doublet karboplatyną/paklitakselem pozostaje szkieletem chemioterapii w początkowym leczeniu raka jajnika. Ten schemat dwóch leków, z karboplatyną podawaną przy użyciu formuły Calvert, dał przekonujące wyniki nieinferior w porównaniu z wcześniejszym, bardziej toksycznym schematem cisplatyny / paklitakselu. Toksyczność ograniczająca dawkę karboplatyny to małopłytkowość; jednak, gdy lek ten jest odpowiednio dozowany i łączony z paklitakselem, dawka 1 cyklu doubleta u kobiet nieleczonych chemioterapią jest ogólnie bezpieczna. Karboplatyna (w przeciwieństwie do cisplatyny) w minimalnym stopniu przyczynia się do kumulacyjnej neuropatii czuciowej paklitakselu, zapewniając w ten sposób zauważalną odwracalność objawów neuropatii po zakończeniu 6 cykli i tylko sporadycznie wymagając przerwania lub zastąpienia taksanu. Paklitaksel jest odpowiedzialny za wypadanie włosów związane z dubletem karboplatyna / paklitaksel; należy rozważyć środki zapobiegawcze u pacjentów, którzy w przeciwnym razie odmówiliby leczenia. Kilka badań III fazy pierwszego rzutu, jak również trwające badania, dla których opublikowano jedynie wstępne wyniki, podsycały debaty na temat optymalnej dawki i schematu leczenia; skupiały się one nie tylko na paklitakselu tygodniowym w porównaniu z paklitakselem q3-tygodniowym, ale także na innych modyfikacjach i celowości dodania bewacyzumabu. Uważamy, że wyniki tego dubletu w leczeniu pierwszego rzutu raka jajnika są napędzane głównie przez karboplatynę, biorąc pod uwagę, że rak jajnika jest chorobą wrażliwą na platynę. W związku z tym role towarzyszącej dawki i schematu leczenia paklitakselem oraz dodania bewacyzumabu są obecnie nierozstrzygnięte, a pytania dotyczące tych kwestii należy rozstrzygnąć na podstawie tolerancji pacjenta i współistniejących chorób do czasu uzyskania dodatkowych danych.

wprowadzenie

schemat składający się z karboplatyny i paklitakselu stanowi podstawę leczenia raka jajnika: 95% kobiet ze zdiagnozowanym rakiem jajnika otrzyma ten schemat. Minęło 15 lat od opublikowania wyników Gynecologic Oncology Group (GOG) 158, badania bezinferencyjności prowadzonego przez Roberta Ozolsa z udziałem 840 pacjentów, które ustaliło, że karboplatyna jest odpowiednim zamiennikiem cisplatyny w początkowym leczeniu zaawansowanego raka jajnika po pierwotnej operacji usunięcia płytki. Lekarze, którzy leczą nowotwory ginekologiczne, mogą recytować rozdział i wiersz na temat tego, co jest zaangażowane w podawanie schematu karboplatyną/paklitakselem i przewidywanie jego toksyczności. Pomimo naszego wieloletniego doświadczenia, w tym światowych badań, które wykorzystują oryginalny schemat karboplatynę / paklitaksel jako kontrolę podczas badania dodatków i modyfikacji dawki/schematu, nie powinniśmy być uśpieni w przekonaniu, że większość pacjentów przejdzie przez tę terapię. Tutaj zastanawiamy się nad naszym doświadczeniem w stosowaniu schematu karboplatyna/paklitaksel dziesiątkom pacjentów z rakiem jajnika w ciągu ostatniego półtora dekady. Chociaż niektóre z tych refleksji reprezentują nasze osobiste poglądy, mamy nadzieję, że to, co mamy do powiedzenia, pomoże czytelnikom lepiej zapoznać się z kluczowymi kwestiami.

