rozpuszczalniki otrzymały wiele uwagi w ramach kompetencji zielonej chemii . Można to przypisać dużej objętości rozpuszczalnika zwykle używanego w reakcji (zwłaszcza na etapie oczyszczania) lub w preparacie. Pomimo tego rozpuszczalnik nie jest bezpośrednio odpowiedzialny za skład produktu reakcji, ani nie jest aktywnym składnikiem preparatu. W związku z tym stosowanie toksycznych, łatwopalnych lub szkodliwych dla środowiska rozpuszczalników wydaje się niepotrzebne, ponieważ te właściwości nie mają wpływu na funkcję lub postęp systemu, w którym rozpuszczalnik jest stosowany. Jednak te niefortunne konsekwencje użycia rozpuszczalnika są często związane z korzystnymi właściwościami rozpuszczalnika potrzebnymi do zastosowania. Zmienność rozpuszczalników umożliwia odzyskiwanie i oczyszczanie rozpuszczalnika przez destylację, ale także powoduje niepożądaną emisję do powietrza i ryzyko narażenia pracowników. Rozpuszczalniki amidowe mają wysoką polaryzację wymaganą do rozpuszczenia szerokiego zakresu substratów i przyspieszenia reakcji, ale ta funkcjonalność często implikuje toksyczność reprodukcyjną . Na drugim końcu skali polaryzacji rozpuszczalniki węglowodorowe zapewniają zdolność rozpuszczania olejów podczas ekstrakcji i przeprowadzania separacji, ale jednocześnie są wysoce palne, a ich niska rozpuszczalność w wodzie (wysoki logP) jest związana z bioakumulacją i toksycznością dla organizmów wodnych .

w próbach wyeliminowania niepożądanych rozpuszczalników, strategie zastępcze często poszukują związków pokrewnych strukturalnie, które nie są jeszcze objęte środkami legislacyjnymi i regulacyjnymi, Zwykle wymaganymi do wymuszenia działań w tym zakresie. Tak więc benzen, od formalnego uznania go za czynnik rakotwórczy w połowie XX wieku, jest na ogół zastępowany przez toluen . Podobnie Protokół Montrealski ograniczył stosowanie tetrachlorku węgla od 1989 r .ze względu na jego rolę w zubożaniu warstwy ozonowej. Zwykle zamiast tego stosuje się chlorowcowane rozpuszczalniki chloroform i dichlorometan (DCM). Należy podkreślić, że środki te okazały się krótkowzroczne w odniesieniu do coraz surowszych kontroli chemicznych na całym świecie. W rzeczywistości podejrzewa się, że toluen działa szkodliwie na dziecko w łonie matki i uszkodzenie narządów w wyniku długotrwałego narażenia . Chloroform i DCM mogą być rakotwórcze dla ludzi według ocen Światowej Organizacji Zdrowia IARC . Ponadto wykazano, że DCM, nawet jako krótkotrwała substancja halogenowana, również zuboża warstwę ozonową .

rozporządzenie europejskie dotyczące rejestracji, oceny, udzielania zezwoleń i stosowanych ograniczeń w zakresie chemikaliów (REACH) wprowadziło ograniczenia dotyczące toluenu, chloroformu i DCM ze szczególnymi warunkami (Tabela 1) . REACH ma obecnie wpływ na import i stosowanie szerokiej gamy chemikaliów w Europie. Wszelkie produkty, które nie spełniają warunków ustanowionych w REACH, są usuwane z rynku w ramach Systemu Informacyjnego „system wczesnego ostrzegania o niebezpiecznych produktach nieżywnościowych” (RAPEX). Aby pobrać tylko niewielką próbkę , w 2015 zakazane produkty obejmowały kleje zawierające toluen , chloroform lub benzen , a czasami w alarmująco znaczących proporcjach .

mając na uwadze przyszłe europejskie zakazy dotyczące rozpuszczalników, kandydujące chemikalia są umieszczone na liście „substancji wzbudzających bardzo duże obawy” (SVHC) przed nałożeniem ograniczeń reach . W szczególności dla użytkowników rozpuszczalników amidy N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid (DMAc) i N-metylopirolidynon (NMP), jak również niektóre hydroksyetery i CHLOROWANE rozpuszczalniki zostały poddane kontroli (Tabela 2). Rozpuszczalniki, które są podobne strukturalnie mogą być łatwo pozyskiwane jako zamienniki typu drop-in, ale prawdopodobnie będą przedstawiać wiele takich samych problemów środowiskowych, zdrowotnych i bezpieczeństwa (EHS), które można zaobserwować w historycznych przykładach substytucji rozpuszczalnika. Agencje ochrony środowiska w innych regionach mają własne podejście do regulacji niebezpiecznych chemikaliów, na które silnie wpływają rozpuszczalniki ze względu na ich status LZO, a tym samym wysokie ryzyko narażenia .

próbując sklasyfikować rozpuszczalniki w odniesieniu do ich profili EHS, opracowano Przewodniki doboru rozpuszczalników, aby dać więcej informacji niż „czarno-białe” wnioski ocen regulacyjnych. Zakres niniejszego przeglądu dotyczy zastąpienia konwencjonalnych rozpuszczalników organicznych bardziej ekologicznymi, najlepiej biologicznymi rozpuszczalnikami organicznymi za pomocą narzędzi do wyboru rozpuszczalników. Rozwój bardziej wyrafinowanych podejść do substytucji rozpuszczalnika, które obejmują również wydajność rozpuszczalnika lub projektowanie dostosowanych rozpuszczalników do danego zastosowania, będzie również nawiązywał do, ale nie stanowi podstawy znaczącej dyskusji w niniejszej pracy.

Definiowanie zielonych rozpuszczalników

pytanie zadane przez Fischera i współpracowników ETH Zurich (znanego również jako Szwajcarski Federalny Instytut Technologii) w tytule artykułu z 2007 roku jest fundamentalne; „co to jest zielony rozpuszczalnik” ? Ich odpowiedzią jest obecnie wpływowa, dwupoziomowa ocena zapotrzebowania na środowisko, zdrowie i bezpieczeństwo (EHS) oraz energię (co można uznać za szybkie obliczenie typu LCA). Poprzez zrozumienie energii potrzebnej do wytworzenia rozpuszczalnika oraz możliwości odzyskiwania części tej energii dostępnych na koniec okresu eksploatacji, można obliczyć skumulowane zapotrzebowanie na energię netto (CED) w produkcji rozpuszczalnika. Odzysk energii można osiągnąć poprzez spalanie lub kompensację zapotrzebowania na zasoby poprzez recykling rozpuszczalnika. Oczyszczanie zużytego rozpuszczalnika przez destylację jest mniej energochłonne niż wytwarzanie równoważnej objętości nowego rozpuszczalnika. Spalanie bezpośrednio wytwarza energię, ale w jego miejsce wymaga większej ilości rozpuszczalnika.

