badania kliniczne

zakażenia półpaścem.

dwie dawki walacyklowiru porównywano z acyklowirem w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u immunokompetentnych pacjentów w wieku 50 lat i starszych z półpaścem (n = 1141). Wszyscy pacjenci byli leczeni w ciągu 72 godzin od pojawienia się wysypki. Walacyklowir w dawce 1 g trzy razy na dobę przez siedem dni powodował statystycznie istotne skrócenie czasu trwania bólu związanego z półpaścem (będącego sumą bólu ostrego i neuralgii pooperacyjnej) oraz czasu trwania neuralgii pooperacyjnej w porównaniu z acyklowirem (patrz Tabela 1). Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy trzema metodami leczenia w celu ustąpienia wysypki.
nie stwierdzono istotnej różnicy w czasie trwania bólu związanego z półpaścem, gdy leczenie rozpoczęto w ciągu 48 lub 72 godzin. U pacjentów leczonych w ciągu 48 godzin od wystąpienia wysypki stwierdzono szybsze gojenie, mierzone czasem powstawania nowych zmian i czasem do powstania lub zagojenia 50% lub więcej zmian. W ten sposób większe korzyści uzyskuje się, jeśli lek zostanie uruchomiony w ciągu 48 godzin (patrz rycina 1).
w drugim, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów w wieku poniżej 50 lat (n = 399), wykazanie skuteczności ograniczone było do niewielkiego skrócenia średniego czasu do ustania powstawania nowych zmian. Nie wykazano istotnego wpływu na inne wyniki leczenia półpaśca w tej grupie wiekowej. Niemniej jednak sporadycznie młodsi pacjenci z ciężką postacią półpaśca mogą odnieść korzyści z leczenia walacyklowirem. Półpasiec jest zwykle łagodniejszy stan u młodszych pacjentów.
w półpaścu oftalmicznym wykazano, że doustny acyklowir zmniejsza częstość występowania zrębowego zapalenia rogówki oraz częstość i nasilenie przedniego zapalenia błony naczyniowej oka, ale nie inne powikłania oczne lub ostry ból. Zalecana dawka walacyklowiru powoduje większe stężenia acyklowiru w osoczu niż te związane z tym korzystnym działaniem.

opryszczka wargowa.

przeprowadzono dwa badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo z udziałem 1856 zdrowych, odpornych dorosłych i młodzieży (w wieku≥ 12 lat) z nawracającymi opryszczkami w wywiadzie. Pacjenci samo rozpoczęcie leczenia w najwcześniejszych objawów i przed objawami opryszczki. Większość pacjentów rozpoczynała leczenie w ciągu dwóch godzin od wystąpienia objawów.
w dwóch badaniach oceniano czas trwania epizodu i zapobieganie/ blokowanie rozwoju zmiany opryszczkowej jako diametralnie przeciwstawne pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe.

pacjentów randomizowano do trzech grup: walacyklowiru 2 g dwa razy na dobę przez jeden dzień lub walacyklowiru 2 g dwa razy na dobę przez jeden dzień, a następnie 1 g dwa razy na dobę w 2.dniu lub placebo w obu dniach.
zintegrowana analiza obu badań wykazała statystycznie istotne zapobieganie/ blokowanie początku zmian u 44% pacjentów w trakcie jednodniowej terapii w porównaniu do 37% pacjentów otrzymujących placebo. Średni czas trwania zimnej owrzodzenia w zintegrowanej analizie wykazał znaczne skrócenie czasu trwania około jednego dnia w porównaniu z placebo. W populacji ITT średni czas trwania epizodów wynosił 6,2 dnia w grupie placebo i 5,2 dnia w grupie jednodniowej, przy czym różnica w leczeniu wynosiła -1,0 dnia (przedział ufności (Ci) -1,4; -0,6).
wyniki pojedynczego badania wykazały, że średni czas trwania epizodów opryszczki był o około jeden dzień krótszy u leczonych pacjentów w porównaniu z placebo. W populacji ITT, gdy oceniano ją jako pierwszorzędowy punkt końcowy, średni czas trwania epizodów wynosił 6,1 dnia w grupie placebo i 5,0 dnia w grupie jednodniowej, co dawało różnicę w leczeniu wynoszącą -1,1 dnia (CI -1,6; -0,6). Podczas badania jako drugorzędowy punkt końcowy w populacji ITT średni czas trwania epizodów wynosił 6,3 dnia w grupie placebo i 5,3 dnia w grupie jednodniowej, co dawało różnicę w leczeniu wynoszącą -1,0 dnia (CI -1,5; -0,5).
powstawaniu zmian zapobiegano u 43-44% pacjentów leczonych walacyklowirem jednego dnia w porównaniu z 35-38% pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy pacjentami otrzymującymi walacyklowir a placebo w zapobieganiu progresji zmian opryszczkowych poza stadium grudkowym, gdy oceniano je jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.
nie ma danych dotyczących skuteczności leczenia rozpoczętego po wystąpieniu objawów klinicznych opryszczki, tj. grudek, pęcherzyków lub wrzodów. Dwudniowy schemat leczenia nie dawał dodatkowych korzyści w porównaniu z schematem jednodniowym.
dane są oparte na leczeniu pojedynczego epizodu opryszczki wargowej.