udane połączenie karboplatyny i paklitakselu było wynikiem początkowych prac badawczych skoncentrowanych na farmakologii karboplatyny i jej rozwoju klinicznym, które miały miejsce w Royal Marsden Hospital / Institute of Cancer Research. Badania te prowadził Hilary Calvert, uczeń Eve Wiltshaw, który odkrył bezprecedensową aktywność cisplatyny w raku jajnika. Formuła Calverta do dawkowania karboplatyny, wzmocniona początkowymi obserwacjami farmakodynamicznymi Merrill Egorin i współpracowników, które skupiły się na toksyczności ograniczającej dawkę leku, polegającej na obniżaniu liczby płytek krwi, stała się powszechnie przyjęta jako niezawodny sposób określania maksymalnej początkowej dawki karboplatyny, którą można bezpiecznie podawać pacjentom nieleczonym wcześniej chemioterapią.

zwykły partner doublet karboplatyny, paklitaksel, nierozpuszczalny w wodzie związek po raz pierwszy wyizolowany z kory cisu pacyficznego przez Departament Rolnictwa USA Dla Narodowego Instytutu Raka, został wprowadzony w latach 80.do badań klinicznych w preparacie opartym na rozpuszczaniu kremoforów. Znaczące problemy napotkano podczas pracochłonnych badań fazy I: paklitaksel nie tylko wymagał specjalnych rurek do jego podawania, ale leczenie doprowadziło również do nagłych zgonów z powodu anafilaksji, co spowodowało wstrzymanie jego rozwoju. Rozwój nie został wznowiony, dopóki połączenie środków, takich jak premedykacja glikokortykosteroidami (podawana doustnie, rozpoczynając wieczorem i rano przed pierwszym podaniem paklitakselu) i wydłużenie jego podawania, nie zapewniło powtarzalnego bezpieczeństwa. Co najważniejsze, środki te zostały połączone z wybitnymi praktykami pielęgniarskimi, takimi jak uważna obserwacja pacjentów, zwłaszcza podczas pierwszych minut podawania leku i okresowo po nim. Aktywność paklitakselu w raku jajnika, początkowo wykazana przez Williama McGuire ’ a i współpracowników, doprowadziła do badań III fazy, które doprowadziły do jego wypierania cyklofosfamidu i innych leków w schematach skojarzonych pierwszego rzutu stosowanych w leczeniu raka jajnika.

obecny paradygmat leczenia pacjentów z rakiem jajnika nadal opiera się na dublecie platynowo-taksanowym: szkielet karboplatyna / paklitaksel q21-dniowy stosowany w GOG 158 był ramieniem porównawczym w kilku badaniach próbujących poprawić pierwotny wysoki odsetek odpowiedzi oraz bardziej korzystne wyniki bez progresji choroby i całkowite przeżycie obserwowane w badaniu. Nawet większe badania niż GOG 158 badały głównie modyfikacje dawki/schematu paklitakselu lub dodanie leków celowanych w próbach poprawy tych oryginalnych wyników. Pomijając kontrowersje związane z terapią dootrzewnową (IP) u pacjentów, którzy przeszli udaną cytoredukcję do mniej niż 1 cm choroby resztkowej (ostatnio omówione w onkologii przez Keiichi Fujiwara i Roberta Ozolsa), chcielibyśmy skomentować zmiany dawki/schematu paklitakselu.

japońska grupa ds. Onkologii Ginekologicznej (Jgog) badała tygodniowe dawkowanie paklitakselu-schemat, który był optymalny w porównaniu ze schematem co 3 tygodnie w przypadku raka piersi dla paklitakselu w monoterapii-i łączyła go z karboplatyną co 21 dni. Zaobserwowano uderzającą przewagę przetrwania, a także imponujące wyniki długoterminowe. W nowszym badaniu GOG, korzyści z tego tygodniowego schematu zaobserwowano tylko u mniejszości pacjentów, którzy nie otrzymywali bewacyzumabu w schemacie co 21 dni. Inne grupy zgłosiły dodatkowe badania porównawcze; ich wyniki zwiększyły niepewność związaną ze zmianą dawki/schematu leczenia paklitakselem jako wyznacznikiem wyniku leczenia raka jajnika. Tolerancja jest kolejnym aspektem takich zmian harmonogramu, który jest ważny do rozważenia; będzie to główny nacisk w następnych kilku sekcjach.