podejście, które oferuje większą redukcję CED zależy od rodzaju rozpuszczalnika (rys. 1). Na Rys. 1 energia potrzebna do produkcji 1 kg rozpuszczalnika jest pokazana w postaci sztabek z Niebieskim, stałym cieniowaniem. Energia destylacji rozpuszczalnika zamiast produkować więcej jest pokazana jako czerwone paski. Oszczędzona energia (kredyt destylacyjny) jest pokazana poniżej. Kredyt na spalanie to odzyskiwanie energii ze spalania, pozostawiając zredukowany CED, jak pokazano za pomocą zielonych kropkowanych pasków. Większość (ale nie wszystkie) węglowodorów najlepiej spala się zgodnie z uproszczonym podejściem LCA (np., n-heksan, ale nie toluen). To samo dotyczy eteru dietylowego. Funkcjonalizowane rozpuszczalniki o dłuższych szlakach produkcyjnych najlepiej poddać recyklingowi, aby zachować energię i wartość zainwestowaną w cząsteczkę podczas jej pierwotnej syntezy (np. W przypadku etanolu korzyści są dość ściśle zrównoważone. Jeszcze bardziej szczegółowa ocena zapotrzebowania na energię w produkcji rozpuszczalników została opublikowana przez tych samych autorów .

narzędzie EHS, które jest partnerem oceny CED, zostało udostępnione bezpłatnie jako łatwe do użyj arkusza kalkulacyjnego (.xls) plik . Metodologia jest w pełni ujawniona (rys. 2), a więc Dostarczenie niezbędnych danych jest dostępne, może być stosowany do dowolnego rozpuszczalnika i dowolnych kombinacji rozpuszczalnika stosowanych w procesie. Ranking jest oparty na kodach zagrożeń i ryzyka, a także na przepisach dotyczących limitów narażenia. W związku z tym kompleksowy Arkusz danych dotyczących bezpieczeństwa powinien wystarczyć do oceny ekologiczności rozpuszczalnika przy zastosowaniu takiego podejścia. W rzeczywistości próbowano tego dokonać w przypadku lotnych rozpuszczalników metylosiloksanu w osobnej pracy . Jednak od 2008 r.i wprowadzenia Globalnego Systemu Zharmonizowanego (GHS) stosowanego w europejskim rozporządzeniu w sprawie klasyfikacji, oznakowania i pakowania (CLP) metoda ta wymaga rewizji.

trzy kryteria w trzech kategoriach EHS są połączone w celu spełnienia numeryczny system rankingowy. Niższe wyniki wskazują na bardziej ekologiczne rozpuszczalniki (rys. 3). Generalnie wyniki są zgodne z oczekiwaniami intuicji, a alkohole i estry postrzegane są jako bardziej ekologiczne niż węglowodory, które z kolei mają lepsze wyniki niż formaldehyd (5.6) i 1,4-dioksan (5.0). Można by debatować nad równą wagą kwestii związanych ze środowiskiem, zdrowiem i bezpieczeństwem, ponieważ reprotoksyczne rejestry DMF (3.7) są bardziej ekologiczne niż nadtlenkowe rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter dietylowy (3.9).

połączenie zapotrzebowania na energię z wynikami EHS rozpuszczalników zapewnia większy obraz oddziaływania rozpuszczalnika. Octan metylu i rozpuszczalniki alkoholowe zapewniają optymalną równowagę niskiego zapotrzebowania na energię i łagodnego profilu EHS (rys. 4). Inne przydatne informacje, które pojawiają się, obejmują bardzo duże zapotrzebowanie na energię w produkcji tetrahydrofuranu (THF). Przy 270 MJ/kg, chociaż później zrewidowano ją bliżej do 170 MJ/kg w kolejnej publikacji , zaleca się destylację THF w celu zmniejszenia całkowitego CED do zaledwie 40,1 MJ/kg. Natomiast eter dietylowy (z niższym CED) najlepiej spala się w celu zminimalizowania zużycia energii netto. Skutki spalania związane z emisjami do atmosfery wykraczają poza zakres niniejszej oceny, ale należy je rozważyć w praktyce, zwłaszcza w przypadku rozpuszczalników zawierających azot i siarkę, które po spalaniu prowadzą do emisji NOx i SOx .

wzdłuż podobnej linii opracowali również Slater i Savelski z Rowan University sposób generowania porównania różnych opcji rozpuszczalnika dostępnych dla procesu . Oni też wyprodukowali arkusz kalkulacyjny, który może być swobodnie używany przez każdego . Dla każdego rozpuszczalnika opracowano indeks składający się z 12 parametrów środowiskowych, w tym względy dotyczące zdrowia w miejscu pracy (Toksyczność ostra, biodegradacja, współczynnik ocieplenia globalnego itp.). Względy bezpieczeństwa, takie jak temperatura zapłonu i tworzenie nadtlenku, nie są stosowane jako parametry wyboru rozpuszczalnika. Decyzja ta może być postrzegana jako niedopatrzenie, przynajmniej jest to odchylenie od podejścia ETH Zurych do BHP. Sumowanie parametrów (skalowane odpowiednio z określoną przez użytkownika wagą) daje wynik między 0 (większość zielonych) i 10 (najmniej zielonych). Biorąc pod uwagę ilość użytego rozpuszczalnika, procesy można porównać, aby ocenić najmniejszy wpływ rozpuszczalnika. To podejście z Uniwersytetu w Rowan zostało wykorzystane do oceny drogi do cytrynianu sildenafilu (składnika aktywnego w Viagrze™), pokazując, jak ich „całkowity wskaźnik zieleni procesu” zmniejszył się o 400 razy z pierwotnego procesu chemii medycznej do najnowszej drogi handlowej.

z tej metodologii powstała również tabela doboru rozpuszczalników zawierająca ponad 60 rozpuszczalników . Jedynym rozważaniem dotyczącym toksyczności przewlekłej jest rakotwórczość, a zatem rozpuszczalniki reprotoksyczne, takie jak NMP, mają wyższą postrzeganą zieleń (tj. 3,0 na 10,0) niż można się spodziewać (na przykład 1-butanol osiąga wynik 4,6). Jak ilustruje specyficzny przykład rozpuszczalników węglowodorowych, podejście Rowana University oferuje lepsze rozróżnienie pomiędzy rozpuszczalnikami w porównaniu do narzędzia ETH Zurich (rys. 5). Na Rys. 5, skale ETH (po lewej, 0-9) i Rowan University (po prawej, 0-10) zostały przedstawione w taki sposób, że wyniki dla etanolu są równe pod względem wielkości, a nie zrównują dwie zmienne zależne. Etanol jest włączony jako pozycja odniesienia, ponieważ oba systemy zgadzają się, że jest to zielony rozpuszczalnik (etanol nie jest sugerowany jako alternatywa dla jakiegokolwiek rozpuszczalnika węglowodorowego). Podczas gdy podejście opracowane przez ETH Zurich nie jest w stanie dokonać żadnego znaczącego rozróżnienia między zielonością węglowodorów, ocena Rowan University oferuje większą wariancję w tym zestawie. W związku z tym cykloheksan i n-heptan są uważane za bardziej zielone niż n-pentan i n-heksan, a zieloność rozpuszczalników aromatycznych wzrasta wraz z podstawieniem grupy metylowej.