ostre leczenie początkowych i nawrotowych zakażeń wirusem opryszczki pospolitej (HSV).

przeprowadzono cztery duże, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe badania z udziałem dorosłych z zakażeniem wirusem opryszczki pospolitej. Badania te objęły łącznie 3569 leczonych pacjentów, z których 1941 otrzymało walacyklowir.

początkowe zakażenia opryszczką narządów płciowych.

w jednym badaniu walacyklowir (1000 mg dwa razy na dobę) porównywano z acyklowirem (200 mg pięć razy na dobę), podawanym przez dziesięć dni u pacjentów z immunokompetencją z początkowym (pierwotnym lub pierwszym epizodem) opryszczką narządów płciowych. Pacjenci zgłaszani do kliniki na leczenie w ciągu 72 godzin od pierwszych objawów opryszczki narządów płciowych.

pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej walacyklowir (n = 323) lub Zovirax (N = 320) przez dziesięć dni. Mediana czasu do zagojenia się zmian wynosiła 9 dni w każdej grupie leczonej. Mediana czasu do zaprzestania rozprzestrzeniania się wirusa wynosiła trzy dni w każdej grupie leczonej. Mediana czasu do ustania bólu wynosiła pięć dni w każdej grupie leczonej.

nawracające zakażenia opryszczką narządów płciowych.

do pozostałych trzech badań włączono immunokompetentnych pacjentów z nawracającymi zakażeniami opryszczki narządów płciowych w wywiadzie. W badaniach tych walacyklowir (1000 mg i (lub) 500 mg dwa razy na dobę) porównywano z acyklowirem (200 mg pięć razy na dobę) i (lub) placebo, podawanym przez pięć dni. Pacjenci sami rozpoczęli leczenie w ciągu 24 godzin Od pierwszego objawu lub objawu nawracającego epizodu opryszczki narządów płciowych.
pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności w każdym badaniu były: czas gojenia się zmian oraz ból/ dyskomfort; odsetek pacjentów, u których zapobiegano powstawaniu zmian (przerwane zmiany); wydalanie wirusa.
w jednym badaniu pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej pięć dni leczenia walacyklowirem w dawce 500 mg dwa razy na dobę (n = 360) lub placebo (N = 259).

czas trwania zmian.

mediana czasu do zagojenia się zmian wynosiła cztery dni w grupie otrzymującej walacyklowir w dawce 500 mg w porównaniu z sześcioma dniami w grupie placebo.

mediana czasu do zaprzestania rozprzestrzeniania się wirusa u pacjentów z co najmniej jedną dodatnią hodowlą (42% ogólnej populacji badanej) wynosiła dwa dni w grupie otrzymującej walacyklowir w dawce 500 mg w porównaniu z czterema dniami w grupie placebo.

ustanie bólu.

mediana czasu do ustąpienia bólu wynosiła trzy dni w grupie otrzymującej walacyklowir w dawce 500 mg w porównaniu z czterema dniami w grupie placebo. Wyniki potwierdzające skuteczność zostały powtórzone w dwóch pozostałych badaniach.

zapobieganie rozwojowi zmian chorobowych (przerwane epizody).

Zbiorcza analiza trzech badań wykazała również, że stosowanie walacyklowiru u pacjentów, którzy samodzielnie rozpoczęli leczenie w prodromie, zwiększyło szanse zapobiegania rozwojowi zmian (przerywanie epizodów) o 31 do 44% w porównaniu z placebo.

zapobieganie nawrotowym zakażeniom wirusem opryszczki narządów płciowych (HSV).

przeprowadzono trzy duże, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badania w celu zbadania skuteczności walacyklowiru w zapobieganiu nawracającemu zakażeniu narządów płciowych HSV. W dwóch badaniach oceniano chorobę u osób o obniżonej odporności, podczas gdy w trzecim oceniano populację z obniżoną odpornością (zakażoną HIV).