toksyczność Hematologiczna

trombocytopenia jest toksycznością ograniczającą dawkę karboplatyny i była to główna kwestia, gdy Egorin i współpracownicy opracowali początkowe dawkowanie farmakodynamiczne w badaniu obejmującym pacjentów z nieprawidłową czynnością nerek. Paklitaksel zmniejsza wpływ karboplatyny na liczbę płytek krwi i faktycznie przyspiesza regenerację po indukowanej platyną supresji szpiku-efekt, który jest szczególnie oczywisty, gdy dublety platyny/paklitakselu są porównywane z innymi dubletami platyny lub są stosowane u wcześniej leczonych pacjentów. Jest mało prawdopodobne, aby pierwsza dawka karboplatyny oparta na krzywej pola pod krzywą (AUC) u pacjenta nieleczonego wcześniej chemioterapią powodowała ograniczającą dawkę toksyczność hematologiczną: liczba płytek krwi, która spada poniżej 50 000/μL i wymaga transfuzji płytek krwi w celu krwawienia u wcześniej nieleczonych pacjentów, jest niezwykle rzadkimi zdarzeniami, szczególnie gdy karboplatyna jest podawana w skojarzeniu z paklitakselem. Ponieważ ta toksyczność karboplatyny zwykle zaczyna pojawiać się po dniu 14 i jest przewidywalnie kumulowana, należy użyć nadir liczby płytek w poprzednim cyklu i wartości początkowej po odzyskaniu jako sygnałów do rozważenia zmniejszenia dawki karboplatyny. Na przykład, jeśli liczba płytek krwi przekracza 200 000/μL na początku cykli 1 i 2, ale ledwo przekracza 100 000/μL na początku cyklu 3, właściwe jest uprzednie dostosowanie dawki, które obniża AUC o 20% (nawet jeśli nie byłoby to wymagane przez dostosowania protokołu, które polegają na spadku liczby płytek krwi poniżej normy). Tolerancja szpiku w poprzednim cyklu (określona na podstawie nadiru płytek krwi i odzysku) jest najlepszym wskazówką do dawkowania w kolejnym cyklu; w rzeczywistości brak jakiegokolwiek wpływu na liczbę płytek krwi jest sygnałem, że karboplatyna mogła być niedostatecznie dawkowana. Ponadto, jeśli liczba płytek krwi nie spadnie do poziomu ograniczającego dawkę, jest mało prawdopodobne, aby u pacjenta wystąpiła klinicznie istotna neutropenia. Powiązane następstwo: podawanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów jest rzadko, jeśli w ogóle, konieczne u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni chemioterapią.

oczywiście oczekuje się, że paklitaksel doda swoistej supresji szpiku-i tak jest, zwłaszcza gdy podaje się go raz w tygodniu. Te i inne praktyczne aspekty są powodem, dla którego starszy autor od lat preferuje schemat „podzielonej dawki” w dniach 1 i 11 cyklu: jeśli paklitaksel jest podawany w dawce nie wyższej niż 100 mg/m2 pc., wpływ paklitakselu na nadirs we krwi obwodowej (które zwykle występują w dniu 11±1) jest przejściowy i być może zmniejsza małopłytkowość indukowaną karboplatyną. Jak wspomniano wcześniej, paklitaksel przyspiesza regenerację szpiku kostnego, zmniejsza toksyczność płytek krwi i promuje zdolność do podania następnego cyklu doubleta na czas-prawdopodobnie zwiększając bezpieczeństwo tego sugerowanego schematu „podzielonej dawki”.