wybór rozpuszczalnika do chemii badawczej

ogólna koncepcja tworzenie rankingów zieleni rozpuszczalników obrało inny kierunek w przemyśle chemicznym. W szczególności sektor farmaceutyczny dążył do ustanowienia własnej hierarchii instytucjonalnej zieleni rozpuszczalników od momentu uświadomienia sobie, że rozpuszczalnik jest głównym składnikiem typowej reakcji przy wytwarzaniu aktywnego składnika farmaceutycznego . W konsekwencji rozpuszczalniki procesowe odpowiadają za większość zużycia energii, odpadów i emisji gazów cieplarnianych . To sprawia, że minimalizacja użycia rozpuszczalników i bardziej ekologicznych podstawień jest priorytetem i często jest łatwym celem w inicjatywach dotyczących zielonej chemii . Chociaż Chemia bez rozpuszczalników zawsze była interesująca dla zielonych chemików, nie ma ona ogólnego zastosowania do syntezy farmaceutyków i innych drobnych chemikaliów. Rozpuszczalnik może mieć głęboki wpływ na szybkość reakcji i selektywność produktu , nie należy też pomijać bardziej ogólnych korzyści płynących ze stosowania rozpuszczalnika w reakcjach. Rozpuszczalniki działają jako radiator i regulator temperatury, obniżają lepkość mieszaniny i poprawiają przenoszenie masy oraz umożliwiają selektywną ekstrakcję i separację .

narzędzia doboru rozpuszczalników nie zawsze wymagają od użytkownika wykonywania obliczeń i porównywania numerycznych systemów rankingowych. Alternatywne rozpuszczalniki o niskiej toksyczności, minimalnym bezpieczeństwie i niewielkim wpływie na środowisko można wybrać z prostych pomocy wizualnych . Nawet aplikacje na telefony komórkowe są teraz dostępne w tym celu . Przewodniki doboru rozpuszczalników zaprojektowane dla małych laboratoriów chemicznych w przemyśle farmaceutycznym to zwykle listy rozpuszczalników ułożone zgodnie z Polityką użytkowania firmy. W porównaniu z narzędziami ETH Zurich i Rowan University, istnieje wyraźniejsza korelacja między rozpuszczalnikami ograniczonymi przepisami (tabele 1, 2) a zaleceniami przewodników doboru rozpuszczalników dla przemysłu farmaceutycznego. W celu porównania w tej pracy połączono trzy ważne Przewodniki opracowane dla chemii medycznej (Fig. 6, 7). Kodowanie kolorów jest powszechnie stosowanym systemem „sygnalizacji świetlnej”, z komentarzem dla każdego rozpuszczalnika specyficznym dla warunków narzuconych przez każde przedsiębiorstwo. Tak więc, gdy Pfizer może uznać rozpuszczalnik za „użyteczny”, GSK stwierdza, że ma on „pewne problemy”, a Sanofi sugeruje „zalecaną substytucję” (np. tak jak ma to miejsce w przypadku toluenu). Fig. 6 i 7 są skrócone, aby obejmowały tylko rozpuszczalniki z co najmniej dwoma wpisami w przewodnikach wyboru rozpuszczalników Pfizer, GSK i Sanofi medicinal chemistry. Rozszerzona wersja zawierająca wszystkie rozpuszczalniki występujące w trzech narzędziach jest przedstawiona jako dodatkowy plik (dodatkowy plik 1).

zastosowanie kategorii legislacyjnych sprawia, że przewodnik Sanofi solvent selection guide jest branżowo istotny, skierowany z konieczności ponad wszelkie osobiste postrzeganie tego, czym właściwie jest zielony rozpuszczalnik. Ogólny ranking i lista innych problemów sprawia, że narzędzie jest pomocne dla użytkowników w laboratoriach badawczych chemii, którzy nie mogą być bezpośrednio skonfrontowani z ograniczeniami regulacyjnymi dotyczącymi stosowania rozpuszczalników. Podstawienie jest wymagane dla rozpuszczalników amidowych na Fig. 8, z acetonitrylem jedynym zalecanym rozpuszczalnikiem, który można zastosować zamiast tego. Brak opcji dla zielonych aprotyków dipolowych jest oczywisty, nawet acetonitryl nie jest uważany za zielony rozpuszczalnik w innych przewodnikach doboru rozpuszczalników . W przypadku reakcji w wyższych temperaturach dopuszczalne mogą być dimetylosulfotlenek (DMSO) i sulfolan, chociaż zaleca się podstawienie.

dane zebrane z przewodników wyboru rozpuszczalników Pfizer, GSK i Sanofi wyciągają szereg wniosków. Najbardziej zielone rozpuszczalniki (tj., te z trzema zielonymi zacienionymi wpisami lub dwoma zielonymi wpisami i pustym wpisem w figach. 6 i 7) to woda, octan N-propylu, octan i-propylu, 1-butanol i 2-butanol. Zestaw ten jest poważnie ograniczony, a jedynie alkohole i estry występują obok wody jako powszechnie uznawane za zielone rozpuszczalniki. Wniosek ten jest zgodny z narzędziami ETH Zurich i Rowan University. Można również wyciągnąć wnioski dotyczące najmniej pożądanych rozpuszczalników. Następujące rozpuszczalniki są jednoznacznie uważane za niepożądane, jeśli nie są już zakazane (tj., co najmniej dwa czerwone lub czarne cieniowane wpisy w figach. 6 i 7, brak żółtych lub zielonych wpisów): chloroform, 1,2-DCE, tetrachlorek węgla, NMP, DMF, DMAc, benzen, heksan, 1,4-dioksan, 1,2-DME, eter dietylowy i 2-metoksyetanol. Ten zestaw wyklucza wiele dipolowych rozpuszczalników aprotowych, chlorowanych, węglowodorowych i eterowych. Chemicy powinni zachować ostrożność podczas używania tego rodzaju rozpuszczalników i rozważyć konsekwencje EHS ich wyboru. 2-Metylotetrahydrofuran (2-Metf) i eter metylowy tert-butylu (TBME) są pod tym względem lepsze niż THF i eter dietylowy. Tam, gdzie nie ma zielonych opcji w ramach klasy rozpuszczalników, jasne jest, że tylko w nietypowych okolicznościach jeden z wymienionych powyżej zielonych rozpuszczalników mógłby zastąpić rozpuszczalniki wymienione na czerwono lub na czarno bez istotnej przebudowy procesu. Jako dodatkowe komplikacje trzy Przewodniki wyboru rozpuszczalnika pokazane na fig. 6 i 7 nie zawsze się zgadzają. Na przykład acetonitryl osiąga inny wynik w każdej z przewodników wyboru rozpuszczalnika.

