2.2.1. Odpowiedź immunologiczna zależna od komórek

liczba i rozmieszczenie białych krwinek we krwi obwodowej. Palacze zwykle wykazują podwyższoną liczbę obwodowych krwinek białych, około 30% wyższą niż u niepalących(Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Wykazano istotną zależność między liczbą białych krwinek u palaczy a stężeniem nikotyny w osoczu (Taylor et al., 1986). Zasugerowano, że mechanizmem tego efektu może być wywołane przez nikotynę uwalnianie katecholaminy(Friedman et al., 1973). Inne badania potwierdzają hipotezę, że palenie papierosów powoduje stymulację szpiku kostnego (Van Eeden & Hogg, 2000). Sugerowano, że czynniki prozapalne uwalniane z makrofagów pęcherzykowych, takie jak czynnik martwicy nowotworu α, interleukina (IL) 1, IL-8 i czynnik stymulujący kolonie granulocytów-makrofagów, są prawdopodobnie odpowiedzialne za stymulację szpiku kostnego przez palenie papierosów. Donoszono o tym samym związku między paleniem papierosów a zwiększoną liczbą leukocytów u młodzieży, co wskazuje, że wydaje się, że szybki wpływ palenia papierosów na liczbę białych krwinek jest mało prawdopodobny z powodu przewlekłych chorób wywołanych paleniem, jak obserwowano u dorosłych palaczy (Tell et al., 1985).

doniesienia o wpływie palenia na różne podgrupy limfocytów T są sprzeczne. U osób palących o lekkim lub umiarkowanym nasileniu obserwowano znaczny wzrost liczby limfocytów CD3 + i CD4+ oraz tendencję do zwiększania liczby limfocytów CD8 + (Miller i wsp ., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Natomiast w badaniach z udziałem palaczy ciężkich (ponad 50 lat paczkowych) stwierdzono zmniejszenie liczby komórek CD4+ i znaczne zwiększenie liczby komórek CD8+. Tak więc, spadek obserwowany w stosunku limfocytów CD4 + do CD8 + u pacjentów z ciężkim nałogiem palaczy był spowodowany głównie wzrostem liczby komórek CD8+ (Ginns i wsp ., 1982). Efekty te wydawały się odwracalne już po 6 tygodniach od zaprzestania palenia (Miller et al., 1982). Inne badania nie wykazały różnic w liczbie limfocytów CD4 + i CD8 + u osób palących o umiarkowanym nasileniu (Costabel i wsp ., 1986). Ponieważ komórki CD4+ ułatwiają proliferację i różnicowanie komórek B oraz syntezę immunoglobulin, zmniejszenie tej podgrupy obserwowane u osób palących w dużym stopniu może przyczynić się do zwiększenia podatności na infekcje w tej populacji.

drogi oddechowe i miąższ płuc. Badania dotyczące płukania oskrzelowo-pęcherzykowego wykazały znaczny spadek bezwzględnej liczby komórek CD4+ oraz wzrost liczby komórek CD8 + przy niższym stosunku komórek CD4+ / CD8+ u osób palących średnio w porównaniu z niepalącymi (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; Wewers et al., 1998). Nie stwierdzono istotnych zmian w tych zmiennych we krwi obwodowej w tej populacji osób palących o umiarkowanym nasileniu, w przeciwieństwie do ustaleń omówionych wcześniej u osób palących o dużym nasileniu. Tak więc zmiany w populacji limfocytów w płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym u palaczy mogą ujawnić zmiany patologiczne wcześniej niż we krwi. Co więcej, Wyniki te sugerują, że palacze mają deficyt odporności komórkowej w pęcherzyku płucnym, miejscu krytycznym w pierwszej linii obrony przed infekcją.

zatrzymanie limfocytów T CD8+ w płucach przewlekłych palaczy wymaga szczególnej uwagi, ponieważ jest to znak rozpoznawczy POChP i wiadomo, że komórki te mogą aktywować makrofagi pęcherzykowe do produkcji metaloproteinazy matrycowej 12, silnego enzymu rozkładającego elastynę, który został powiązany z rozedmą płuc (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et al., 2004). Ponadto limfocyty T CD8 + są wymagane do zapalenia i zniszczenia tkanek w rozedmie wywołanej dymem u myszy (Maeno et al., 2007). Stwierdzono również, że dym papierosowy sprzyja zatrzymywaniu specyficznych dla wirusa komórek T efektorowych pamięci CD8+, ale osłabia ich zdolność obronną (Gualano et al., 2008).

