największy organ ciała może wydawać się niewiele większy niż papier do pakowania komórkowego, ale skóra ma różne role, od przeciwdziałania mikroorganizmom po regulację temperatury ciała. Ma również znaczną wadę: poważnie uszkodzona skóra może się leczyć, ale nie może się regenerować. Zamiast tego tworzy blizny. Te ślady to nie tylko defekty kosmetyczne. Tkanka bliznowata może hamować ruchy człowieka, a ponieważ brakuje gruczołów potowych, zapobiega ochłodzeniu organizmu. Chociaż blizny wydają się być grubsze niż normalna skóra, tkanka jest rzeczywiście słabsze.

blizny wydają się być nieuniknioną częścią bycia człowiekiem. Ale trzy dekady temu stało się jasne, że najmłodsi pacjenci nie mają blizn. Kiedy Michael Harrison, chirurg dziecięcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, zaczął wykonywać pierwsze w historii operacje na płodach, zauważył coś ciekawego w dzieciach, które przeżyły. Nacięcia, które zrobił w nich w łonie matki, zdawały się leczyć bez blizn.

Harrison poprosił Michaela Longakera, badacza podoktorskiego w swoim laboratorium, o zbadanie tego zjawiska. Longaker był sceptyczny. Ponieważ jego szef był jedynym lekarzem, który przeprowadzał operacje płodu, mówi: „moja pierwsza reakcja brzmiała:” rany, to nie wygląda na duży problem zdrowotny, ponieważ tylko ty robisz rany.””Ale nie trwało długo, aby zrozumieć potencjalne konsekwencje: rozszyfrując, co napędza to gojenie w macicy, może odkryć sposoby na szybkie gojenie bez blizn poza macicą. „Mój niechętny rok w laboratorium stał się czwarty”, mówi Longaker. „Miałem obsesję na punkcie blizn.”

Longaker, obecnie chirurg plastyczny zajmujący się medycyną regeneracyjną na Uniwersytecie Stanforda w Kalifornii, nie rozwikłał jeszcze CAŁKOWICIE tej tajemnicy. Podobnie jak inni badacze. Chociaż wiele badań dostarczyło cennego wglądu w to, jak dochodzi do blizn, przyniosły one kilka klinicznie użytecznych metod leczenia. „Nastąpiła pewna poprawa”, mówi Stephen Badylak, zastępca dyrektora McGowan Institute for Regenerative Medicine na Uniwersytecie w Pittsburghu w Pensylwanii. Ale to wciąż daleko od oczekiwań podniesionych przez hype pracy, która rozpoczęła się w 1980 roku.

jednak wielu badaczy z ostrożnym optymizmem uważa, że lepsze zrozumienie mechanizmów, które prowadzą do powstawania blizn, utoruje drogę dla innowacyjnych strategii zmniejszania powstawania blizn. We wrześniu amerykańska Agencja ds. żywności i Leków zatwierdziła pierwszy zabieg polegający na „rozpyleniu” skóry, a wiele innych produktów leczniczych skóry jest w badaniach klinicznych. Pole regeneracji skóry porusza się w innym kierunku-mówi Badylak. Zamiast hodować skórę w naczyniach Petriego w laboratorium, a następnie transplantować ją ludziom, naukowcy używają ciała jako bioreaktora i zachęcają skórę do robienia tego, co robiła podczas rozwoju płodu — regeneracji. Chcą dowiedzieć się więcej o tym, jak blizny występuje, a także jak można go zatrzymać.

przeciąć skórę i będzie krwawić. A potem się zagoi. Początkowo tworzy się skrzep, aby zatamować przepływ krwi, co rozpoczyna masywną reakcję zapalną. Komórki odpornościowe zalewają obszar, aby usunąć bakterie i zanieczyszczenia, podczas gdy komórki zwane keratynocytami w zewnętrznej warstwie skóry dzielą się szybko w wyścigu, aby zamknąć ranę i zapobiec infekcji. Następnie rana zaczyna się wypełniać. Wrzecionowate komórki zwane fibroblastami migrują do uszkodzonego obszaru i wytwarzają kolagen i inne białka, które zapewniają tkankom strukturę. W ciągu trzech tygodni od urazu rana się zagoiła.

