pacjenci otrzymujący leczenie uzupełniające folfox lub capox z RDI wyższym niż mediana wykazywali znaczną poprawę RFS (). Jednakże subanaliza intensywności dawki oksaliplatyny u pacjentów leczonych folfox lub capox nie wykazała istotnej poprawy w zakresie RFS (Tabela 3 i rycina 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Dyskusja

niniejsze badanie dotyczy leczenia raka jelita grubego w codziennej praktyce. Osiemnastu pacjentów (3%) skierowano do specjalistycznego centrum onkologicznego, na własną prośbę lub na leczenie niedostępne w tym ośrodku w tym czasie, na przykład częściową hepatektomię. Wprowadza to pewne nieuniknione odchylenie wyboru. Długi okres włączenia tej kohorty nieumyślnie powoduje różnice w leczeniu adiuwantowym między pacjentami zdiagnozowanymi w 2002 r. a 2008 r., z których najważniejszym jest dodanie oksaliplatyny do leczenia adiuwantowego w 2004 r. W tej kohorcie 81% pacjentów leczonych oksaliplatyną otrzymywało schemat folfox. W wielu ośrodkach preferowanym leczeniem jest terapia capox. Podczas gdy capox jest związany z niższym RDI, nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS i RFS między leczeniem .

całkowite przeżycie w tej kohorcie jest zaniżone u pacjentów nieleczonych adiuwantem w porównaniu z pacjentami leczonymi adiuwantem i obserwowanymi w innych kohortach ze względu na fakt, że pacjenci umierający z powodu powikłań okołooperacyjnych są włączeni do tej analizy. (Charakterystyka tych pacjentów-Patrz dodatek D).) Ponieważ większość z tych pacjentów jest ośmiornicami i ma wysoki wskaźnik Charlsona, rozsądne wydaje się włączenie ich do grupy nieleczonej bez leczenia adiuwantowego, ponieważ większość nie kwalifikuje się niezależnie.

To badanie wykazuje odwrotną korelację między liczbą badanych węzłów chłonnych a ryzykiem nawrotu u pacjentów w stadium 2.choroby oraz tendencją do zwiększonego ryzyka nawrotu u pacjentów ze słabo zróżnicowanymi nowotworami, LVI lub PNI i stanem T4. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów w stadium zaawansowania 3, z wyjątkiem znamiennie zwiększonego ryzyka nawrotu guzów proksymalnych i zwiększonego stanu LNR lub N2. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, z wyjątkiem związku między miejscem guza a RFS . W związku z tym potrzebne są więcej dowodów na poparcie tej obserwacji.

przeprowadzono kilka badań i metaanalizy w celu oceny dodatkowych korzyści z chemioterapii adiuwantowej u pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium 2. Wiele badań w przeszłości było niewystarczająco zasilanych, a większość dowodów pochodzi z połączonych metaanalizy badań obejmujących zarówno pacjentów z chorobą w stadium 2., jak i w stadium 3. Obecnie wskazania do leczenia adiuwantowego mają tylko pacjenci w stadium 2., u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu choroby i bez niestabilności mikrosatelitów. Odzwierciedla to strategię leczenia w Holandii i może wyjaśniać obserwację, choć nie znaczącego, wyższego wskaźnika nawrotów u pacjentów w stadium 2. leczonych adiuwantem. Chociaż badanie to obejmuje tylko 9 pacjentów w stadium 2. choroby leczonych leczeniem adiuwantowym, sugeruje to, że u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko nawrotu choroby i mogą one odnieść korzyści z leczenia adiuwantowego. Hipoteza ta jest potwierdzona przez wcześniejsze ustalenia z innych badań i wspiera politykę nakreśloną w obecnych holenderskich i Amerykańskich wytycznych dotyczących leczenia uzupełniającego raka jelita grubego .