Punktacja rozpuszczalników dla bardziej ekologicznej chemii

proste, trójwarstwowe i kodowane kolorami podejście do kategoryzacji rozpuszczalników do celów chemii medycznej ma tę zaletę, że jest łatwe w interpretacji, ale kosztem ograniczenia głębokości dostarczanych informacji. Podczas projektowania reakcji na większą skalę, potrzebne są więcej informacji na temat każdego rozpuszczalnika, ponieważ Proces jest ukierunkowany na produkcję na skalę komercyjną, gdzie wszelkie obawy dotyczące kwestii EHS są potęgowane. GlaxoSmithKline (GSK) była pierwszą firmą farmaceutyczną, która opublikowała przewodnik wyboru rozpuszczalnika przeznaczony do stosowania w rozwoju procesu. W oryginalnej prezentacji każdy z 35 wyróżnionych rozpuszczalników ma względny ranking od 1 (ungreen) do 10 (green) w czterech kategoriach odpadów, wpływu na środowisko, zdrowia i bezpieczeństwa . W ramach każdej kategorii brana jest pod uwagę pewna liczba parametrów. Na przykład kategoria odpadów obejmuje spalanie, odzyskiwanie rozpuszczalników i biologiczne przetwarzanie odpadów. Właściwości rozpuszczalnika, które wpływają na spalanie, to ciepło spalania, możliwość powstawania HCl lub dioksyn lub emisji NOX i SOX oraz rozpuszczalność w wodzie (rys. 9). Pełna lista kategorii znajduje się w załączonym pliku dodatkowym (plik dodatkowy 1). Podejście to zostało później rozszerzone o piątą kategorię oceny cyklu życia .

Po opublikowaniu przewodnika wyboru rozpuszczalników w chemii medycznej GSK dodano nowy wskaźnik reaktywności/stabilności i flagi legislacyjne, aby wskazać, gdzie istnieją kontrole dotyczące użycia rozpuszczalnika . Znacznie skrócona wersja najnowszej kategoryzacji GSK została podana jako rys. 10, wymieniając tylko dipolarne rozpuszczalniki aprotowe jako przykład trudnej do zastąpienia klasy rozpuszczalników. Kategorie te obejmują odpady, wpływ na środowisko, zdrowie, Palność, reaktywność i ocenę cyklu życia (LCA). Kontrole legislacyjne są również wskazane w formie „FLAG” na Rys. 10. System punktacji podkreśla bezpieczny w użyciu, ale toksyczny charakter dipolarnych rozpuszczalników aprotowych. Ze względu na kontrast między poszczególnymi wynikami, tego rodzaju reprezentacja danych jest bardziej pomocna niż pojedynczy wskaźnik EHS. Podejście ETH Zurich i Rowan University może zapewnić mylący „średni” wynik w tym przypadku. Więcej szczegółów z oddzielonych punktów rozwiązuje również dwuznaczność oznaczonych kolorami ocen trzech poziomów przedstawionych na fig. 6 i 7.

decyzje podjęte w narzędziach GSK nie są niezmienne, ale dynamiczne i zmieniające się w obliczu nowych informacji i zmieniającej się polityki firmy. W rzeczywistości wyniki przypisywane każdemu rozpuszczalnikowi zmieniały się z czasem . Podejście stosowane przez GSK wykorzystuje średnią geometryczną właściwości składających się na każdą kategorię w celu ustalenia skali numerycznej dla każdego wyniku EHS. Dolna granica i górna granica są zdefiniowane tak, że skala 1-10 nie jest rozciągnięta zbyt daleko przez wartości odstające, które zbiłyby większość rozpuszczalników w środku skali (rys. 11) . Oznacza to, że wyniki EHS są zależne od tego, jakie rozpuszczalniki są uwzględnione w ocenie, która jest zagrożona celowo utworzonym błędem i zmieni się w miarę dodawania nowych rozpuszczalników. Zaletą tego obliczenia jest to, że końcowy wynik nie jest subiektywny, a użyteczny rozkład wyników uzyskuje się od 1 do 10.

koncepcja dostarczania wyników liczbowych do profilu EHS rozpuszczalników okazała się być popularne, a następnie powtarzane przez inne instytucje. American Chemical Society (ACS) Green Chemistry Institute ’ s (GCI) Pharmaceutical Roundtable zostało zainicjowane w 2005 roku, zrzeszając 14 organizacji partnerskich w celu ustalenia wspólnych celów i standardów w odniesieniu do praktyk w zakresie zielonej chemii. Wspólnie opracowali przewodnik wyboru rozpuszczalników, wykorzystując znane numeryczne punkty i kodowanie kolorami z przewodnika wyboru rozpuszczalników GSK i niepublikowanego odpowiednika AstraZeneca . Została również przekształcona w aplikację na telefon komórkowy . W przewodniku wyboru rozpuszczalników ACS GCI znajduje się jedna kategoria zdrowia i jedna Kategoria bezpieczeństwa, której towarzyszą trzy kryteria środowiskowe. Ocenę dla dipolarnych rozpuszczalników aprotowych przedstawiono na Fig. 12, przedstawiając porównanie z wcześniejszymi tabelami doboru rozpuszczalników (Fig. 8, 10). Uwaga punktacja jest odwrócona w porównaniu z narzędziem GSK. Niemniej jednak rozkład kodowania kolorów jest taki sam, z trzema najgorszymi możliwymi wynikami (8, 9 i 10) zaznaczonymi na czerwono, a idealnymi wynikami (1, 2 i 3) na Zielono. Pozostałe opcje są zabarwione na Żółto. Kontrola kompletnego przewodnika ACS GCI ujawnia ogólnie, że istnieje bardzo niewiele czerwonych (tj. nieekranowych) punktów, co powtarza się na Fig. Również 12. Rozpuszczalniki zawierające siarkę są karane za emisje SOX generowane podczas spalania. Kilka rozpuszczalników eterowych ma słabe wyniki w zakresie bezpieczeństwa lub zdrowia, ale w przeważającej części narzędzie to można uznać za bardziej wyrozumiałe niż na przykład przewodnik wyboru rozpuszczalnika GSK. Na przykład ocena stanu zdrowia nie uwzględnia toksyczności przewlekłej, co jest powodem do niepokoju dla NMP, DMF i DMAc (Tabela 2). Brak informacji stojących za zadaniami podanymi w przewodniku wyboru rozpuszczalników ACS GCI rodzi pytania, ale jest to powszechny problem i tylko w pełni złagodzony przez interaktywne narzędzia opracowane przez ETH Zurich i Rowan University, które same również błędnie przedstawiają wspólne rozpuszczalniki amidowe DMF, DMAc i NMP jako zielone rozpuszczalniki.

