leczenie

decyzje dotyczące leczenia zależą od kilku parametrów, na przykład, jeśli choroba kości jest zlokalizowana lub rozpowszechniona, jeśli istnieją dowody na przerzuty pozaskeletalowe, rodzaj raka i jego cechy (takie jak receptory estrogenowe w BC), wcześniejsza historia leczenia i odpowiedź na chorobę, objawy i ogólny stan zdrowia.Leczenie często może zmniejszyć lub spowolnić wzrost przerzutów do kości i może pomóc w objawach, które powodują, ale nie są lecznicze.

bisfosfoniany są analogami pirofosforanu, naturalnego inhibitora demineralizacji kości.Bisfosfoniany silnie wiążą się z odsłoniętym minerałem kostnym wokół resorbującego osteoklastu, co prowadzi do bardzo wysokich lokalnych stężeń produktu w lukach resopcyjnych. Następnie bisfosfoniany są internalizowane przez osteoklasty, powodując zakłócenie procesu chemicznego biorącego udział w resorpcji kości.5,42 bisfosfoniany powodują również apoptozę osteoklastów, a niektóre badania sugerują, że mogą mieć również bezpośredni wpływ apoptotyczny na komórki nowotworowe.5,43 w onkologii bisfosfoniany są standardowym leczeniem hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór i nową formą leczenia przerzutów do kości.

po dożylnym podaniu bisfosfonianów i ponownym nawadnianiu 70-90% pacjentów osiągnie normokalcemię. Wpływ na ból w przerzutach do kości jest niezależny od charakteru guza podstawowego, a zmiany sklerotyczne reagują podobnie jak przerzuty lityczne.Badania prowadzone są głównie w BC I MM; rak płuc, nerek i gruczołu krokowego mają niewiele badań.

są dobrze tolerowane. Najczęstsze działania niepożądane obejmują objawy grypopodobne (gorączka, bóle stawów, bóle mięśni i osłabienie), niedokrwistość, nudności, duszność i obrzęk obwodowy. Zdarzenia te są w większości ograniczone i łagodne do umiarkowanych.Rzadkim, ale bardzo poważnym działaniem niepożądanym jest martwica kości szczęki. Wszystkie bisfosfoniany są poddawane klirensowi nerkowemu, dlatego pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >3,0 mg/dL) nie powinni być leczeni.

istnieją trzy generacje bisfosfonianów: I generacja, etidronian, klodronian, tiludronian; 2. generacja, pamidronian, alendronian, ibandronian; 3. generacja, ryzedronian, kwas zoledronowy. Zatwierdzone do stosowania to: klodronian doustny w dawce dobowej 1600 mg i ibandronian doustny 50 mg; pamidronian dożylny (IV) 90 mg (infuzja 2 h), ibandronian 6 mg (infuzja 1 h), kwas zoledronowy 4 mg (infuzja 15 min). Kwas zoledronowy jest nowszym bisfosfonianem zatwierdzonym dla MM, płuc, prostaty i BC z przerzutami do kości. Jest 100 razy bardziej skuteczny niż pamidronian.47 pacjentów stosujących te leki powinno przyjmować suplement zawierający wapń i witaminę D.

bisfosfoniany, oprócz korzystnego wpływu na ból i redukcję złamań, wykazują również działanie przeciwmijakowe i przeciwnowotworowe z wydłużonym całkowitym przeżyciem zgłaszanym w przypadku różnych nowotworów złośliwych.48-51 bisfosfoniany wywierają działanie przeciwnowotworowe, przerywając błędne koło zwiększonej osteolizy połączonej ze zwiększonym wzrostem guza. Dzięki temu działaniu bisfosfoniany mogą zachować zdrowie kości i opóźnić postęp zmian kostnych. Bezpośredni wpływ bisfosfonianów na komórki nowotworowe może przyczyniać się do działania przeciwnowotworowego. Na przykład kwas zoledronowy hamuje wzrost, migrację i związaną z matrycą inwazję komórek BC. In vitro komórki BC traktowane ibandronianem wykazywały atenuowaną proliferację.Bisfosfoniany mogą indukować apoptozę w komórkach nowotworowych poprzez modulację aktywności małych Gtpaz (Gtpazy obniżają ekspresję genów proapoptotycznych w komórkach nowotworowych, a bisfosfoniany hamują aktywność małych Gtpaz).W końcu bisfosfoniany mogą stymulować wrodzone mechanizmy odpornościowe przeciwnowotworowe. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczenie zoledronianem powodowało długotrwałe przesunięcie obwodowych komórek T w kierunku stanu przypominającego aktywowaną pamięć efektorową, związane z lepszą kontrolą immunologiczną przeciwko komórkom złośliwym.