w tej kohorcie u pacjentów w stadium 3.leczonych adiuwantem obserwowano nieswoiste zwiększenie przeżycia bez nawrotów w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie chirurgicznie. Częstość nawrotów była prawie identyczna u pacjentów leczonych chemioterapią uzupełniającą lub bez niej. Ponieważ w wielu dużych randomizowanych badaniach wykazano znaczną korzyść z leczenia adiuwantowego w stadium 3 choroby, wyniki obserwowane tutaj są nieco rozczarowujące . Może to być spowodowane połączeniem braku mocy statystycznej i niewielkiego rozmiaru efektu. Zmniejszenie tego efektu można wyjaśnić różnicami w charakterystyce pomiędzy pacjentami leczonymi w codziennym życiu lub w kontrolowanych badaniach klinicznych. Porównując obecną populację do populacji mozaiki i badania NO16968, mediana wieku w życiu codziennym jest o około 10 lat wyższa. Mediana intensywności dawki oksaliplatyny była o 11-13% mniejsza w tej kohorcie. Intensywność dawkowania 5-FU w monoterapii była podobna, chociaż badanie MOSAIC opisuje tylko maksymalny wskaźnik dawki u 87% pacjentów. Ponadto badania te mają bardziej rygorystyczne kryteria wykluczenia w odniesieniu do współwystępowania, takie jak badanie NO16968 wymagające wyniku ECOG wynoszącego 1 lub 0 i średniej długości życia wynoszącej co najmniej pięć lat . W związku z tym można stwierdzić, że wyniki tych badań mogą przecenić korzyści leczenia adiuwantowego i nie mogą być ekstrapolowane na większość pacjentów z chorobą w stadium 3 w normalnej codziennej praktyce.

podobne wskaźniki nawrotów obserwowane w tej kohorcie u pacjentów leczonych chemioterapią adiuwantową lub bez niej wskazują, że zwiększona współwystępowanie i zmniejszone całkowite przeżycie zmniejszają skuteczność leczenia adiuwantowego, ponieważ zwiększają ryzyko zgonu z powodu zdarzeń niezwiązanych z chorobą nowotworową. Tak więc korzyść z leczenia adiuwantowego dla pacjenta jest bezpośrednio związana z jego oczekiwaną długością życia i powinna odgrywać ważną rolę w decyzjach dotyczących leczenia podejmowanych przez pacjenta i klinicystę.

niezależnie od potencjalnego przeżycia, toksyczność i działania niepożądane wywołane chemioterapią adiuwantową, zwłaszcza oksaliplatyną, powodują znaczną zachorowalność pacjentów . Pogląd, że wyższe dawki chemioterapii, jeśli są tolerowane, poprawiają przeżycie związane z rakiem, wydaje się oczywisty, jednak randomizowane, kontrolowane badania oceniające zwiększone dawki chemioterapii wykazują mieszane wyniki . Chau et al. zaobserwowano brak przewagi trzymiesięcznego schematu leczenia 5FU/LV zamiast sześciu, a badanie GERCOR nie wykazało efektu dłuższego leczenia 5FU / LV .

chociaż ta retrospektywna analiza wpływu intensywności dawki chemioterapii na przeżycie wprowadza odchylenie oparte na współistniejących chorobach i strategii leczenia, większość odchylenia usunięto poprzez ocenę przeżycia wolnego od nawrotów w Warunkach adiuwantowych. Zaobserwowano istotny związek pomiędzy RDI leczenia oksaliplatyną a przeżyciem bez nawrotu. Nie przekładało się to na wpływ wyizolowanej dawki oksaliplatyny na RFS i jako takie wydaje się być głównie zależne od RDI analogów 5-FU. Może to stworzyć okazję do zmniejszenia dawki oksaliplatyny i zmniejszenia unieważnienia polineuropatii bez znaczącego wpływu na wyniki. Jednak lekarze powinni postępować ostrożnie, ponieważ wyniki te wskazują na wpływ intensywności dawki na wyniki leczenia uzupełniającego raka jelita grubego. Ocena powinna być wstrzymana do czasu przedstawienia wyników większego badania prospektywnego.