można argumentować, że wiele kategorii narzędzi GSK i ACS GCI, z których każda ma skalę numeryczną pochodzącą z różnych parametrów, sprawia, że zbyt trudno jest zrównoważyć te różne aspekty i dojść do mocnego wniosku. Progi, które określają różne punkty oznaczone kolorami, są ustalane zgodnie z preferencjami projektantów przewodnika i mogą nie być spójne między narzędziami lub istotne dla przepisów. Odpowiedź na to pytanie przedstawiono w nowszej próbie przewodnika wyboru rozpuszczalnika z większym naciskiem na kontrole regulacyjne. Narzędzie to zostało skonstruowane przez naukowców z Sanofi, GSK, Pfizer, University of York i Charnwood consultants w ramach wspólnego projektu badawczego znanego jako CHEM21, partnerstwo publiczno–prywatne w ramach inicjatywy na rzecz leków innowacyjnych (IMI) . Podejście stosowane do przypisywania zieleni rozpuszczalników jest silnie zaczerpnięte z Globalnego Zharmonizowanego Systemu (GHS) klasyfikacji, oznakowania i pakowania (CLP) substancji . Metodologia jest jawnie dostępna jako informacje uzupełniające do artykułu i może być stosowana w razie potrzeby w celu rozszerzenia i dostosowania oceny do nowych rozpuszczalników. Tak więc ten ostatni rozwój pokazuje wyraźną ewolucję od narzędzia ETH Zurich, ponownie w oparciu o kody zagrożeń i fizyczne właściwości rozpuszczalników, ale zaktualizowany, aby dopasować się do najnowszych przepisów chemicznych. Kluczową różnicą jest to, że ostateczny ranking każdego rozpuszczalnika w przewodniku CHEM21 wynika z jego najmniejszej zielonej cechy, a nie średniej lub sumowania niepowiązanych właściwości. Skala ma górną granicę 10 jako najgorszy wynik, ale w porównaniu z poprzednimi narzędziami wynik 7 jest teraz cieniowany na Czerwono. Dodatkowo do każdego rozpuszczalnika jest przypisana fraza, podobnie jak w przypadku uproszczonych przewodników wyboru rozpuszczalników Chemii Medycznej Pfizer, Sanofi i GSK. Oznacza to, że szczegółowe badanie narzędzia nie zawsze jest potrzebne, aby z niego korzystać. Jednak użyteczność i dokładność tego podsumowania jest wątpliwa, biorąc pod uwagę fakt, że odpowiedzialne konsorcjum projektu od czasu do czasu odrzuciło metodologię opartą na danych. Można to zobaczyć dla acetonitrylu i DMSO w poniższym fragmencie tylko dipolowych rozpuszczalników aprotowych (rys. 13). Podkreśla to, że wybór rozpuszczalników nigdy nie może być nauką ścisłą,a preferencje organizacyjne dla niektórych rozpuszczalników będą miały wpływ na każde oznaczenie, tak jak wcześniejsze doświadczenia chemików z rozpuszczalnikami historycznie determinowały ich własny wybór rozpuszczalników na podstawie osobistej. Jednak poprzez opracowanie przewodnika doboru rozpuszczalników na podstawie doświadczeń i przepisów, narzędzie to jest w stanie dostosować stosowanie rozpuszczalników do przewidywanych kontroli i ograniczeń dotyczących niebezpiecznych chemikaliów w przyszłości, ułatwiając przejście na bardziej ekologiczne stosowanie rozpuszczalników. Należy również zauważyć, że oceny stanu zdrowia rozpuszczalników amidowych są bardziej reprezentatywne dla ich reprotoksyczności niż w przewodniku wyboru rozpuszczalników ACS GCI.

członkowie konsorcjum chem21 oddzielnie przeanalizowało wnioski trzech przewodników wyboru rozpuszczalników (GSK, AstraZeneca, ACS GCI) w celu wypracowania konsensusu, który później kierował opracowaniem własnego przewodnika, jak opisano powyżej . Każde narzędzie zostało dostosowane do trójpoziomowej oceny wpływu na bezpieczeństwo, zdrowie i środowisko. W tej pracy, wynik CHEM21 survey of solvent selection guides jest uzupełniony o Sanofi i nowsze CHEM21 solvent selection guides. Łącznie pięć narzędzi może być ułożonych w formacie potrójnej kategorii EHS, zakończonym ogólną oceną. Na Rys. 14, cieniowanie kolorów jest oparte na oryginalnych publikacjach, z numerami usuniętymi, ponieważ skale są niezależne od siebie. Wyniki kategorii bezpieczeństwa (S), zdrowia (h) i środowiska (E) oraz ogólny wniosek zostały przypisane zgodnie z metodologią badania CHEM21 w przypadku przewodników GSK, AstraZeneca i ACS GCI . Zielone (G), żółte (Y) i czerwone (R) wpisy na Fig. 14 są oznaczone jako takie. Oznacza to, że występują konflikty między oryginalnymi narzędziami a zharmonizowanymi wynikami badań. Na przykład acetonitryl jest obecnie uważany za problematyczny (Kategoria żółta)w przewodniku GSK i ogólnie. Jednak acetonitryl został oznaczony kolorem czerwonym w oryginalnym przewodniku wyboru rozpuszczalnika GSK i uznano, że ma poważne problemy. Informacje zawarte w oryginalnych przewodnikach wyboru rozpuszczalników Sanofi i CHEM21 można wykorzystać bezpośrednio, ponieważ oba te narzędzia są potrójną oceną EHS z ogólnym wnioskiem dla każdego rozpuszczalnika. W przypadku instrukcji doboru rozpuszczalników Sanofi zastosowano przede wszystkim ocenę stanu zdrowia w miejscu pracy. Jeśli jest niedostępny, zamiast tego zastosowano limit stężenia ICH dla kategorii zdrowia. Wszelkie zmienione wnioski z narzędzia CHEM21 wydają się po prawej stronie domyślnego wniosku. Tutaj porównuje się tylko dipolarne rozpuszczalniki aprotowe (rys. 14), ale kompletna tabela jest dostarczana jako dodatkowy plik (dodatkowy plik 1).