metaanaliza, która obejmowała 17 badań z udziałem 1520 pacjentów analizowanych w grupach bisfosfonianów i 1490 analizowanych w grupach kontrolnych, nie wykazała istotnego wpływu bisfosfonianów na całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji choroby.Z drugiej strony, kwas zoledronowy wykazywał korzyści w zakresie przeżycia wolnego od choroby i 15% poprawę całkowitego przeżycia w metaanalizie obejmującej 9518 pacjentów p. n. e.56 wnioskujemy, że informacje są bardzo sprzeczne, ale korzystne wydają się oczywiste.

Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje RANKL, zapobiegając rozwojowi osteoklastów. Może pomóc w zapobieganiu lub opóźnianiu problemów, takich jak złamania u pacjentów z przerzutami do kości, a także zoledronianu i jest bezpieczny w podawaniu pacjentom z zaburzoną czynnością nerek. Może być również pomocny, gdy zoledronian nie działa.Lek wstrzykuje się podskórnie. Dawkowanie waha się od 60 mg co 6 miesięcy w celu zachowania gęstości kości u kobiet po menopauzie do 120 mg co 4 tygodnie w przypadku choroby nowotworowej z przerzutami do kości. Denosumab nie gromadzi się w kości jako bisfosfoniany, a jego działanie jest odwracalne po przerwaniu leczenia.Działania niepożądane są podobne do bisfosfonianów, w tym nudności, biegunka, osłabienie i mogą również powodować martwicę kości szczęki.

martwica kości szczęki występuje częściej, gdy bisfosfoniany IV lub denosumab są podawane co miesiąc w celu kontroli przerzutów i jest znacznie rzadsza przy mniej intensywnym stosowaniu bisfosfonianów lub denosumabu w celu zachowania masy kostnej. Martwica kości żuchwy jest w większości zachowawcza, a gojenie wystąpiło u ponad jednej trzeciej pacjentów. Większość pacjentów z potwierdzoną martwicą kości szczęki miała w wywiadzie ekstrakcję zęba (62%), złą higienę jamy ustnej i (lub) stosowanie aparatu dentystycznego.

radioterapia jest leczeniem z wyboru w przypadku zlokalizowanego bólu kości, ale w przypadku słabo zlokalizowanego bólu kości lub nawrotu bólu w wcześniej napromieniowanych miejscach szkieletowych, bisfosfoniany są alternatywnym podejściem terapeutycznym.

główne korzyści ze stosowania denosumabu to możliwość stosowania w niewydolności nerek (klirens denosumabu jest niezależny od czynności nerek, w przeciwieństwie do klirensu bisfosfonianów, ponieważ denosumab jest usuwany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy); 60 odwracalność jego działania po przerwaniu leczenia; reakcje ostrej fazy występują rzadko po zastosowaniu denosumabu (ale są częste po zastosowaniu kwasu zoledronowego); u pacjentów z gruczołem krokowym i BC hamowanie markerów obrotu kostnego jest większe niż po zastosowaniu bisfosfonianów.Słabością denosumabu jest zwiększona częstość infekcji u pacjentów z osteoporozą lub wczesnym okresem p. n. e.; 63 okres po wprowadzeniu denosumabu do obrotu jest nadal stosunkowo krótki i mogą pojawić się nieznane działania niepożądane; u pacjentów z rakiem płuc i MM jest on równoważny z bisfosfonianami w zapobieganiu zdarzeniom związanym ze szkieletem;Wykazano gorsze przeżycie u pacjentów z MM leczonych denosumabem w porównaniu z zoledronianem; 64 i obciążenie ekonomiczne.