podsumowując, badanie to przedstawia dowody na to, że wpływ chemioterapii adiuwantowej jest zawyżony w wcześniej zgłoszonych randomizowanych badaniach klinicznych i nie odzwierciedla nieselekcjonowanej populacji, ponieważ współwystępowanie nie jest uwzględniane w równaniu. Ponadto, wysoka względna intensywność leczenia adiuwantowego opartego na oksaliplatynie jest związana z poprawą przeżycia bez nawrotów. Doradztwo heterogenicznej grupy pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium 2 i 3 o korzyściach i wadach (ciągłej) terapii adiuwantowej powinno być wykonywane indywidualnie dla każdego przypadku.

co ten artykuł dodaje do literatury?

rak jelita grubego jest nowotworem złośliwym występującym głównie u starszych pacjentów. Wyniki chemioterapii adiuwantowej są oparte na młodszych, Zwykle sprawnych pacjentów. Starsi pacjenci często mają comorbidity renderowania wyniki leczenia adiuwantowego rozczarowujące. Decydując się na chemioterapię adiuwantową, lekarze powinni brać pod uwagę współwystępowanie i oczekiwaną długość życia.

Dodatki

A. wyłączenia

patrz Tabela 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Data resekcji do daty nawrotu (potwierdzona radiologicznie lub patologicznie), ocenzurowana w dniu śmierci.

klasyfikacja TNM zgodnie z klasyfikacją TNM7 wynikającą z raportu patologii: t-stage 1 i T-stage 2 zostały wykluczone w ocenie ryzyka nawrotu guzów T4 u pacjentów w stadium 3.

różnicowanie nowotworu. Słaba i słaba do umiarkowanej kontra umiarkowana, umiarkowana do dobrej i dobrej.

inwazja limfatyczna i/lub krocza jest opisana przez patologa w raporcie patologii.

stosunek węzłów chłonnych. Liczba przerzutowych węzłów chłonnych, podzielona przez liczbę zbadanych węzłów chłonnych.

Okrężnica dystalna składa się z okrężnicy zstępującej i esicy. Okrężnica proksymalna jest zdefiniowana jako część, która leży proksymalnie do zgięcia śledziony. Guzy synchroniczne wykluczono z analiz dotyczących miejsca guza.

względna intensywność dawki na środek terapeutyczny. Wskaźnik dawki, procent podanej dawki skumulowanej podzielony przez planowaną dawkę skumulowaną. Przyjmuje się, że zmiana dawki mniejszej niż 20% jest wynikiem zmiany masy ciała. Wskaźnik czasu został obliczony przez podzielenie czasu przydzielonego na podane cykle leczenia przez rzeczywisty czas trwania do zakończenia wspomnianych cykli. Względna intensywność dawki została obliczona przez pomnożenie wskaźnika dawki i wskaźnika czasu.

schematy chemioterapii stosowane jako punkt odniesienia były następujące:

5-FU + LV (schemat Roswell Park) 5-FU 500 mg/m2 pc.dożylnie w bolusie 1 h po rozpoczęciu leczenia leukoworyną, Leukoworyną 500 mg/m2 pc. dożylnie przez 2 godziny, Qw × 6 wks co 8 wks przez 3-4 cykle.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Zdefiniowana jako zmienna kategoryczna składająca się z następujących kategorii: związane z leczeniem, związane z guzem, inne, nieznane i żywe. Jeśli pacjent jest skierowany z powrotem do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej lub nie ma więcej możliwości leczenia z przerzutami nowotworu, zakłada się, że zmarł z powodu progresji nowotworu. Przyjmuje się, że w przypadku utraty pacjenta w celu kontynuacji leczenia, zmarł on z innych przyczyn, jeśli odstęp wolny od choroby wynosi co najmniej 5 lat.

C. Charlson Age Comorbidity Index

indeks Charlsona mierzono w momencie rozpoznania. Zdiagnozowany rak jelita grubego nie był brany pod uwagę przy obliczaniu całkowitej punktacji (patrz Tabela 5).

Dodaj odpowiednią ilość punktów za każdy obecny warunek.

ocena wieku. / 10-4, zawsze zaokrąglone w górę.

indeks Charlsona. Suma współwystępowania i wieku.

D. charakterystyka pacjentów umierających z powodu powikłań okołooperacyjnych po operacji podstawowej

patrz Tabela 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.