dwa badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z odpornością obejmowały łącznie 1861 pacjentów, z których 1366 otrzymywało walacyklowir przez okres do 52 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy w obu badaniach został zdefiniowany jako pierwszy kliniczny nawrót zakażenia HSV, a odsetek nawrotów wolnych po 12 miesiącach był kolejnym punktem końcowym. W badaniu BQRT / 95 / 0026 porównywano leczenie walacyklowirem w dawce 500 mg raz na dobę z placebo u pacjentów z co najmniej ośmioma nawrotami na rok w wywiadzie. Nawrót kliniczny zdefiniowano jako zmiany dochodzące do stadium brodawki/ pęcherzyka, a walacyklowir opóźniał lub zapobiegał 85% nawrotów w porównaniu z placebo.
badanie Bqrt/96/0001 było badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano różne dawki walacyklowiru i acyklowiru z placebo. Nawrót kliniczny zdefiniowano jako zmiany na etapie plamki/ grudki. Ponieważ zakażenie HSV zostało zidentyfikowane jako silny czynnik prognostyczny we wcześniejszych badaniach nad opryszczką narządów płciowych, przeprowadzono analizę podgrup według historii nawrotów. Wyniki proporcjonalnych analiz ryzyka (współczynniki ryzyka i 95% CI) dla porównania aktywnego leczenia z placebo uzyskanych w każdej podgrupie przedstawiono w tabeli 2.
wyniki pokazują, że dawka 250 mg dwa razy na dobę zapewniała najlepszą skuteczność kliniczną w zwalczaniu nawrotów opryszczki narządów płciowych w tej grupie pacjentów. Jednak ta sama całkowita dawka dobowa podawana jako pojedyncza dawka dobowa (tj. 500 mg raz na dobę) była również bardzo skuteczna, co potwierdzono w badaniu BQRT / 95 / 0026.
chociaż w pierwszym badaniu dawka dobowa 1000 mg była skuteczniejsza niż dawka dobowa 500 mg raz na dobę, marginalna różnica między tymi dwoma lekami nie uzasadniała długotrwałego stosowania dawki podwójnej. Współczynnik ryzyka porównujący walacyklowir w dawce 1000 mg raz na dobę i 500 mg raz na dobę wykazał zwiększenie skuteczności jedynie o około 12% (współczynnik ryzyka 0, 879, 95% CI 0, 637, 1, 211).

pacjenci z obniżoną odpornością.

w trzecim badaniu oceniano łącznie 1062 pacjentów z obniżoną odpornością (zakażonych HIV, liczba CD4+ ≥ 100/mm3 w momencie włączenia do badania), z których 713 otrzymywało walacyklowir (1000 mg raz na dobę, 500 mg dwa razy na dobę, 48 tygodni) w porównaniu z 349 pacjentami otrzymującymi acyklowir (400 mg dwa razy na dobę, 48 tygodni). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego nawrotu choroby HSV (wystąpienie plamek/ grudek). Badanie wykazało, że walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę jest tak samo skuteczny jak acyklowir w zapobieganiu lub opóźnianiu zakażeń HSV u pacjentów z obniżoną odpornością. Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był istotnie skuteczniejszy niż walacyklowir w dawce 1000 mg raz na dobę.

zmniejszenie przenoszenia wirusa opryszczki narządów płciowych.