interpretacja rys. 14, ponownie jest oczywiste, że NMP, DMF i DMAc nie są pożądane wybory rozpuszczalników. Narzędzia opracowane przez AstraZeneca i ACS GCI są mniej surowe w ich ocenie, ale nie jest jasne, dlaczego biorąc pod uwagę toksyczność reprodukcyjną rozpuszczalników amidowych. Metoda, za pomocą której wyniki AstraZeneca są konwertowane na potrzeby badania przewodników wyboru rozpuszczalników NMP jako bardziej ekologiczne niż octan etylu . Wskazuje to wyraźnie na niespójność między podejściem AstraZeneca do doboru rozpuszczalników a znanymi zagrożeniami związanymi z przewlekłą toksycznością, zwłaszcza że NMP jest substancją budzącą bardzo duże obawy w związku z ograniczeniami jej stosowania w Europie . Pomimo problemów ze stabilnością w wysokiej temperaturze DMSO wydaje się być bardziej ekologiczną alternatywą. Również sulfolan był wcześniej uznawany za lepszy wybór rozpuszczalnika w porównaniu z reprotoksycznymi dipolarnymi rozpuszczalnikami aprotowymi . Sulfolan otrzymuje trzy zielone punkty oznaczone kolorem od Sanofi w ocenie EHS, ale otrzymuje tylko ogólny żółty ranking, co oznacza „zalecana substytucja”. Dzieje się tak dlatego, że ma umiarkowaną do niskiej granicę stężenia ICH w farmaceutykach (160 ppm) i jest dalej karany za wysoką temperaturę topnienia i wysoką temperaturę wrzenia . Ogólnie sulfolan jest zalecany jako rozpuszczalnik w badaniu przewodników wyboru rozpuszczalnika. Niestety obecnie podejrzewa się, że sulfolan jest również reprotoksyną, co znajduje odzwierciedlenie we wnioskach przewodnika doboru rozpuszczalników CHEM21 (rys. 13) . Tylko najnowsze Karty Danych Bezpieczeństwa zawierają te informacje i nie są one powszechnie znane w chwili pisania tego tekstu . Pomimo tego, że jest zalecany jako alternatywny rozpuszczalnik dziesięciolecia przed wprowadzeniem przewodników wyboru rozpuszczalnika w przemyśle farmaceutycznym, pochodna mocznika dimetylopropylenu (DMPU) nie stała się widocznym zielonym rozpuszczalnikiem, ale może być również warta rozważenia dla niektórych rodzajów chemii .

wyniki konsorcjum CHEM21 w badaniu przewodników doboru rozpuszczalników wykorzystano do sporządzenia podsumowania (Tabela 4) . Nie zawsze osiągnięto konsensus w kwestii kategoryzacji rozpuszczalników, stąd też wprowadzono kategorie pośrednie „zalecane lub problematyczne” i „problematyczne lub niebezpieczne”. Niejednoznaczne umiejscowienie niektórych rozpuszczalników w tej hierarchii wynika z różnych interpretacji tego, co to znaczy być zielonym. Ogólnie badanie było dość skuteczne w określeniu zestawu idealnych rozpuszczalników. Różnorodność najbardziej zielonych rozpuszczalników jest wyraźnie ograniczona, podkreślając, że nowe rozpuszczalniki muszą być zaprojektowane w celu zastąpienia zwłaszcza amidów, chlorowanych rozpuszczalników i węglowodorów. Jedną prawdopodobną zieloną alternatywą dla rozpuszczalników amidowych jest sulfolan, ale jak wcześniej omówiono, nowsze oceny są mniej zatwierdzające (rys. 13) .

brak zakresu do istniejącego katalogu zielonych rozpuszczalników jest powtórzony w innej niedawnej próbie podsumowania różnych przewodników wyboru rozpuszczalników . Tutaj tylko niektóre kwasy, alkohole, estry i etery (i sulfolan) są oznaczone jako zielone. Metodologia oceny Eastman et al. jest oparty na przewodnikach wyboru rozpuszczalników GSK, Pfizer i Sanofi, ale nie dostarczono dalszych informacji i dlatego nie jest on szczegółowo badany w ramach tych prac .

Źródła rozpuszczalników

kluczową kwestią widocznie nieobecną w prawie wszystkich przewodnikach doboru rozpuszczalników jest pochodzenie każdego rozpuszczalnika. Narzędzie ETH Zurich do obliczania CED produkcji rozpuszczalników bezpośrednio rozwiązuje ten problem, ale ogranicza się do konwencjonalnych rozpuszczalników petrochemicznych . Aby uzyskać recenzje na temat rozpuszczalników na bazie biologicznej, zobacz następujące odniesienia . Aby zapewnić zrównoważony rozwój przemysłu chemicznego, konieczne będzie wykorzystanie surowców odnawialnych . Przewodniki doboru rozpuszczalników stały się ważnym elementem w wysiłkach na rzecz zwiększenia ekologiczności przemysłu chemicznego, ale podjęto niewiele prób podkreślenia odnawialności rozpuszczalników lub po prostu włączenia rozpuszczalników pochodzenia biologicznego do tych narzędzi . Oprócz etanolu (który jest obecnie głównie wytwarzany z biomasy ze względu na jego zużycie energii) i DMSO (wytwarzany przez utlenianie produktu ubocznego siarczku dimetylu w operacjach roztwarzania drewna), 2-Metf jest obecnie jedynym rozpowszechnionym przykładem neoterycznego (co oznacza strukturalnie nowatorskiego lub niekonwencjonalnego) rozpuszczalnika na bazie biologicznej, który można znaleźć w przewodnikach wyboru rozpuszczalnika . Chociaż zdecydowana większość rozpuszczalników jest wytwarzana z zasobów kopalnych, każdy postęp w doborze zielonych rozpuszczalników jest krótkowzroczny, chyba że rozpuszczalniki odnawialne są traktowane na równych zasadach. Niekonwencjonalna funkcjonalność rozpuszczalników neoterycznych może oferować takie same właściwości jak konwencjonalne rozpuszczalniki, ale uniknąć wad znanych ugrupowań chemicznych, takich jak amidy reprotoksyczne . Należy zwrócić uwagę, że ogólna definicja rozpuszczalnika neoterycznego obejmuje również ciecze jonowe , wodne systemy rozpuszczalników , płyny nadkrytyczne i przestrajalne systemy rozpuszczalników , bez odniesienia do pochodzenia rozpuszczalnika. Jednak te rodzaje rozpuszczalnika nie są jeszcze Znalezione w przewodnikach wyboru rozpuszczalnika.