ale takie szybkie gojenie ma poważny minus. Te szybkie naprawy często skutkują bliznami, szczególnie gdy rana jest głęboka. W zdrowej skórze włókna kolagenowe tworzą siatkę. Ale podczas gojenia się ran fibroblasty układają włókna kolagenowe równolegle do siebie, co tworzy tkankę sztywną i słabą. Dzieje się tak dlatego, że ewolucja wybrała szybkość zamiast doskonałości: przed odkryciem antybiotyków powolne gojenie prawdopodobnie oznaczałoby zakażenie lub długotrwałe krwawienie. „To naprawdę kwestia przetrwania a estetyki”, mówi Jeff Biernaskie, biolog komórek macierzystych z University of Calgary w Albercie w Kanadzie.

gdy takie naprawy skóry są małe, nie stanowią większego problemu. Ale duże blizny mogą zmienić życie. Tkanka bliznowata „nie ma rozciągliwości, mobilności i zakresu ruchu, które robi normalna skóra”, mówi Angela Gibson, chirurg oparzeniowy, który bada gojenie się ran na University of Wisconsin School Of Medicine and Public Health w Madison. Może to być szczególnie problematyczne, gdy blizny pokrywają stawy. Wyobraź sobie, Gibson mówi, że nie jest w stanie utrzymać widelca lub podnieść rąk, aby umyć włosy.

ale blizny nie mogą być nieuniknione. Skóra płodu zaczyna się bliznować dopiero pod koniec ciąży, co sugeruje, że ludzka skóra ma przynajmniej pewne zdolności regeneracyjne. Wszystko, co naukowcy muszą zrobić, to wypracować, jak je odblokować.

Fantastyczne fibroblasty

rany płodu nie są jedynymi ranami odpornymi na blizny. Thomas Leung, dermatolog w Perelman School Of Medicine na University of Pennsylvania w Filadelfii, zauważył, że starsi ludzie często rozwijają cieńsze blizny niż młodsi dorośli. Aby zrozumieć dlaczego, Leung zwrócił się w stronę myszy. On i jego współpracownicy porównali gojenie się ran u młodych i starych myszy poprzez wybijanie dziur w uchu gryzoni1. U jednomiesięcznych zwierząt, takie rany zagoiły się grubą blizną i nigdy nie zamknęły się w pełni-podobnie jak dziury w kolczykach u ludzi, mówi Leung. U 18-miesięcznych myszy, które są mniej więcej odpowiednikiem 65-letnich ludzi, gojenie trwało dłużej, ale dziury całkowicie się zamknęły, a blizny były mniejsze. Te same obserwacje dotyczyły ran na plecach myszy.

Leung i jego koledzy zastanawiali się, czy składnik krwi młodych myszy sprzyja powstawaniu blizn. Aby przetestować ten pomysł, połączyli stare i młode myszy, dając im wspólny układ krążenia za pomocą techniki chirurgicznej zwanej parabiozą. Zespół odkrył, że narażenie na krew młodych zwierząt spowodowało rany u starszych myszy na blizna1. Dalsze eksperymenty ujawniły prawdopodobnego winowajcę: Cxcl12, gen, który koduje białko zwane czynnikiem pochodzącym z komórek zrębowych 1 (SDF1). Gdy zespół znokautował SDF1, nawet rany u młodych zwierząt zagojone z minimalnymi bliznami. Odkrycie to sugeruje drogę do gojenia się ran bez blizn u ludzi: hamowanie aktywności CXCL12.