badanie Hs2ab3009 było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem oceniającym walacyklowir w dawce 500 mg raz na dobę przez osiem miesięcy w zapobieganiu transmisji HSV-2 u par heteroseksualnych monogamicznych. 1484 pary otrzymywały leczenie z udziałem 741 partnerów otrzymujących placebo i 743 partnerów otrzymujących walacyklowir. Partnerzy źródłowi musieli być seropozytywni dla HSV-2 i mieć w historii nawracającą opryszczkę narządów płciowych z mniej niż dziesięcioma nawrotami rocznie. Podatni partnerzy nie mogą być seropozytywni dla HSV-2, ale mogą być seropozytywni dla HSV-1. Pary zachęcano do uprawiania bezpieczniejszego seksu (w tym używania prezerwatyw). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek par, u których uzyskano dowody kliniczne pierwszego epizodu opryszczki narządów płciowych HSV-2 u partnera podatnego na zakażenie. Objawy kliniczne pierwszego epizodu określono jako objawową opryszczkę narządów płciowych potwierdzoną analizą laboratoryjną.
wyniki tego badania wykazały, że odsetek par z objawami klinicznymi opryszczki narządów płciowych u partnera wrażliwego był większy w grupie placebo niż w grupie walacyklowiru (odpowiednio 2,2% w porównaniu z 0,5%). Ryzyko przeniesienia objawowej opryszczki narządów płciowych zmniejszyło się o 75% (95% CI 26%, 92%, P = 0,011) w grupie leczonej walacyklowirem, co jest istotną klinicznie i statystycznie różnicą.
wyniki analizy czasu do wystąpienia zdarzenia potwierdzają wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, przy czym czas do wystąpienia objawów klinicznych jest znacznie dłuższy w grupie otrzymującej walacyklowir w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p = 0,008).
odsetek par z całkowitym nabyciem* zakażenia narządów płciowych HSV-2 u partnera podatnego wynosił 3,6% (27/741) w grupie placebo i 1,9% (14/743) w grupie walacyklowiru (p = 0,054, przybliżone ryzyko względne (95% CI): 0,52 (0,27; 0,97). Analizy te pokazują, że ryzyko zakażenia HSV-2 zmniejszyło się o 48% w grupie otrzymującej walacyklowir w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Różnica ta zbliżyła się do istotności statystycznej dla ogólnego nabycia.
*całkowite nabycie: w którym podatny partner nabyte zakażenie opryszczką narządów płciowych HSV-2, udokumentowane tylko serokonwersją HSV-2 lub serokonwersją i/lub wykryciem wirusa przez hodowlę lub PCR, i niezależnie od obecności objawów klinicznych.
wynik analizy czasu do całkowitego nabycia HSV-2 (współczynnik ryzyka: 0,52; 95% CI: 0.27, 0, 99), co wyraźnie pozwala na różną długość obserwacji, jest statystycznie istotne (p = 0, 039).

odsetek par z serokonwersją HSV – 2 u partnera podatnego wynosił 3,2% (24/741) w grupie placebo i 1,6% (12/743) w grupie walacyklowiru (p = 0,060, przybliżone ryzyko względne (95% CI): 0.50 (0.25, 0.99)).
odsetek par z serokonwersją bezobjawową u partnera podatnego wynosił 1,5% (11/741) w grupie placebo i 1,3% (10/743) w grupie walacyklowiru (p = 0,996), przybliżone ryzyko względne (95% CI): 0,91 (0,39; 2,12).
walacyklowir był skuteczny w zmniejszaniu ryzyka nawrotu HSV-2 narządów płciowych u partnerów źródłowych (odsetek partnerów źródłowych z nawrotem HSV-2 narządów płciowych wynosił: placebo: 573/724, 79%; walacyklowir: 288/715, 40%), przy czym czas do pierwszego nawrotu był znacznie dłuższy w grupie walacyklowiru w porównaniu z grupą placebo (p < 0,001; współczynnik ryzyka 0, 30, 95% CI 0, 26, 0, 35).
częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była większa u kobiet wrażliwych na leczenie niż u mężczyzn wrażliwych na leczenie. Odsetek kobiet podatnych na zakażenie, u których odnotowano objawy kliniczne pierwszego epizodu zakażenia narządów płciowych HSV-2, wynosił 4,1% (10/244) w grupie placebo i 0,8% (2/244) w grupie walacyklowiru. Odsetek mężczyzn, u których stwierdzono objawy kliniczne pierwszego epizodu zakażenia narządów płciowych HSV-2, wynosił 1,2% (6/497) w grupie placebo i 0,4% (2/499) w grupie walacyklowiru.
profil bezpieczeństwa walacyklowiru w tym badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa placebo i wykazanego wcześniej dla tego schematu dawkowania w podobnej populacji.

profilaktyka zakażenia i choroby wirusem cytomegalii (CMV) po przeszczepieniu narządów.

przeprowadzono trzy randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa walacyklowiru w profilaktyce zakażenia i choroby wirusem cytomegalii (CMV) po przeszczepieniu nerki lub serca. Badania te objęły łącznie 643 pacjentów, z których 320 otrzymywało walacyklowir, 13 otrzymywało acyklowir, a 310 otrzymywało placebo.
pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach nad przeszczepieniem nerki był rozwój choroby CMV, a pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu nad przeszczepieniem serca był rozwój antygenemii CMV. Drugorzędowymi punktami końcowymi badań były: choroba CMV (badanie nad przeszczepem serca), zakażenie CMV, zmniejszone ostre odrzucanie przeszczepu, mniejsza liczba oportunistycznych zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych oraz zmniejszona liczba zakażeń wirusem opryszczki (HSV, VZV).

badania nad przeszczepem nerki.