radioterapia zewnętrzna zapewnia doskonałe łagodzenie zlokalizowanego przerzutowego bólu kości jednak mechanizm łagodzenia bólu po radioterapii jest słabo poznany.Uśmierzanie bólu następuje zwykle szybko, a ponad 50% pacjentów reagujących na leczenie wykazuje korzyści w ciągu l-2 tygodni. Jeśli poprawa bólu nie wystąpiła przez 6 tygodni lub więcej po leczeniu, jest mało prawdopodobne, aby została osiągnięta.Wskazania do radioterapii przerzutów do kości obejmują ból, ryzyko złamań patologicznych i powikłania neurologiczne wynikające z ucisku rdzenia kręgowego.5

radioterapia może być dostarczona przy użyciu trzech form leczenia: radioterapia w polu lokalnym, radioterapia w szerokim polu i terapia radionuklidów.Radioterapia miejscowa jest uważana za konwencjonalne leczenie przerzutów do kości. Leczy zaangażowaną kość i daje współczynnik łagodzenia bólu 80-90%.Kilka randomizowanych badań wykazało, że pojedyncza frakcja 8Gy jest wystarczająca do złagodzenia bólu.Radioterapia o szerokim polu widzenia (pół ciała, hemibody) może być stosowana jako pierwotna terapia paliatywna w przypadku rozległych objawowych przerzutów do kości lub jako adiuwant do promieniowania miejscowego w celu zmniejszenia późniejszej ekspresji przerzutów utajonych i zmniejszenia częstotliwości ponownego leczenia.67,68 można wyróżnić: zabiegi w szerokim polu górnym (od czaszki lub CI do L2-3) – optymalna pojedyncza dawka to 6Gy; zabiegi w szerokim polu środkowym ciała (od LI do górnej trzeciej części kości udowej)-optymalna pojedyncza dawka to 8Gy; zabiegi w szerokim polu dolnym (od L3-4 do Powyżej kolan)-optymalna pojedyncza dawka to 8Gy.66 szerokokątne promieniowanie zapewnia ulgę w bólu u 64-100% pacjentów, a około 50-66% pacjentów utrzymuje ulgę w bólu do końca życia. Pola promieniowania muszą być ukształtowane w celu zmniejszenia narażenia wrażliwych struktur, takich jak płuca, jelita, nerki i wątroba.

terapia radionuklidem polega na systemowym stosowaniu radioizotopów w bólu kości.Wykazano, że 28 radiofarmaceutyków, takich jak stront-89, Ren-186 lub Samar-153, jest skutecznych w łagodzeniu przerzutowego bólu kości. Są one preferencyjnie pobierane w miejscach tworzenia kości, więc prawdopodobnie są najbardziej skuteczne w przypadku przerzutów osteoblastycznych.Główne działania niepożądane to mielosupresja i zaostrzenie bólu.

Ostatnio mamy rad-223, mimetyk wapnia i emiter alfa, który selektywnie wiąże się z obszarami zwiększonego obrotu kostnego w przerzutach do kości. Ogranicza się do nowo powstałego zrębu kostnego, a promieniowanie indukuje głównie dwuniciowe pęknięcia DNA, które powodują silne i silnie zlokalizowane działanie cytotoksyczne. Toksyczny wpływ na sąsiednich tkanek, a zwłaszcza szpiku kostnego są minimalne ze względu na krótką drogę cząstek alfa. Rad-223 znacząco wydłużył całkowite przeżycie u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty i przerzutami do kości, zmniejszając o 30% ryzyko zgonu.70

