ataksja

ataksja jest definiowana jako brak koordynacji ruchowej (nieregularny charakter ruchu lub postawy, dysmetria, dyssynergia, dysdiadochokineza, dysartria, zaburzenia gałki ocznej). Dziedziczna ataksja wynika z neurodegeneracji rdzenia kręgowego (ataksja Friedreicha) lub móżdżku (ataksja–teleangiektazja, choroba Niemanna Picka, zespół Marinesco–Sjögrena), przy czym większość przypadków występuje w pewnym stopniu zarówno (ataksja spinocerebellar) . Ataksja chodu może być również wtórna do obwodowych zaburzeń czucia. Ataksja móżdżkowa występuje często w neurodegeneracyjnych i dziedzicznych zaburzeniach metabolicznych.

dziedziczone ataksje móżdżku (CAs) są genetycznie heterogeniczną grupą zaburzeń neurodegeneracyjnych, w tym co najmniej 37 autosomalnych dominujących CAs, ponad 20 autosomalnych recesywnych CAs, ataksje związane z X i kilka form ataksji związanych z wadami mitochondrialnymi . Zidentyfikowano kilka typów mutacji-ekspansje powtórzeń w kodujących (CAG-poliglutamina) lub niekodujących (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) częściach genów, mutacje missense, delecje, duplikacje oraz mutacje łączące i obcinające . Mutacje powodujące zanik móżdżku i ataksję stwierdzono w ponad 150 genach . Dziedziczony CAs może występować jako izolowany zespół móżdżkowy lub być związany ze spektrum objawów neurologicznych (zespół piramidalny lub pozapiramidowy, neuropatia obwodowa, zaburzenia poznawcze, drgawki) .

ataksja może również towarzyszyć dziedzicznym zaburzeniom metabolicznym (np. Niemann Pick Typ C, choroba Wilsona, choroba Refsuma, wrodzone zaburzenia glikozylacji) . Ataksja-teleangiektazja jest spowodowana defektem w genie ATM, który koduje białko wykrywające pęknięcia dwuniciowe DNA, odpowiedzialne za naprawę DNA. ATM to ogromny gen z 66 eksonami. Ze względu na nakładające się fenotypy właściwa diagnoza choroby związanej z ataksją jest trudna. NGS jest potężnym narzędziem diagnostycznym dla zaburzeń neurologicznych z jednoczesną ataksją; ma jednak ograniczenia ze względu na słabą zdolność do sekwencjonowania powtarzających się ekspansji DNA, takich jak powtórzenia poliglutaminy, które są powszechne w ataksji spinocerebellar . Jako ilustrację, ataksja Friedreicha jest spowodowana przez rozszerzone powtórzenia GAA w pierwszym intronie genu FXN, który znajduje się na chromosomie 9 i koduje białko frataksynę. Mutacja powoduje wyciszenie genów i prowadzi do niedoboru funkcjonalnego frataksyny. Takie powtórzenia można łatwo przetestować za pomocą standardowych metod PCR . Németh et al. wykorzystano NGS do zdiagnozowania 50 pacjentów z ataksją, u których wcześniej nie zdiagnozowano choroby . Wybrano sekwencje egzoniczne i intronizacyjne 118 genów o długości 25 bp. Wskaźnik wykrywalności wynosił 18% i wahał się od 8, 3% u osób z postępującym zaburzeniem w wieku dorosłym do 40% u osób z początkiem dzieciństwa lub dojrzewania . Niezdiagnozowana grupa obejmowała pacjentów z CNV i większymi delecjami/wstawkami . Ohba i in. wykonano WES na 25 pacjentach z 23 rodzin z atrofią móżdżku i / lub robaków nieznanego pochodzenia . Zidentyfikowali 15 patologicznych mutacji w siedmiu genach w dziewięciu rodzinach. U jednego pacjenta zgłoszono nietypowy, łagodny fenotyp zespołu Zellwegera bez nieprawidłowości istoty białej, spowodowany mutacjami PEX16 . Lines i in. przeprowadzono WES na trójce dorosłych rodzeństwa z powoli postępującym, młodzieńczym atrofią móżdżku i ataksją, której towarzyszą niepełnosprawność intelektualna, utrata słuchu, hipogonadyzm i demielinizacyjna neuropatia czuciowo-ruchowa . Przebieg tej choroby jest zwykle ciężki, z początkiem w niemowlęctwie. Bardzo charakterystyczną cechą tego zaburzenia jest uniesienie bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. U badanych pacjentów zidentyfikowano przez WES heterozygotyczne mutacje przyczynowe HSD17B4, kodujące nadtlenosomalne białko d-dwufunkcyjne . Powyższe raporty dowodzą, że NGS jest metodą z wyboru w chorobach neurometabolicznych o nietypowym przebiegu. Uzasadniona jest jednak selekcja dużego panelu genów i WES, a nawet WGS w ataksji nieznanego pochodzenia .