w dwóch badaniach po przeszczepieniu nerki wzięło udział łącznie 616 pacjentów po przeszczepieniu nerki, z których 306 otrzymywało dawkę dobową walacyklowiru 2 g cztery razy na dobę (dostosowaną do klirensu kreatyniny w zależności od czynności nerek), a 310 otrzymywało placebo przez 90 dni. Pacjenci byli stratyfikowani przez serostatus CMV dawcy i biorcy (seropozytywni biorcy kontra seronegatywni biorcy przeszczepu od dawcy seropozytywnego). Pacjenci rozpoczęli stosowanie badanego leku w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu i kontynuowali leczenie przez 90 dni (okres leczenia), otrzymując, po dostosowaniu do czynności nerek, średnią dobową dawkę 4,7 g ( pacjenci) i 5,3 g ( pacjenci) walacyklowiru. Pacjenci byli oceniani pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa przez sześć miesięcy po przeszczepieniu (okres badania).
u biorców przeszczepu nerki walacyklowir był istotnie lepszy niż placebo w zapobieganiu lub opóźnianiu choroby CMV odpowiednio o 78% i 82% w warstwach i warstwach podczas sześciomiesięcznego okresu badania (patrz rycina 2).
walacyklowir był również znacząco lepszy niż placebo w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju wiremii, virurii i klinicznej choroby HSV w okresie badania. U żadnego biorcy walacyklowiru nie wystąpiła choroba VZV, natomiast u 2% i 4% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiły odpowiednio warstwy R+ I D+R. Dodatkowo u pacjentów z D + R wykazano, że walacyklowir znacząco redukuje ostre odrzucenia przeszczepu (potwierdzone biopsją i kliniczne ostre odrzucenie odpowiednio o 57% i 45%) oraz zakażenia oportunistyczne (48% głównie zakażenia bakteryjne i grzybicze). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości przewlekłego odrzucania przeszczepu. Funkcja przeszczepu alogenicznego i przeżywalność, w tym odsetek pacjentów z czynnościowym przeszczepem w ostatniej ocenie, były podobne w obu grupach. Podawanie walacyklowiru wiązało się ze znacznie mniejszą liczbą przyjęć do szpitala i zmniejszonym stosowaniem gancyklowiru i acyklowiru odpowiednio w leczeniu choroby CMV lub innych zakażeń wirusem opryszczki.

badanie przeszczepu serca.

do trzeciego badania włączono 27 biorców przeszczepu serca. W badaniu tym porównywano walacyklowir (N = 14, 2 g cztery razy na dobę, skorygowany w zależności od klirensu kreatyniny dla czynności nerek) z acyklowirem (N = 13, 200 mg cztery razy na dobę). Leczenie rozpoczęto w ciągu trzech dni po przeszczepieniu i kontynuowano przez 90 dni. Pacjenci byli obserwowani do końca szóstego miesiąca.
podczas 90-dniowego okresu leczenia, u 29% pacjentów przyjmujących walacyklowir wystąpiła antygenemia CMV (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu do 92% pacjentów otrzymujących acyklowir. Różnica czasu do wystąpienia antygenemii CMV była statystycznie istotna, a mediana czasu do wystąpienia ANTYGENEMII CMV wynosiła 19 w porównaniu do 119 dni na korzyść walacyklowiru (HR = 0,422, 95% CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Pod koniec okresu badania (trzy miesiące po okresie leczenia) odsetek pacjentów z ANTYGENEMIĄ CMV był podobny w obu ramionach leczenia.
podczas 90-dniowego okresu leczenia obserwowano znaczące, ale nie istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania zakażenia CMV (walacyklowir 43%, acyklowir 92%), objawowego zakażenia CMV (walacyklowir 0%, acyklowir 38%), choroby CMV (walacyklowir 0%, acyklowir 23%) i choroby HSV (walacyklowir 29%, acyklowir 54%). Częstość występowania innych zakażeń (bakteryjnych, grzybiczych, innych niż wirus opryszczki) była również mniejsza w grupie walacyklowiru przez cały okres badania (walacyklowir 36%, acyklowir 62%). Pod koniec badania (trzy miesiące po okresie leczenia) nie stwierdzono istotnych różnic w odrzuceniu przeszczepu i współczynniku przeżycia pomiędzy pacjentami walacyklowiru i acyklowiru. Wyniki pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w kluczowych badaniach przedstawiono w tabeli 3.

badania nad przeszczepem szpiku kostnego.

przeprowadzono dwa dodatkowe badania kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności walacyklowiru w profilaktyce zakażenia CMV u biorców przeszczepu szpiku kostnego. Dane dotyczące działań niepożądanych z tych badań są zgodne z aktualnym profilem bezpieczeństwa walacyklowiru.