wskazówki dotyczące wyboru rozpuszczalników można modyfikować, aby określić, które rozpuszczalniki można wytwarzać z biomasy i jak realistyczna jest zmiana surowca na biomasę, biorąc pod uwagę wszelkie wyzwania technologiczne lub bariery ekonomiczne. Aby to zademonstrować, zestawiony przewodnik wyboru rozpuszczalnika opracowany przez Prat et al., podsumowując ich „przegląd przewodników doboru rozpuszczalników”, jak pokazano w tabeli 4, do celów niniejszej pracy podzielono na kategorie o różnym pochodzeniu rozpuszczalników (Tabela 5). Kolumna rozpuszczalników biologicznych składa się z rozpuszczalników wytwarzanych z biomasy na dużą skalę, jeśli nie wyłącznie. Woda została dołączona jako rozpuszczalnik na bazie biologicznej dla wygody. Te rozpuszczalniki, które zostały wskazane jako „mogą być odnawialnie pozyskiwane” w tabeli 5, są dostępne na rynku, ale biomasa nie jest podstawowym surowcem. Rozpuszczalniki o potencjale do produkcji z biomasy są przypisywane jako takie, jeśli pochodzą z: bio-metanol (lub gaz syntezowy), bio-etanol (lub bio-etylen), bio-kwas octowy, bio-1-butanol, bio-izobutanol (lub bio-izobuten) i bio-aceton (stosowane również jako potencjalny prekursor izopropanolu) . Wszystkie one są wysoce wykonalne, spadek biologicznych substytutów, które pasują do istniejących łańcuchów produkcji rozpuszczalników. Inne łatwo dostępne biologiczne chemikalia, takie jak glicerol, nie zostały wymienione, ponieważ nie mają one wpływu na rozpuszczalniki przedstawione w tabeli 5. Niepożądane rozpuszczalniki chlorowane są grupowane z rozpuszczalnikami, których nie można wytworzyć z sugerowanych półproduktów na bazie biologicznej. Nie są to koniecznie nierealistyczne rozpuszczalniki na bazie biologicznej z technologicznego punktu widzenia (np. chlorowanie metanu na bazie biologicznej), ale nie ma zachęty dla dostawców do produkcji i dystrybucji regulowanych rozpuszczalników rakotwórczych z surowców odnawialnych.

w połączeniu z danymi dotyczącymi stosowania rozpuszczalników GSK z 2005 r., Tabela 5 wskazuje na słabą integrację rozpuszczalników biologicznych w przemyśle farmaceutycznym w tym czasie. Chociaż cieszymy się, że preferujemy stosowanie heptanu zamiast n-heksanu i acetonitrylu zamiast innych aprotetyków dipolarnych, żadne z nich nie są oparte na bio. Podobnie toluen i DCM są powszechnie stosowane zamiast innych, jeszcze bardziej niebezpiecznych rozpuszczalników aromatycznych i chlorowanych, ale ponownie Są to rozpuszczalniki nieodnawialne pod kontrolą regulacyjną, jak omówiono wcześniej. Wiele z tego ma związek z brakiem danych fizykochemicznych i EHS dla nowych rozpuszczalników i jako takie ograniczone zrozumienie ich zieleni.

co bardziej obiecujące, ostatnie dokumenty dokumentujące procedury rozwoju procesu wykazują zwiększone Zastosowanie 2-Metf w syntezie chemicznej na dużą skalę . Tabela 5 wskazuje, że dostępne są bardziej ekologiczne rozpuszczalniki, a rozpuszczalniki biologiczne są dobrze reprezentowane w kategoriach „zalecane” i „pomiędzy zalecanymi i problematycznymi”. Łatwo dostępne rozpuszczalniki na bazie biologicznej zwykle są rozpuszczalnikami protowymi, ale także estrami, ketonami i eterami. Pozostawia to zapotrzebowanie na zielone i odnawialne rozpuszczalniki węglowodorowe, a w szczególności dipolowy rozpuszczalnik aprotowy. W tabeli 5 nie podano niekonwencjonalnych sposobów uzyskiwania rozpuszczalników pochodzenia biologicznego. Zmiany w przekształcaniu biomasy w aromatyczne chemikalia bazowe oraz specjalistyczne drogi do ketonu metylowo-etylowego i acetonitrylu oznaczają, że coraz bardziej zróżnicowana liczba rozpuszczalników ma perspektywy odnawialnego surowca.

dwa niedawno opublikowane Przewodniki wyboru rozpuszczalników zawierają teraz niekonwencjonalne rozpuszczalniki na bazie bio, opublikowane online w czasopiśmie Green Chemistry w ciągu 2 tygodni od siebie . Narzędzia te nie zostały zaprojektowane w celu opisania trwałości rozpuszczalników, ale poprzez włączenie rozpuszczalników biologicznych na równi z konwencjonalnymi rozpuszczalnikami wykazano pożądany postęp. Po pierwsze, konsorcjum projektu CHEM21 opracowało drugi przewodnik wyboru rozpuszczalnika, oparty na tej samej metodologii opartej na GHS, co poprzednio (rys. 13), ale teraz stosowane do rozpuszczalników neoterycznych (rys. 15) . Ponownie wynik siedmiu jest cieniowany na Czerwono. Chociaż dotyczy to w równym stopniu wszystkich rozpuszczalników, w tym modelu często stwierdza się, że rozpuszczalniki neoteryczne są „problematyczne”, ponieważ dostępne są niewystarczające dane toksykologiczne lub ekologiczne (jest to domyślny wniosek, jeśli brakuje danych, i wynika z wniosków przedstawionych na Fig. 15). Autorzy niniejszego przewodnika dotyczącego doboru rozpuszczalników zachęcają dostawców rozpuszczalników do gromadzenia i publikowania danych dotyczących ich produktów, w przeciwnym razie nieznany profil środowiskowy (E), zdrowotny (h) i bezpieczeństwa (S) nowych rozpuszczalników pozostanie przeszkodą. Pocieszające jest tylko niewielka liczba czerwonych cieniowanych punktów w kryteriach bezpieczeństwa i higieny pracy niekonwencjonalnych rozpuszczalników. W szczególności odpowiadają one bezpieczeństwu eteru cyklopentylometylowego o niskiej temperaturze zapłonu (CPME) i eteru etylowo-tert-butylowego (ETBE) oraz wskaźnikowi zdrowotnemu toksycznego alkoholu tetrahydrofurfurylowego (THFA).

rozpuszczalniki o wysokich temperaturach wrzenia (>200 °C) uzyskaj czerwony cieniowany wynik środowiskowy co najmniej siedem. Dzieje się tak ze względów technologicznych (usuwanie rozpuszczalników, suszenie produktów), chociaż przy założeniu, że destylacja rozpuszczalników jest konieczna, co nie zawsze może mieć miejsce. Chociaż jest to bardzo ważne, oznacza to, że glicerol i inne łagodne rozpuszczalniki wydają się być szkodliwe dla środowiska. Oprócz wielu zielonych alkoholi i estrów (w tym dwufunkcyjnego mleczanu etylu), eter tert-amylowo-metylowy (TAME) został zidentyfikowany jako zamiennik mniej pożądanych rozpuszczalników eterowych. Podobnie, węglan dimetylu osiąga dobre wyniki, ale pomimo kategoryzacji na Fig. 15 acykliczne węglany nie są wystarczająco polarne, aby można je było uznać za bezpośredni substytut klasycznych dipolarnych rozpuszczalników aprotowych. Pomimo uznania za „problematyczne”, p-cymen nie ma czerwonych odcieni, a jako odnawialny węglowodór jest dobrze przygotowany do zastąpienia toluenu i innych rozpuszczalników aromatycznych . Cykliczne węglany i Cyrena cierpią w ocenie środowiskowej ze względu na wysokie temperatury wrzenia, ale oferują wyraźne korzyści zdrowotne w porównaniu z klasycznymi dipolowymi rozpuszczalnikami aprotowymi (rys. 13). Żaden z sugerowanych niekonwencjonalnych dipolarnych rozpuszczalników aprotowych nie ma atomów azotu lub siarki, które powodowałyby zanieczyszczenie powietrza NOx i SOx podczas spalania. Ponadto cykliczny węglan i Cyrena nie mają znanych problemów z przewlekłą toksycznością.

