Gilpin pojawił się w serialu Cheers, grając Holly Matheson w 21 odcinku 11 sezonu, który został wyemitowany w kwietniu 1993 roku.

od 1993 do 2004 roku Gilpin grał Roz Doyle w serialu telewizyjnym Frasier, spin-off Cheers, z Kelsey Grammer jako Frasier Crane, rolę grał w Cheers od 1984 roku. Wraz z główną obsadą Gilpin zdobył Nagrodę Screen Actors Guild Award za wybitny występ zespołu w serialu komediowym w 1999 roku.

w 2009 roku Gilpin pojawiła się w dramacie ABC Family Make it or Break It, za który otrzymała Nagrodę Gracie w kategorii „wybitna aktorka w roli drugoplanowej w serialu dramatycznym”.

Gilpin i Frasier wspólnie z Jane Leeves prowadzili firmę produkcyjną „Bristol Cities” (nazwaną od slangu Cockney rhyming), której projekty obejmowały pilota stacji Fox zatytułowanego Minister of Divine, amerykański remake brytyjskiego sitcomu the Vicar of Dibley z Kirstie Alley (another Cheers regular) w roli głównej.

Gilpin jest autorem głosu postaci Jane Proudfoot W Final Fantasy: The Spirits Within. Użyczyła również głosu Desiree w serialu animowanym Nickelodeon Danny Phantom, Volcana w Superman: Serial animowany I Liga Sprawiedliwości, Hekate w serialu animowanym Hercules: The Animated Series oraz Kate Corrigan w filmach animowanych Hellboy. Gilpin pracował również jako głos w kilku reklamach Wells Fargo i Johnsonville Meats.

Gilpin pojawił się w serialach Medium i Desperate Housewives. Ma drugoplanową rolę w serialu Make it or Break it I pojawiła się w Law and Order: Criminal Intent. Zagrała u boku Teri Polo w filmie Lifetime For the Love of a Child. W 2012 roku Gilpin wystąpił gościnnie z innym Cheers stalwart, Tedem Dansonem, w CSI: Śledztwo W Sprawie Miejsca Zbrodni. Miała również powtarzającą się rolę w Men at Work on TBS jako redaktor magazynu Full Steam. W drugim sezonie serialu Scorpion została przedstawiona jako Katherine Cooper, przełożona zespołu w homeland security.