Większość autosomalnych dominujących ataksji należy do grupy ataksji spinocerebellar (SCAs) i epizodycznych. SCA są niejednorodne klinicznie i genetycznie. Wspólną cechą jest dysfunkcja móżdżku . Klasyfikacja SCAs opiera się na wynikach genetycznych (SCA1 do SCA38 o wolnych numerach 9 i 24) . Inne autosomalne dominujące zaburzenia z ataksją to atrofia stomatatorubropallidoluysian, zanikająca istota biała, choroba Alexandra i choroba Huntingtona. SCA35 była pierwszą dominującą ataksją zidentyfikowaną przez WES. Mutacje Missense w genie transglutaminazy mózgowej (tgm6) odnotowano w dwóch rodzinach. Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Ten sam fenotyp autosomalnej recesywnej (AR) ataksji móżdżkowej może być spowodowany różnymi wariantami; z drugiej strony mutacje w tym samym Genie AR CA mogą być odpowiedzialne za różne fenotypy; oba stany powodują trudności diagnostyczne . Łącząc analizę wiązania opartą na tablicach SNP i ukierunkowane resekwencjonowanie odpowiednich sekwencji w przedziale wiązania z wykorzystaniem NGS, Vermeer et al. zidentyfikowano mutację w genie ANO10 u pacjentów z AR CA, oczopląsem i zaangażowaniem dolnych neuronów ruchowych . Doi et al. przy użyciu WES zidentyfikowano homozygotyczną mutację missense w SYT14 kodującą synaptotagminę XIV u dwóch pacjentów z AR CA . Przeanalizowano również ekspresję mRNA syt14 w ludzkim płodowym i dorosłym tkance mózgowej i wykazano, że SYT14 jest zlokalizowany w komórkach Purkinjego móżdżku . Ponadto WES umożliwił identyfikację mutacji STUB1 u dwóch pacjentów z zespołem Gordona Holmesa-rzadkim zaburzeniem neurodegeneracyjnym z ataksją i hipogonadyzmem . Do tej pory zaburzenie to było związane z mutacją genu ligazy E3 rnf216 i genu DEUBIKWITYNAZY OTUD4. Autorzy Ci wykazali, że mutacja STUB1 powoduje utratę funkcji CHIP (C-terminus białka oddziałującego na hsc70) działającego jako molekularny cochaperon, autonomiczny opiekun i ligaza ubikwityny E3 . Cztery grupy badawcze odkryły warianty STUB1 w rodzinach z AR CA z zaburzeniami hormonalnymi i bez nich . Badania te pokazują znaczącą rolę WES w zrozumieniu patomechanizmów neurodegeneracji.

ataksja może być również związana z niektórymi zaburzeniami związanymi z X. Grupa ta obejmuje zespół kruchego X, zespół ataksji drżenia i adrenomieloneuropatię .

najczęstszymi ataksjami związanymi z mutacjami mitochondrialnego DNA są encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa i epizody podobne do udaru; padaczka miokloniczna z poszarpanymi czerwonymi włóknami; neuropatia, ataksja i barwnikowe zapalenie siatkówki; oraz zespoły Kearnsa-Sayre ’ a. Jednym z najczęstszych zaburzeń mitochondrialnych z ataksją w pierwszych latach życia jest zespół Leigh. Genetyczna heterogeniczność w zespole Leigh obejmuje podjednostki mitochondrialnego kompleksu łańcucha transportu elektronów, mutację SURF1, deficyty w kompleksie koenzymu Q10 i dehydrogenazy pirogronianowej (OMIM 256000) i zespół Leigh-like z mutacją SERAC1 (OMIM 614739).

zgodnie z powyższymi dowodami, wybór panelu genowego do ukierunkowanego sekwencjonowania w ataksji nie jest łatwy ze względu na ich heterogeniczność. Co więcej, NGS nie bada ekspansji powtórzeń trinucleotide, które leżą u podstaw większości SCAs, autosomalnej recesywnej ataksji Friedreicha i wielu innych dziedzicznych form ataksji. Niewątpliwie panel NGS powinien obejmować choroby metaboliczne z ataksją, choroby mitochondrialne i geny wyrażone w móżdżku. Wytyczne dotyczące badań genetycznych u pacjentów z ataksją zostały zaproponowane przez Europejską Federację Towarzystw neurologicznych .