palenie jest również związane ze znaczącym wzrostem odsetka makrofagów w płynie płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (Wewers et al., 1998). Dzięki strategicznemu umiejscowieniu w przestrzeni pęcherzykowej makrofagi pęcherzykowe odgrywają kluczową rolę w wykrywaniu i eliminowaniu czynników mikrobiologicznych na wczesnym etapie infekcji. Palenie papierosów zwiększa liczbę makrofagów pęcherzykowych (Sopori et al., 1998) i aktywuje je do produkcji mediatorów prozapalnych, reaktywnych form tlenu i enzymów proteolitycznych (de Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), zapewniając w ten sposób mechanizm komórkowy, który łączy palenie z zapaleniem i uszkodzeniem tkanek. Podobnie jak jego wpływ na nabłonek oddechowy, dym papierosowy upośledza zdolność makrofagów pęcherzykowych do bakterii fagocytozowych(King et al., 1988; Berenson et al., 2006) i komórki apoptotyczne (Hodge et al., 2007) i sense PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Co ważne, dym papierosowy nie może po prostu tłumić funkcji makrofagów pęcherzykowych, jak wcześniej sugerowano, ale zamiast tego może przekrzywiać ich profil mediatora zapalnego. Charakter przekrzywienia może być wyznacznikiem podatności na choroby. W związku z tym w jednym z badań odnotowano charakterystyczny stan aktywacji makrofagów pęcherzykowych u palaczy, który odróżniał je od tych u niepalących (Woodruff et al., 2005). Podkreśla to kluczową pojawiającą się koncepcję-dym może wywoływać częściową dezaktywację M1 lub częściową aktywację m2 makrofagów. Równowaga i intensywność tego wypaczania ma bezpośredni wpływ na układ odpornościowy i jego odpowiedź na chorobę, ponieważ skuteczna obrona gospodarza wymaga programu aktywacji makrofagów, który jest odpowiedni dla danego rodzaju patogenu, oraz ponieważ makrofagi typu M1 mogą powodować wyraźne uszkodzenie płuc (rozedma płuc), podczas gdy makrofagi typu m2 są związane z progresją nowotworu. Molekularne mechanizmy zmienionej reakcji makrofagów pęcherzykowych i wypaczania nie są obecnie poznane, ale są przynajmniej częściowo odwracalne przez ekspozycję na zmniejszoną formę glutationu, co implikuje oksydacyjne uszkodzenie ścieżek efektorowych. Ryzyko zakażenia potęgują niedobory gospodarza lub polimorfizmy w genach wrodzonej i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, w szczególności te kodujące receptory rozpoznawania wzorców, takie jak lektyna wiążąca mannozę i ich półprodukty transdukcji sygnału (Becker & O ’ Neill, 2007).

w płucach komórki dendrytyczne (DCs), które są najsilniejszymi komórkami prezentującymi antygen i są niezbędne do inicjacji odpowiedzi immunologicznych za pośrednictwem komórek T (Mellman& Steinman, 2001), są prawdopodobnie bardzo podatne na działanie wywołane dymem ze względu na ich anatomiczną pozycję (w świetle i bezpośrednio pod nabłonkiem płuc) (McComb i wsp., 2008). Chociaż wiadomo, że kierowana przez DC chemokina cx3cl1 jest regulowana w rozedmie płuc (McComb et al., 2008), istnieje tylko kilka badań oceniających wpływ palenia na DCs płuc w modelach ludzkich i zwierzęcych (Tsoumakidou et al., 2008). Badania kliniczne sugerują, że liczba dojrzałych DCs jest zmniejszona w dużych drogach oddechowych u pacjentów z POChP, którzy palą (Jahnsen i wsp ., 2006). Po zaprzestaniu palenia liczba dojrzałych DCs wzrasta i są podobne do niepalących zdrowych kontroli. Natomiast liczba niedojrzałych DCs jest zwiększona w małych drogach oddechowych pacjentów z POChP w porównaniu z osobami, które nigdy nie paliły i osobami, które palą, ale nie mają POChP (McComb et al., 2008). Dane te wskazują, że palenie może mieć wpływ na numery DC i stan dojrzałości.