w rzeczywistości na rynku jest już lek, który zakłóca szlak SDF1 — pleryksafor. Lek jest stosowany do mobilizacji komórek macierzystych ze szpiku kostnego u osób z niektórymi rodzajami raka. Leung i jego współpracownicy mają nadzieję sprawdzić, czy pleryksafor może zminimalizować nawrót blizn-grubych, wypukłych blizn, które mają tendencję do wzrostu-w badaniu klinicznym. Zespół bada również, w jaki sposób SDF1 Promuje początkowe powstawanie blizn.

blizny to złożony proces, a SDF1 to tylko część historii. Fibroblasty są kolejnym ważnym graczem. Komórki te od dawna są obwiniane o blizny. „Mieliśmy takie założenie, że fibroblasty są takie same” – mówi Biernaskie. Ale badania w ciągu ostatnich pięciu lat wykazały, że fibroblasty stanowią zróżnicowaną grupę komórek, a niektóre wydają się mieć większą rolę w tworzeniu blizn niż inne.

w 2015 roku Longaker i jego współpracownicy przeprowadzili inwentaryzację fibroblastów na skórze pleców mysich2. Kiedy stworzyli ranę na plecach, odkryli, że tylko jedna z dwóch linii fibroblastów-wyrażających białko homeobox-1-była odpowiedzialna za powstawanie większości blizn. Kiedy zespół wyłączył te komórki u myszy, rany goją się wolniej, ale także tworzą mniej blizn, podobnie jak u myszy pozbawionych SDF1. Longaker uważa, że jeśli on i inni badacze mogą znaleźć sposób na zidentyfikowanie i zablokowanie tych samych fibroblastów u ludzi, może być możliwe, aby przyspieszyć gojenie się ran, aby podążać ścieżką bardziej regeneracyjną. „Byłbym rozczarowany, gdybyśmy nie robili czegoś takiego u ludzi w ciągu najbliższych pięciu do siedmiu lat”, mówi.

chociaż niektóre fibroblasty są wyraźnymi czynnikami powstawania blizn, inne badania sugerują, że fibroblasty również przyczyniają się do regeneracji. Około dziesięć lat temu George Cotsarelis, dermatolog w Perelman School Of Medicine, i jego koledzy próbowali opracować model myszy, aby zrozumieć rolę komórek macierzystych w mieszkach włosowych. Naukowcy od dawna sądzili, że kiedy dorosły mieszek włosowy zostaje utracony, przepada na zawsze. Ale potem zespół zauważył coś dziwnego: kiedy zrobili dużą ranę na grzbiecie genetycznie normalnej myszy, włosy odrastały w środku rany3.

co jeszcze dziwniejsze, skóra wokół mieszków włosowych wydawała się normalna, a pod nią uformowała się warstwa tłuszczu — coś, co zwykle nie występuje pod tkanką bliznowatą. W 2017 r.zespół kierowany przez Cotsarelisa wykazał u myszy, że nowe mieszki włosowe wydzielają czynniki wzrostu zwane białkami morfogenetycznymi kości (BMPs), które mogą przekształcać fibroblasty w komórki tłuszczowe4. „Naprawdę fajna część,” mówi Costarelis, jest to, że „kiedy masz mieszek włosowy, to jakby normalizuje skórę”.

Ludzkie fibroblasty również wydają się być w stanie przeskoczyć z fibroblastów do tłuszczu. Kiedy zespół wziął takie komórki z blizny keloidowej i wystawił je na działanie BMP lub umieścił w pobliżu mieszków włosowych wydzielających BMP, również One przekształciły się w komórki tłuszczowe. Wyniki te sugerują, że możliwe jest prod uszkodzonej skóry w kierunku regeneracji, a nie tworzenia blizn. Ale przełożenie pracy na protokół leczenia stwarza znaczne trudności, mówi Cotsarelis. Regeneracja skóry będzie wymagała dostarczenia odpowiednich sygnałów we właściwym czasie i w odpowiedniej dawce. Na przykład „gdy tworzą się mieszki włosowe, ich odstęp zależy od gradientów czynników wzrostu”, mówi. Zmiana tych gradientów, nawet nieznacznie, może zmienić wzór pęcherzyka lub nawet funkcję. „Precyzja jest naprawdę wymagana”, mówi.