neuropatia

z wyjątkiem cotygodniowych schematów leczenia, dostosowanie dawki paklitakselu następuje głównie z powodu neuropatii obwodowej. Nie ma klinicznie istotnych mierzalnych miar neuropatii sensorycznej, ale analizy randomizowanych badań wzmacniają związek neurotoksyczności z dawką i schematem taksanu. Encyklopedyczne wykazy toksyczności nie powinny odwracać uwagi klinicysty od znaczenia osobistego monitorowania neuropatii czuciowej-ponieważ jest to toksyczność ograniczająca dawkę najczęściej spotykana w próbach ukończenia 6 cykli leczenia. Ocena parestezji zgłaszanych przez pacjentów w cyklu cyklu jest najbardziej wiarygodnym sposobem wczesnego wykrycia tego problemu. Nawet jeśli objawy nie są łatwe do określenia ilościowego, pacjenci często dokładnie opisują ich początek, lokalizację i czas trwania. Dlatego nie można wystarczająco podkreślić, że opiekunowie muszą bezpośrednio i rutynowo pytać o zakres i wzór parestezji. Ciągłe parestezje w całym odstępie między cyklami powinny skłaniać do zmniejszenia dawki, a jeśli parestezje osiągną ciągły poziom stopnia 2., należy przerwać stosowanie paklitakselu. W badaniu JGOG, tygodniowy paklitaksel był związany z większą neuropatią niż podawanie co 3 tygodnie. Należy zauważyć, że pozostaje to jedyne badanie pierwszego rzutu, w którym dawkowanie taksanu było wyznacznikiem przeżycia raka jajnika. Gdyby nie ta korzyść, nie byłoby niewiele uzasadnienia dla kontynuowania leku neurotoksycznego, gdy leki są wymagane w celu złagodzenia jego objawów (tj. trwającej neuropatii stopnia 2 lub wyższego). W rzeczywistości neuropatia będzie niezmiennie nasilać się przez 2 do 3 tygodni po podaniu paklitakselu; może ostatecznie doprowadzić do upośledzenia czynności codziennego życia, które mogą być nieodwracalne. Ciężka neuropatia po zaledwie 1 lub 2 cyklach występuje rzadko, ale jeśli tak się stanie, może to uzasadniać zastąpienie docetakselu paklitakselem. Poza wczesnymi cyklami można zastanawiać się, czy kompromis ryzyko/korzyść związany z dodatkowym dawkowaniem taksanu uzasadnia kontynuację leku-zwłaszcza biorąc pod uwagę, że w badaniach pierwszego rzutu platynum wydawało się kluczowym czynnikiem decydującym o wyniku. Dlatego należy rozważyć przerwanie stosowania paklitakselu w przypadku utrzymującej się neuropatii stopnia 2.; wyniki badań klinicznych odzwierciedlają tego rodzaju regulacje dawki oparte na protokole i szerokie różnice w podawaniu taksanów. Na ogół gabapentyny nie należy rutynowo stosować w celu stłumienia objawów neuropatii, ale można to rozważyć, jeśli objawy zakłócają sen lub codzienne czynności. Należy również wziąć pod uwagę, że ból wynikający ze wsparcia czynnika wzrostu może być dezorientujący. Lekarze muszą rozwiać obawy pacjentów związane z dostosowaniem dawki paklitakselu i zapewnić ich, że jest to część dobrej praktyki klinicznej i mało prawdopodobne, aby pogorszyło przeżywalność.

powyższe uwagi dotyczące neuropatii czuciowej związanej z paklitakselem były jeszcze bardziej istotne podczas ery cisplatyny, ze względu na znacznie większe uszkodzenia neurologiczne wynikające z cisplatyny w przeciwieństwie do karboplatyny. Można oczekiwać, że rozłożone dawki paklitakselu i cisplatyny oraz cisplatyny podawane w dniu następującym po podaniu paklitakselu zmniejszą przyspieszone ryzyko neuropatii czuciowej poprzez zminimalizowanie interakcji farmakologicznych, które spowodowałyby zwiększenie ryzyka neuropatii. Paklitaksel związany z albuminą nanocząstek (nab-paklitaksel), który nie ma efektu kremoforu paklitakselu, oferuje kolejny sposób minimalizacji interakcji farmakologicznych dwóch leków, które mogą prowadzić do przyspieszenia kumulacyjnej neuropatii sensorycznej.