funkcja leukocytów. Polimorfojądrowe leukocyty z krwi obwodowej palaczy wykazują depresję migracji i chemotaksję w porównaniu z PMN niepalących (Noble & Penny, 1975; Corberand et al., 1979). Ruchliwość i chemotaksja PMNs są obniżone w jamie ustnej palaczy w porównaniu z niepalących (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). Cały dym papierosowy, jego Faza gazowa i frakcja rozpuszczalna w wodzie są silnymi inhibitorami chemotaksji PMN (Bridges et al., 1977). Spośród rozpuszczalnej w wodzie frakcji palenia papierosów, nienasycone aldehydy (akroleina i aldehyd krotonowy) były głównymi czynnikami wpływającymi na właściwości inhibitora. Nielotne składniki palenia papierosów również hamują chemotaksję przez mechanizm różniący się od nienasyconych aldehydów obecnych w fazie parowej dymu (Bridges et al., 1977; mosty & Hsieh, 1986). Składnik nielotny nie hamował migracji. Nikotyna nie miała wpływu na migrację PMN i chemotaksję (Sasagawa i wsp ., 1985). Makrofagi z płuc palaczy mają większy wpływ hamujący na proliferację limfocytów niż makrofagi z płuc niepalących. Tak więc, immunosupresyjne działanie makrofagów na komórkową odpowiedź immunologiczną jest zwiększone u palaczy (Holt, 1987). Uwalnianie cytokin (TNFa, IL-1, IL-2 i IL-6) z makrofagów może być również zmienione u palaczy (McCrea i wsp ., 1994; Twigg et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Hagiwara et al., 2001). Hydrochinon, związek fenolowy w smole papierosowej, miał najsilniejsze działanie hamujące tych cytokin, podczas gdy nikotyna miała niewielki wpływ. Cytokiny IL – 1 i IL-6 są ważne w obronie gospodarza przed infekcją (Smith, 1988;Luster et al., 1999). Badania na zwierzętach wykazały, że niedobór tych cytokin zwiększa podatność na bakteryjne zapalenie płuc. Ponieważ PMN odgrywają istotną rolę w obronie gospodarza przed ostrymi zakażeniami bakteryjnymi, upośledzenie funkcji PMN przez dym może przyczynić się do zwiększenia podatności palaczy na zakażenia ogólnoustrojowe, w tym bakteryjne zapalenie płuc.

funkcje limfocytów. Stwierdzono, że aktywność komórek Natural killer (NK) we krwi obwodowej jest zmniejszona u palaczy w porównaniu z niepalącymi (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Zmiany te wydają się odwracalne, ponieważ aktywność NK u byłych palaczy była podobna do aktywności grupy niepalącej w porównaniu z palaczami (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). Okres rekonwalescencji był stosunkowo krótki, zaledwie 6 tygodni (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985). Ponieważ komórki NK są ważne we wczesnej odpowiedzi na infekcje wirusowe i odporność na infekcje drobnoustrojowe (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), upośledzenie aktywności komórek NK przez palenie papierosów jest potencjalnym mechanizmem zwiększonej częstości zakażeń wśród palaczy.

coraz więcej dowodów sugeruje, że komórki naturalnego zabójcy odgrywają ważną rolę w wrodzonej obronie gospodarza przed czynnikami mikrobiologicznymi i w ochronnym nadzorze immunologicznym przeciwnowotworowym. Osiąga się to poprzez bezpośrednią cytotoksyczność poprzez perforynę i granzymy, apoptozę indukowaną ligandem CD95 i uwalnianie cytokin prozapalnych i chemokin (Tollerud i wsp ., 1989; Hamerman et al, 2005). Kilka badań wykazało, że liczba komórek NK i aktywność są zmniejszone u palaczy w porównaniu z niepalących (Swann et al., 2007). Ekspozycja na dym papierosowy osłabia aktywność cytotoksyczną i wytwarzanie cytokin w komórkach NK u ludzi i myszy (Lu i wsp ., 2006; Mian et al., 2008), łącząc w ten sposób wady komórek NK ze zwiększonym ryzykiem infekcji i nowotworów.

badania na zwierzętach wykazały, że nikotyna hamuje odpowiedź komórkową tworzącą przeciwciała poprzez upośledzenie sygnalizacji pośredniczonej przez antygen w komórkach T i supresję wewnątrzkomórkowej odpowiedzi wapniowej (Geng i wsp., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Zasugerowano, że nikotyna poprzez aktywację białkowych kinaz tyrozynowych i wyczerpanie wrażliwych na inozytol-1,4,5-trisphosphate zapasów wapnia w komórkach T może być głównym składnikiem immunosupresyjnym w paleniu papierosów (Kalra et al., 2000).