w 1983 r.producent dobrowolnie wycofał z rynku amerykańskiego produkt złożony bendektyny (Merrell Dow), składający się z 10 mg bursztynianu doksyloaminy i 10 mg chlorowodorku pirydoksyny na tabletkę. Przez następne 30 lat nie było leków, które zostały zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) w leczeniu nudności i wymiotów w ciąży. Niedawno FDA zatwierdziła Diclegis (Duchesnay), produkt z tą samą kombinacją doksylaminy i pirydoksyny, który został wprowadzony do obrotu jako Bendektyna. Doświadczenie bendektyny służy jako pouczające studium przypadku, w jaki sposób decyzje, które nie są oparte na nauce, mogą wpływać na marketing i dostępność produktu leczniczego i prowadzić do niekorzystnych konsekwencji dla zdrowia publicznego.

nudności i wymioty występują u aż 80% wszystkich kobiet w ciąży między 6 A 12 tygodniem ciąży. Objawy są zwykle samoistne i ustępują po zastosowaniu niefarmakologicznych środków zachowawczych. Mniej więcej jedna trzecia kobiet z nudnościami i wymiotami ciąży ma objawy, które są istotne klinicznie, co powoduje pogorszenie jakości życia. Około 1% kobiet w ciąży może mieć progresję do hyperemesis gravidarum, stanu charakteryzującego się uporczywymi wymiotami, utratą ponad 5% masy ciała, ketonurią, brakiem równowagi elektrolitowej, kwasicą, niedoborami żywieniowymi i odwodnieniem, z których wszystkie stanowią dalsze zagrożenie dla zdrowia zarówno matki, jak i płodu.

Bendektyna została pierwotnie zatwierdzona w 1956 r.jako preparat trójskładnikowy, składający się z 10 mg chlorowodorku dicyklominy (środek przeciwskurczowy), 10 mg bursztynianu doksyloaminy (lek przeciwhistaminowy) i 10 mg chlorowodorku pirydoksyny (witamina B6). W latach 70.XX wieku stwierdzono, że chlorowodorek dicyklominy jest nieskuteczny w leczeniu nudności i wymiotów w ciąży, a bendektyna została w konsekwencji przeformułowana jako kombinacja dwóch leków, którą FDA zatwierdziła w 1976 roku. W latach 1956-1983 bendektyna była powszechnie przepisywana; w szczytowym momencie jego stosowania aż 25% kobiet w ciąży w Stanach Zjednoczonych przyjmowało produkt.1

w kontekście historycznym dwóch znanych substancji teratogennych, talidomidu i dietylostilbestrolu, wstępne doniesienia kwestionujące bezpieczeństwo bendektyny wywołały obawy społeczne. Pod koniec lat 60. i przez lata 70. listy do redaktorów czasopism medycznych zaczęły zgłaszać związek między stosowaniem Bendektyny a wadami wrodzonymi. Media głównego nurtu donosiły również historie, a kancelarie prawne rozpoczęły kampanie reklamowe twierdząc, że Bendektyna jest teratogenem. W styczniu 1980 roku, pierwszy poważny pozew (Mekdeci V. Merrell National Laboratories, Oddział Richardson-Merrell, Inc.) został wysłuchany na Florydzie, a do czasu wycofania produktu w 1983 roku, było ponad 300 toczących się procesów sądowych przypisujących różne wady wrodzone stosowaniu Bendektyny. Deformacje redukujące kończyny, wady serca, rozszczepy jamy ustnej i wady rozwojowe dróg rodnych były jednymi z warunków, które miały być związane ze stosowaniem Bendektyny. Jednak zeznanie sądowe twierdzące, że Bendektyna była ludzkim teratogenem, było wyraźnie pozbawione dowodów potwierdzających.2 Merrell Dow wskazał, że jego decyzja o wycofaniu Bendektyny nie była oparta na kwestiach bezpieczeństwa, ale na kwestiach finansowych. W wyniku zarzutów Bendektyny składki ubezpieczeniowe firmy wzrosły do 10 milionów dolarów rocznie, tylko 3 miliony dolarów mniej niż całkowity dochód ze sprzedaży Bendektyny.