inne działania toksyczne

paklitaksel powoduje wypadanie włosów: efekt ten pojawia się 3 tygodnie po podaniu leku i na ogół utrzymuje się przez cały okres leczenia, z odrostem włosów odnotowanym w ciągu 3 do 6 miesięcy od zaprzestania stosowania paklitakselu. Chociaż jest to prawie zawsze odwracalne, utrata włosów jest jedną z głównych przyczyn obniżenia jakości życia kobiet leczonych karboplatyną / paklitakselem. Późny Syd Salmon wprowadził Cold caps W latach 70., kiedy doksorubicyna została włączona do zbrojeniarni raka piersi. Działanie Cold caps polega na obniżeniu temperatury skóry głowy; wynikające z tego zwężenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie metabolizmu mieszków włosowych zmniejszają wpływ paklitakselu na mieszki włosowe. Chociaż wyniki są różne, duży rejestr krajowy w Holandii wykazał, że do 50% pacjentów chłodzonych skórą głowy nie nosiło nakrycia głowy podczas ostatniej sesji chemioterapii taksanami.

karboplatyna została opracowana na początku lat 80.w celu przezwyciężenia niektórych poważnych toksyczności cisplatyny. Lek znacząco zmniejszał możliwość nefrotoksyczności, ototoksyczności i hiperemezy obserwowanej po zastosowaniu cisplatyny. Testowany przez Bristol-Myers Squibb, karboplatyna była jedyną platyną wśród kilkunastu nonnefrotoksycznych analogów, które nie wywoływały wymiotów po podaniu fretkom. Późniejsze badania przedkliniczne (na szczurach) Platinum i ich interakcji z błonowym nośnikiem kationów organicznych 2 (OCT2) wykazały wyraźnie, że karboplatyna-w przeciwieństwie do cisplatyny-oddziałuje tylko minimalnie z OCT2 obecnym w kanalikach nerkowych i ślimaku. Można ogólnie uspokoić pacjentów o niskim ryzyku nefrotoksyczności, ototoksyczności i hiperemezy z karboplatyną, a z drugiej strony podkreślając jej toksyczność hematologiczną. Należy jednak podkreślić (jak wspomniano wcześniej), że małopłytkowość jest najlepszym wskaźnikiem działania karboplatyny; Wykazano to nie tylko w badaniach klinicznych, ale także w bazach danych Bristol-Myers Squibb. Inną ważną zaletą karboplatyny nad cisplatyną, inną niż korzystne spektrum toksyczności narządowej, jest znacznie większa przewidywalność efektów farmakodynamicznych tego pierwszego.

ważne jest, aby spędzić czas z pacjentem, osobiście przeglądając oczekiwane skutki uboczne leczenia. Informacje drukowane, choć potencjalnie przydatne jako zasób, jeśli nie są bezpośrednio omawiane na początku, mogą promować niepotrzebne obawy i nie mogą odpowiednio podkreślać, czego się spodziewać.

inne zalecane praktyki podczas leczenia karboplatyną/paklitakselem

podczas gdy karboplatyna/paklitaksel jest dość łatwym dubletem do podania, nie należy lekceważyć możliwości wystąpienia problemów z powodu współistniejących chorób i zaawansowanych postaci raka. Ważne jest, aby zwrócić uwagę na szczegóły historii pacjenta, aby pomóc jej przejść przez wymaganą liczbę cykli.

przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy kortykosteroidy są przeciwwskazane (np. u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby, niekontrolowaną cukrzycą lub psychozami). Należy rozważyć zastąpienie paklitakselu paklitakselem (ale zależy to od dostępu do tej postaci leku). Zastosowanie NAB-paklitakselu pokonuje również trudności z dostępem żylnym i często sprawia, że nie ma potrzeby korzystania z centralnych linii żylnych w celu dostarczenia 6 cykli karboplatyny / paklitakselu.

przeglądanie listy leków pacjenta z okiem na zatrzymanie lub zastąpienie tych, które mogą potencjalnie powodować problemy, może być pomocne. Możliwe leki problem obejmują aspirynę i leki moczopędne. Aspiryna może niepotrzebnie zwiększyć ryzyko zapalenia błony śluzowej żołądka i krwawienia, i może wywołać niepotrzebny workup i, w ustawieniu niższego poziomu hemoglobiny, nadmierne obawy o ból brzucha powikłane przez leczenie związane z niedokrwistością. Jeśli to możliwe, należy zastąpić inne grupy leków przeciwnadciśnieniowych lekami moczopędnymi lub rozważyć okresowe stosowanie diuretyków pętlowych. Jest również mądry, aby doradzić pacjentom, aby zmniejszyć liczbę tabletek, które biorą, ponieważ każda tabletka lub kapsułka spożycie może wywoływać wymioty. Niektóre z tych praktyk są przeniesieniami z dni cisplatyny, kiedy zaburzenia równowagi elektrolitowej były powszechne, ale mają zastosowanie w pewnym stopniu do karboplatyny.