doskonalszy model

myszy, u których przeprowadza się większość badań nad gojeniem się ran, różnią się od ludzi w istotny sposób. Ich skóra jest luźna, podczas gdy skóra ludzka jest napięta. Co więcej, rany myszy goją się przez skurcz: takie rany ciągną się razem, a nie wypełniają. „Nie wiem, jak możesz nawet zacząć myśleć, że możesz przetestować coś tam, a następnie przetłumaczyć to na ludzi”, mówi Gibson.

w poszukiwaniu lepszego modelu, w 2009 roku Ashley Seifert, biolog rozwojowy i regeneracyjny z University of Kentucky w Lexington, pojechała do Kenii i rozpoczęła badania nad afrykańskimi myszami kolczastymi (Acomys kempi i Acomys percivali) — gatunkami o unikalnym mechanizmie obronnym. Ponieważ ich skóra łatwo łzy, myszy te mogą uciec szczęki drapieżników. Seifert spodziewał się, że takie myszy miały szybkie procesy naprawy ran lub sposoby zapobiegania infekcji. Ale to, co on i jego koledzy odkryli, było znacznie bardziej intrygujące: kolczaste rany myszy leczą stosunkowo wolne blizny5.

mysz Kolczasta jest jednym z niewielu modeli regeneracji skóry ssaków. Ale takie myszy zapewniają ramy porównawcze. Seifert może wybić dziurę w uchu kolczastej myszy, która się regeneruje, a inną w uchu konwencjonalnej myszy laboratoryjnej, która nie, a następnie ocenić, jak różni się proces gojenia. Jego zespół zaczyna definiować te różnice.

Naukowcy mają tendencję do postrzegania stanu zapalnego jako przeszkody w regeneracyjnym gojeniu. W związku z tym różnica między powstawaniem blizn u dorosłych i płodu może być taka, że dorośli uzyskują silną odpowiedź zapalną po urazie, podczas gdy płód nie. Ale związek między stanem zapalnym i regeneracją był trudny do ustalenia. Wysiłki mające na celu zapobieganie powstawaniu blizn poprzez tłumienie stanu zapalnego nie wypłynęły, mówi Seifert. I on i jego koledzy odkryli, przynajmniej u myszy kolczastych, że stan zapalny nie wyklucza regeneracji. Na wolności myszy te reagują na silne stany zapalne, ale nadal potrafią zregenerować skórę.

„wiemy, że zbyt duże zapalenie jest złe. Wiemy też, że żadne zapalenie nie jest pomocne”, mówi Seifert. W 2017 r.wraz ze współpracownikami wykazał, że makrofagi, czyli komórki odpornościowe, które są kluczowym koordynatorem stanu zapalnego, który zwykle wiąże się z bliznami, są również potrzebne do regeneracyjnego gojenia w mice kolczastej6. Teraz, zespół próbuje ustalić, które czynniki mogą przechylić makrofagi i inne komórki odpornościowe od ścieżek bliznowacenia i ku regeneracji.

znacznie większy ssak — renifer (Rangifer tarandus) — zapewnia również wgląd w potencjał regeneracyjny skóry. Zarówno samce, jak i samice każdego roku kiełkują nowe poroże. Puszysty aksamit, który pokrywa poroże w miarę wzrostu, jest niezwykle podobny do ludzkiej skóry-gęstej naczyniami krwionośnymi, mieszkami włosowymi i gruczołami łojowymi. Ale różni się w jeden ważny sposób. – Jeśli nawijamy aksamit, doskonale się regeneruje-mówi Biernaskie. „To naprawdę piękny i potężny model do gojenia skóry.”