w 1979 r.FDA wydała „Referat” stwierdzający, że badania na zwierzętach i kilka dużych badań epidemiologicznych dostarczyły „żadnych odpowiednich dowodów łączących Bendektynę ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.”We wrześniu 1980 r.Komitet Doradczy ds. płodności i Zdrowia Matki FDA dokonał przeglądu 13 badań epidemiologicznych, z których 11 nie wykazało związku Bendektyny ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, a 2 sugerowały słaby związek z wadami serca i rozszczepem podniebienia. Komitet wziął pod uwagę mocne i ograniczenia tych badań epidemiologicznych i jednomyślnie stwierdził, że ogólnie dane nie wykazują związku między bendektyną a wadami wrodzonymi. Niemniej jednak Komitet zalecił zmianę oznakowania produktu w celu uwzględnienia ulotki dla pacjenta i zawężenia wskazania do nudności i wymiotów ciążowych, które nie zostały złagodzone środkami zachowawczymi. Ponadto zachęcano do kontynuacji badań epidemiologicznych.

dwie niezależne metaanalizy (zbiorcze badania obserwacyjne) Bendektyny i wrodzonych wad wrodzonych, opublikowane po wycofaniu produktu z obrotu, podobnie wykazały, że Bendektyna nie jest teratogenem u ludzi.3,4 w pierwszym z nich przeanalizowano 17 badań kohortowych I case-control przeprowadzonych w latach 1963-1985, a w drugim–27 badań kohortowych I case-control przeprowadzonych w latach 1963-1991. Ponadto dane utrzymywane przez program monitorowania wad wrodzonych Centers for Disease Control and Prevention (CDC) nie wykazały związku między wadami wrodzonymi a stosowaniem Bendektyny. Dane te pokazują, że w okresie od 1985 r.do 1987 r., czyli po wycofaniu produktu, częstość występowania wad wrodzonych była taka sama jak w szczytowym okresie (1978 r. do 1980 r.) stosowania Bendektyny. Biorąc pod uwagę, że aż jedna czwarta ciężarnych kobiet w USA stosowała Bendektynę do 1980 r., fakt, że częstość występowania wad wrodzonych nie spadła po wycofaniu produktu jest niezgodny z teratogennością leku.

poza faktem, że znaczna ilość danych, zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich, nie dostarczyła dowodów na teratogenność związaną z Bendektyną, wycofanie Bendektyny może mieć rzeczywiście niekorzystny wpływ na kobiety w ciąży. Według danych National Center for Health Statistics, liczba hospitalizacji w Stanach Zjednoczonych z powodu nudności i wymiotów w ciąży wzrosła z 7 na 1000 żywych urodzeń (dane wyjściowe z 1974 do 1980) do 15 do 16 na 1000 żywych urodzeń w okresie od 1981 do 1987.5 ponadto nie jest możliwe ustalenie, ile kobiet, obawiając się, że wyrządziły krzywdę płód, poddało się aborcji z wyboru; anegdotyczne doniesienia sugerują, że niektóre z nich to zrobiły.

wieloletnia historia doksylaminy-pirydoksyny podkreśla znaczenie podejmowania decyzji klinicznych na podstawie dowodów naukowych. Zatwierdzenie przez FDA produktu Diclegis opierało się na danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa z randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego, a także wzięło pod uwagę obszerne dane opisane powyżej pokazujące, że leczenie skojarzone z bursztynianem doksyloaminy i chlorowodorkiem pirydoksyny nie ma działania teratogennego. Dane te ujawniają korzystny profil ryzyka i korzyści dla Diclegis w leczeniu nudności i wymiotów w ciąży, które były oporne na leczenie niefarmakologiczne. Chociaż połączone leczenie doksylaminą i pirydoksyną jest już pojedynczym najczęściej badanym leczeniem farmakologicznym do stosowania w ciąży, FDA będzie nadal uważnie monitorować dane po wprowadzeniu do obrotu związane ze stosowaniem Diclegis. Historia Diclegis przypomina nam, że poleganie na praktykach opartych na dowodach, z wykorzystaniem wielu strumieni danych, jest najbardziej odpowiednim sposobem oceny bezpieczeństwa leków.