Uwagi szczegółowe na temat trwających debat na temat harmonogramów dotyczących karboplatyny i paklitakselu

1. Nie należy skupiać się na liczbie białych krwinek i bezwzględnej liczbie neutrofilów (ANC), z wyjątkiem przypadków, gdy u pacjenta występuje gorączka lub pancytopenia (w tym mała liczba płytek krwi); należy pamiętać, że liczba płytek krwi jest głównym wskaźnikiem toksyczności karboplatyny. Można przerobić dublet, gdy ANC jest poniżej 1000 komórek / μL, o ile liczba płytek krwi wykazała szybką regenerację i bezwzględną liczbę monocytów plus całkowita liczba ANC 1000/μL (monocyty są oznaką odbicia szpiku, a także wzrost płytek krwi, który występuje jako liczba białych krwinek). W rzeczywistości, schemat podzielonej dawki lepiej dokumentuje takie schematy przez dawkowanie paklitakselu ANC nadir; ten schemat może również umożliwić lepsze dostosowanie dawek leku.

2. Cotygodniowa karboplatyna, zwalidowana jako karboplatyna nieinferiorowa do karboplatyny Q3 w ostatnim badaniu ICON8, wymaga dalszej dyskusji po opublikowaniu pełnych wyników badania. Starszy autor widział przypadki, w których lekarze byli zdezorientowani co do dalszego dawkowania: nie byli pewni, który środek przyczynił się do zaobserwowanych zmian hematologicznych lub który środek był sprawcą, gdy wysypka wzbudziła obawy dotyczące nadwrażliwości. Ponadto wymagane tygodniowe leki przeciwwymiotne mogą siać spustoszenie w jelitach pacjenta, a także powodować inne problemy. (Uwaga: paklitaksel w monoterapii wymaga tylko małych dawek deksametazonu w celu ochrony przed łagodnymi towarzyszącymi mu nudnościami-jeśli występują.)

3. Cotygodniowe schematy leczenia paklitakselem wymagają częstych modyfikacji dawki lub dodania czynnika wzrostu. Niedawno opublikowaliśmy dane dotyczące tolerancji pacjenta na podzieloną dawkę paklitakselu, które stosowaliśmy przed publikacją badań JGOG dotyczących tygodniowego paklitakselu; w pewnych okolicznościach pojawiły się obawy dotyczące nietolerancji większych dawek paklitakselu, takie jak u słabych pacjentów z zaawansowanymi postaciami wymagającymi chemioterapii neoadiuwantowej.

4. W tabeli podsumowano medianę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oraz dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego Pochodzące ze światowych badań III fazy, począwszy od badania GOG 158, w którym stwierdzono, że karboplatyna zastąpiła cisplatynę w pierwszym podwójnym platynowym schemacie leczenia. Znakomite wyniki leczenia preparatem JGOG 3016 sprawiły, że tygodniowy schemat leczenia paklitakselem stał się liderem, ale wyniki te nie były replikowane przez MITO-7 (być może z powodu mniejszej dawki stosowanego paklitakselu) lub przez GOG 262 (które wykazały przewagę w tygodniowym schemacie leczenia tylko wtedy, gdy nie stosowano bewacyzumabu). Niedawna Publikacja ICON8 dodaje kolejną zmarszczkę do debaty: badanie to wydaje się potwierdzać stosowanie tygodniowego dawkowania zarówno dla karboplatyny, jak i paklitakselu. Pełna publikacja danych ICON8 jest konieczna, zanim zmiany w harmonogramie i sposobie podawania, takie jak te przedstawione w wynikach GOG 252, będą mogły zostać włączone do wytycznych dotyczących leczenia.