ta zdolność do regeneracji wydaje się być nieodłączna aksamitowi. Biernaskie i jego współpracownicy porównują teraz zmiany ekspresji genów podczas gojenia się ran w dwóch anatomicznych obszarach renifera-skórze na plecach, która się nie regeneruje, i porożu aksamitu, który się regeneruje. Mają nadzieję, że porównanie pomoże im lepiej zrozumieć sygnały, które skłaniają aksamit do regeneracji, i być może poprowadzi ich do zabiegów, które promują regenerację i zapobiegają powstawaniu blizn. „Moglibyśmy zacząć opracowywać koktajle leków, w których moglibyśmy naśladować te sygnały” – mówi Biernaskie.

regeneracja skóry jest wciąż odległym celem, ale kilka firm pracuje nad wprowadzeniem na rynek terapii gojenia ran. System spray-on skin zatwierdzony przez Food and Drug Administration na początku tego roku i wprowadzony na rynek jako ReCell przez firmę biotechnologiczną Avita Medical w Walencji w Kalifornii, jest przykładem wczesnego sukcesu.

aby przygotować zabieg, chirurdzy usuwają z pacjenta kawałek skóry o wielkości znaczka pocztowego i zalewają go enzymem, który uwalnia komórki składowe skóry: fibroblasty, keratynocyty i melanocyty produkujące pigment. Komórki te są następnie ładowane do strzykawki dyszowej i rozpylane na ranę pacjenta. Ludzie z oparzeniami, którzy wymagają przeszczepów skóry zwykle otrzymują kawałki skóry, które są zbierane z nienaruszonych części ich ciała. Chirurdzy biorą tylko górne warstwy skóry, aby utworzyć te przeszczepy, które są znane jako przeszczepy o podzielonej grubości. Jedno z badań klinicznych wykazało, że u osób z poparzeniami drugiego stopnia, które wpływają zarówno na naskórek, jak i na skórę, terapia ReCell działa podobnie jak konwencjonalne przeszczepy, ale wymaga znacznie mniej skóry dawcy7. Chociaż przeszczepy o podzielonej grubości można ciąć w siatkę, która obejmuje obszar około trzy razy większy niż rozmiar, ReCell może leczyć rany skóry, które są 80 razy większe niż kawałek skóry dawcy. ReCell można również łączyć z siatkowymi przeszczepami w celu leczenia głębszych oparzeń.

Gibson testuje alternatywną metodę leczenia oparzeń, substytut skóry o nazwie StrataGraft. Składa się z dwóch warstw kolagenu: dolnej warstwy, która jest nasiąknięta ludzkimi fibroblastami i górnej warstwy, która jest nasiąknięta komórkami, które powodują powstanie keratynocytów. Terapia powstała na Uniwersytecie Wisconsin, ale obecnie jest rozwijana przez Mallinckrodt Pharmaceuticals w Staines-upon-Thames w Wielkiej Brytanii. Jedno z pierwszych badań klinicznych StrataGraft, opublikowane w 2011 r., wykazało, że nie wywołało ostrej odpowiedzi immunologicznej8, a substytut jest obecnie testowany w badaniu III fazy.

takie terapie mogą być dobrodziejstwem dla osób z oparzeniami. Inne firmy pracują nad leczeniem trudno gojących się ran, takich jak wrzody u osób z cukrzycą lub odleżyny. – Wielkość rynku jest po prostu gigantyczna-mówi Badylak. Ale głównym celem tych zabiegów jest promowanie lepszego gojenia, a nie pobudzenie skóry do regeneracji. Osiągnięcie tego następnego kroku-bez blizn-jest „wysokim zadaniem do wypełnienia”, mówi Gibson. Jest jednak optymistką, że jeśli lekarze, którzy leczą rany skóry, ściśle współpracują z naukowcami, którzy pracują nad zrozumieniem blizn, problem można rozwiązać. „Wtedy nauka ruszy do przodu”, mówi.