ablacja to procedura, w której igła lub sonda jest wprowadzana do guza i przy użyciu ciepła, zimna lub substancji chemicznej guz jest niszczony. Może być stosowany, jeśli tylko 1 lub 2 guzy kości powodują objawy. Najczęstszymi rodzajami ablacji są ablacja o częstotliwości radiowej (RFA), gdzie prąd elektryczny dostarczany przez igłę ogrzewa guz, aby go zniszczyć; i krioablacji, gdzie bardzo zimna sonda jest wprowadzana do guza, aby zamrozić komórki nowotworowe.Chociaż RFA jest skuteczny w zmniejszaniu bólu pacjenta, ma krytyczne ograniczenie, którym jest brak wizualizacji marginesu ablacji z monitorowaniem CT. W przeciwieństwie do RFA, Strefa ablacji krioablacji jest łatwo identyfikowana z obrazowaniem CT jako kula lodowa o niskim tłumieniu, poza którą tkanki są bezpieczne przed uszkodzeniem termicznym.Kolejną zaletą krioablacji w stosunku do RFA jest to, że pacjenci leczeni krioablacją nie odczuwają zwiększonego bólu podczas zabiegu ani w okresie bezpośrednio po leczeniu.Chociaż stopień powikłań przy użyciu RFA i krioablacji w leczeniu bolesnych przerzutów jest niski, zgłaszano urazy neurologiczne, ból neuropatyczny i infekcje w obszarze leczenia.74 w przypadku ogólnoustrojowego wyboru leczenia przeciwnowotworowego najważniejszy jest patologiczny typ guza. W chłoniakach i guzach zarodkowych z udziałem kości chemioterapia może być lecznicza, podczas gdy w raku nerkowokomórkowym lub czerniaku ma niewielki wpływ.3

Ostatnio istnieją kabozantynib (XL184), doustny inhibitor kinazy tyrozynowej, którego cele obejmują VEGFR2, MET, KIT i mutacyjnie aktywowany RET. Wiązało się to z dużą częstością poprawy skanowania kości, ale działania niepożądane wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Ponadto obserwowano statystycznie istotną poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby po zastosowaniu kabozantynibu w porównaniu z placebo w raku gruczołu krokowego z przerzutami.

operacja jest wskazana tylko w przypadku złamań kości długich i stawów biodrowych, w zajściu rdzenia kręgowego lub ucisku nerwów obwodowych.5

stereotaktyczna radiochirurgia stała się nową opcją leczenia multidyscyplinarnego zarządzania przerzutami zlokalizowanymi w obrębie lub w sąsiedztwie organów kręgowych i rdzenia kręgowego. Celem radiochirurgii stereotaktycznej jest poprawa lokalnej kontroli nad konwencjonalną frakcjonowaną radioterapią i skuteczne leczenie uprzednio napromieniowanych zmian o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Stereotaktyczna radiochirurgia oferuje kilka teoretycznych zalet jako modalność leczenia guzów kręgosłupa: wczesne leczenie tych zmian, zanim pacjent staje się objawowy i stabilności kręgosłupa, unika konieczności napromieniowania dużych segmentów rdzenia kręgowego, wczesne leczenie uszkodzeń rdzenia kręgowego może wyeliminować potrzebę rozległej chirurgii kręgosłupa dla dekompresji i utrwalenia w tych już osłabionych pacjentów i może również uniknąć konieczności napromieniowania dużych segmentów kręgosłupa, który jest znany mieć szkodliwy wpływ na rezerwę szpiku kostnego u tych pacjentów. Unikanie operacji otwartych i zachowanie funkcji szpiku kostnego ułatwiają ciągłą chemioterapię w tej populacji pacjentów. Inną zaletą jest to, że leczenie można zakończyć w ciągu jednego dnia, a nie w ciągu kilku tygodni. Ograniczenia stereotaktycznej radiochirurgii przerzutów do kręgosłupa są następujące: jakość literatury jest słaba; nie przeprowadzono randomizowanych badań kontrolowanych; radiochirurgia stereotaktyczna jest droższa niż konwencjonalna RT. 76,77

ocena odpowiedzi przerzutów do kości na leczenie jest trudna; wydarzenia w procesie gojenia rozwijają się powoli i są dość subtelne, a stwardnienie zmian litycznych zaczyna pojawiać się dopiero 3-6 miesięcy po rozpoczęciu terapii i trwa ponad rok, aby dojrzeć. Powszechnie przyjmuje się, że stwardnienie przerzutów litycznych bez dowodów radiologicznych na nowe zmiany stanowi regresję nowotworu (odpowiedź częściowa). Czynniki zakłócające obejmują pojawienie się stwardnienia w obszarze, który był wcześniej normalny. Po udanej terapii choroby przerzutowej, procesy gojenia nowej kości powodują początkowy wzrost wychwytu znaczników, a skany przeprowadzone w tej fazie prawdopodobnie wykazują zwiększoną produkcję nowej kości, a wychwyt izotopów stopniowo spada.33