wnioski

od czasu publikacji GOG 158, IV cykl karboplatyna / paklitaksel doublet × 6 stał się standardowym szkieletem chemioterapii u pacjentów z rakiem jajnika po pierwotnym chirurgicznym usunięciu. Badania III fazy, w których bewacyzumab był dodawany do standardowych schematów IP i IV, wzbudziły wątpliwości co do zalet drogi IP dla pacjentów z optymalną cytoredukcją oraz cotygodniowego schematu paklitakselu dla wszystkich pozostałych. Pełna publikacja tych dobrze przeprowadzonych badań jest oczekiwana przed przyjęciem wytycznych dotyczących zagadnień związanych z dubletem karboplatyną / paklitakselem. Trwają debaty na temat optymalnego harmonogramu i drogi podawania oraz pytanie, czy dodać bewacyzumab. Jednak onkolodzy powinni znać spodziewane działania toksyczne, takie jak neuropatia i wypadanie włosów, a także wiedzę na temat strategii dostosowywania dawkowania karboplatyny, aby zmaksymalizować korzyści i zminimalizować ryzyko wystąpienia cytopenii i zapotrzebowanie na czynniki wzrostu.

ujawnienie informacji finansowych: autorzy nie mają znaczących interesów finansowych ani innych relacji z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.

1. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Badanie III fazy z zastosowaniem karboplatyny i paklitakselu w porównaniu z cisplatyną i paklitakselem u pacjentów z optymalnie wyciętymi rakami jajnika w stadium III. J Clin Oncol. 2003;21:3194-200.

2. Wiltshaw E, Kroner T. Phase II study of cis-dichlorodiammineplatinum (II) (NSC-119875) in advanced adenocarcinoma of the ovary. Cancer Treat Rep. 1976; 60: 55-60.

3. Rozencweig M, Von Hoff DD, Slavik m, Muggia FM. Cis-diamminedichloroplatinum II (DDPP): nowy lek przeciwnowotworowy. Ann Intern Med. 1977;86:803-12.

4. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Karboplatyna dawkowanie: prospektywna ocena prostego wzoru na podstawie czynności nerek. J Clin Oncol. 1989;7:1748-56.

5. Jodrell DI, Egorin MJ, Canetta RM, et al. Związek pomiędzy ekspozycją na karboplatynę a reakcją nowotworową i toksycznością u pacjentów z rakiem jajnika. J Clin Oncol. 1992;10:520-8.

6. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyklofosfamid i cisplatyna w porównaniu z paklitakselem i cisplatyną u pacjentów z rakiem jajnika w stadium III I IV. N Engl J Med. 1996;334:1-6.

7. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomizowane badanie międzygrupowe z zastosowaniem cisplatyny i paklitakselu w porównaniu z cisplatyną i cyklofosfamidem u kobiet z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika: wyniki trzyletnie. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708.

8. Leczenie nabłonka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej (PDQ®) – wersja dla profesjonalistów. https://www.cancer.gov/types/ovarian/hp/ovarian-epithelial-treatment-pdq. 10.07.10,10: 00

9. Fujiwara K, Ozols R. Punkt/kontrapunkt. Czy nadal istnieje rola dootrzewnowej terapii platynowej w raku jajnika? Onkologii (Williston Park). 2018;32:75-9.

10. Katsumata N, Yasuda m, Takahashi F, et al. Paklitaksel z gęstą dawką raz w tygodniu w skojarzeniu z karboplatyną co 3 tygodnie w zaawansowanym raku jajnika: otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie III fazy. Lancet. 2009;374:1331-8.

11. Katsumata N, Yasuda M, Isinoshi s, et al. Długoterminowe wyniki paklitakselu i karboplatyny z gęstą dawką w porównaniu z konwencjonalnym paklitakselem i karboplatyną w leczeniu zaawansowanego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej (JGOG 3016): randomizowane, kontrolowane badanie otwarte. Lancet Oncol. 2013;14:1020-6.

12. Chan J, Brady MF, Penson RT, et al. Tygodniowy vs co-3-tygodniowy paklitaksel i karboplatynę na raka jajnika. N Engl J Med. 2016;374:738-48.