drugi przewodnik wyboru rozpuszczalnika, aby rozszerzyć jego zasięg na rozpuszczalniki neoteryczne, opiera się na obliczeniowym klastrowaniu podobieństwa rozpuszczalników . Ujawniając swoją motywację, autorzy stwierdzają ,że „istniejące Przewodniki wyboru rozpuszczalnika podają jedynie quasi-ilościowe informacje na temat zieleni rozpuszczalnika”. W tym nowym podejściu do projektowania przewodnika doboru rozpuszczalników oceniono 151 rozpuszczalników i pogrupowano według ich właściwości fizykochemicznych. Należą do nich temperatura topnienia, temperatura wrzenia, napięcie powierzchniowe itp. Tak, że zieloność rozpuszczalników może być uszeregowana na uczciwej zasadzie jak dla podobnej, analiza klastra grupuje podobne rozpuszczalniki razem. Klaster 1 składa się z niepolarnych i lotnych rozpuszczalników. W tej gromadzie obecne są lekkie alifatyczne i olefinowe węglowodory, aromaty i CHLOROWANE rozpuszczalniki. Mniej lotne, ale nadal niepolarne rozpuszczalniki tworzą klaster 2 (w tym hydrofobowe wyższe węglowodory, na przykład terpeny i długołańcuchowe alkohole i estry). Klaster 3 składa się z polarnych, Zwykle rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalników. Następnie rozpuszczalniki w każdym klastrze oceniano według 15 kryteriów (Tabela 6). Jeśli zestaw danych jest niekompletny, rozpuszczalnik jest oceniany zgodnie z mniejszymi wymaganiami (zwanymi poziomami ufności). Im mniej dostępnych danych, na podstawie których można uzyskać ocenę ekologiczności, tym mniej pewny użytkownik może być w końcowym rankingu. Dane toksykologiczne szczególnie brakuje dla niekonwencjonalnych i nowych rozpuszczalników biologicznych. Ranking jest przeprowadzany na podstawie porównawczej w obrębie klastra, a wyniki nie mogą być porównywane między klastrami.

ogólnie klaster 1 zawiera najbardziej toksyczne rozpuszczalniki. Biorąc pod uwagę, że najwyższym rozpuszczalnikiem w tym zestawie jest eter dietylowy, oczywiste jest, że potrzebne są bardziej ekologiczne alternatywy dla obecnych niepolarnych i lotnych rozpuszczalników, lub jeszcze lepiej zmniejszona zależność od rozpuszczalników VOC ogólnie (eter dietylowy jest potencjalnie nadtlenkiem tworzącym się z bardzo niską temperaturą zapłonu). Klaster 2 zawiera wiele rozpuszczalników nieuwzględnionych w innych przewodnikach doboru rozpuszczalników, w tym estry metylowe kwasów tłuszczowych (FAMEs) i terpeny, które są w miarę dobre w ocenie. Jednak to liniowe węglowodory petrochemiczne (Dodekan, undekan, heptan) są klasyfikowane jako najbardziej zielone rozpuszczalniki w klastrze 2 na wysokim poziomie ufności. Rozpuszczalniki z klastra 3 są mniej toksyczne dla środowiska wodnego i częściej są biologiczne niż pozostałe dwie klastry. Oprócz kilku chlorowanych rozpuszczalników, klaster 3 składa się głównie z wysoce polarnych rozpuszczalników (woda, glicerol, Etanol, acetonitryl itp.).

jak brak danych wpływa na ranking rozpuszczalników można wykazać dla wybranych rozpuszczalników w klastrze 2 (rys. 16) . Wyniki w rankingu są ustalane między 1 A 0, ale tylko względna pozycja rozpuszczalników jest pokazana na Fig. 16, pierwszy jest najbardziej zielony z 35 rozpuszczalników w klastrze 2. Żaden z rozpuszczalników w klastrze 2 nie ma danych o potencjale tworzenia ozonu fotochemicznego (POCP), więc nie można było przeprowadzić najwyższej oceny zieleni zaufania. na przykład n-heptan posiada wszystkie dane niezbędne do uszeregowania według wysokiego poziomu ufności. Na trzecim miejscu jest uważany za bardziej zielony niż laurynian metylu (4.). Z drugiej strony oleinian metylu można w najlepszym razie uszeregować według średniego poziomu ufności. W przypadku porównywania oleinianu metylu z innymi rozpuszczalnikami należy stosować ten sam poziom ufności i tylko dla klastra 2. Drastyczny spadek postrzeganej zieleni występuje dla N-heptanu podczas przechodzenia do średniego i niskiego poziomu ufności, gdzie w rankingu stosuje się mniej danych (rys. 16). Ogólnie rzecz biorąc, konwencjonalne alkany i węglowodory pochodzenia biologicznego tworzą miejsce dla FAMEs przy średnim i niskim poziomie ufności. Limonen i P-cymen są bardziej odporne na spadek rankingu, częściowo dlatego, że są odnawialne i jest to jedno z pięciu kryteriów pozostających na najniższym poziomie zaufania. Sprzeczne interpretacje n-heptanu, czasami rozważane w pierwszej trójce dla zieleni, ale czasami w dolnej dwójce, silnie podkreślają, że dane są najważniejsze. Potrzeba więcej danych jakościowych dla mniej popularnych rozpuszczalników, ale kluczowe znaczenie ma również to, jakie dane są wybierane i wykorzystywane w ocenie zieleni. Natura zielonej chemii jako stosowanej dyscypliny zależy w pewnym stopniu od oceny. Oznacza to, że nie można oczekiwać konsensusu i zawsze pozostawia miejsce na niezgodę.

chemometryczne podejście do grupowania i rankingu rozpuszczalników powtórzyło, że niektóre rodzaje rozpuszczalników mają z natury niepożądane cechy. W związku z tym wybór rozpuszczalnika na zasadzie substytucji „jak za podobne” jest ograniczony. Opierając się wyłącznie na istniejącym katalogu w dużej mierze konwencjonalnych rozpuszczalników, nie jest możliwe, aby Zielony substytut rozpuszczalnika był łatwo dostępny dla każdego zastosowania. Zielone rozpuszczalniki wydają się być podobne (np alkohole i estry) i tak mnóstwo opcji zielony rozpuszczalnik można znaleźć w niektórych obszarach stosowania rozpuszczalnika, ale desperacka potrzeba pozostaje w innych. Wykazano również, że wnioski z przewodnika wyboru rozpuszczalnika można całkowicie odwrócić w zależności od tego, jakie dane są używane, co z pewnością niszczy zaufanie do korzystania z tych narzędzi.