13. Egorin MJ, Van Echo DA, Tipping SJ, et al. Farmakokinetyka i zmniejszenie dawki cis-diamminy (1,1-cyklobutanodikarboksylato) platyny u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Cancer Res. 1984; 44: 5432-8.

14. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paklitaksel w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie a konwencjonalna chemioterapia oparta na platynie u kobiet z nawrotowym rakiem jajnika: badanie ICON4 / AGO-OVAR-2.2. Lancet. 2003;361:2099-106.

15. Kudlowitz D, Velastegui a, Musa F, Muggia F. karboplatyna (co 21 dni)i podzielonej dawki paklitakselu (dni 1, 11): uzasadnienie i tolerancja w chemioterapii-naÃve kobiet z nowotworów nabłonkowych wysokiej klasy pochodzenia Mullerian. Rak Chemother Pharm. 2018 Mar 7.

16. Kudlowitz D, Muggia F. Definiowanie ryzyka neuropatii taksanowej: insights from randomized clinical trials. Clin Cancer Res. 2013;19: 4570-7.

17. Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Randomizowane badanie III fazy z zastosowaniem cisplatyny w porównaniu z paklitakselem w porównaniu z cisplatyną i paklitakselem u pacjentów z nieoptymalnym rakiem jajnika w stadium III lub IV: Badanie ginekologiczne w grupie onkologicznej. J Clin Oncol. 2000;18:106-15.

18. International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Paklitaksel w skojarzeniu z karboplatyną w porównaniu ze standardową chemioterapią z karboplatyną w monoterapii lub cyklofosfamidem, doksorubicyną i cisplatyną u kobiet z rakiem jajnika: randomizowane badanie ICON3. Lancet. 2002;360:505-15.

19. Kudlowitz D, Muggia F. cechy kliniczne neuropatii taksanowej. Leki Przeciwnowotworowe. 2014;25:495-501.

20. Brundage M, Gropp m, Mefti m, et al. Jakość życia związana ze zdrowiem w nawrotowym raku jajnika wrażliwym na platynę-wyniki badania CALYPSO. Ann Oncol. 2012;23:2020-7.

21. van den Hurk CJ, Peerbooms M, van de Poll-Franse LV, et al. Chłodzenie skóry głowy dla zachowania włosów i związane z nimi cechy u 1411 chorych na chemioterapię-wyniki holenderskiego rejestru chłodzenia skóry głowy. Acta Oncol. 2012;51:497-504.

22. Muggia FM, Bonetti a, Hoeschele JD, et al. Platynowe kompleksy przeciwnowotworowe: 50 lat od odkrycia Barnetta Rosenberga. J Clin Oncol. 2015;33:4219-26.

23. Ciarimboli G. transportery membranowe jako mediatory skutków ubocznych cisplatyny. Anticancer Res. 2014; 34: 547-50.

24. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Karboplatyna w skojarzeniu z paklitakselem raz w tygodniu w porównaniu do co 3 tygodnie u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika (MITO-7): randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie III fazy. Lancet Oncol. 2014;15:396-405.

25. Burger RA, Brady MF, Bookman MA i in. Włączenie bewacyzumabu do pierwotnego leczenia raka jajnika. N Engl J Med. 2011;365:2473-83.

26. Perren TJ, Swan AM, Pfisterer J, et al; Śledczy ICON7. Badanie III fazy bewacyzumabu w raku jajnika. N Engl J Med. 2011;365:2484-96.

27. Walker JL, Brady MF, DiSilvestro PA, et al. Badanie kliniczne III fazy bewacyzumabu z chemioterapią dożylną w porównaniu z chemioterapią IP w przypadku raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej: badanie onkologiczne NRG. Prezentowane na: 47th Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncology; marzec 19-22, 2016; San Diego, CA. Abstract LBA6.

28. Clamp AR, McNeish I, Dean A, et al. ICON8: randomizowane badanie III fazy gcig oceniające cotygodniową integrację chemioterapii z gęstą dawką w leczeniu pierwszego rzutu nabłonkowego raka jajnika/ jajowodu/pierwotnego raka otrzewnej: wyniki pierwotnej analizy przeżycia bez progresji choroby. Ann Oncol. 2017; 28 (5 suppl):v605-v649.