cymetydyna: przegląd ostatnich wydarzeń i raportów w medycynie skórnej Noah Scheinfeld, MD Dermatology Online Journal 9(2): 4

Department of Dermatology, St.Luke ’ s-Roosevelt Hospital Center, Nowy Jork. [email protected]

Streszczenie

cymetydyna, zatwierdzona przez FDA do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego, była zalecana w wielu chorobach dermatologicznych. Zastosowania na skórę i immunologiczne efekty cymetydyny były aktywnie badane w ciągu ostatnich kilku lat, a ten przegląd podsumowuje literaturę zgromadzoną od 1997 roku.

wprowadzenie

kilka opinii oceniło stosowanie cymetydyny w dermatologii w ostatniej dekadzie. Od czasu wydania ostatniej recenzji w 2000 roku na temat cymetydyny opublikowano ponad 500 artykułów. W rzeczywistości cymetydyna jest najbardziej aktywnie badanym lekiem, a w ciągu ostatnich 5 lat opublikowano ponad 1000 artykułów dotyczących tego leku. Aby umożliwić dermatologom na bieżąco z rozwojem stosowania tego leku, ten przegląd podsumowuje literaturę od 1997 roku na korzyści skórne i skutki uboczne cymetydyny i jej immunologiczne skutki.

cymetydyna-approved uses, side effects, and drug interactions

cymetydyna jest zatwierdzona przez FDA w celu zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego. Lek stosuje się w celu złagodzenia objawów choroby wrzodowej, nadżerki refluksu żołądkowo-przełykowego i stanów nadmiernej wydzielania, w tym zespołu Zollingera-Ellisona i wielu gruczolaków wydzielania wewnętrznego. Jest on dostępny bez recepty i na receptę. W dermatologii jest najczęściej stosowany w leczeniu brodawek, pokrzywki i mastocytozy.

cymetydyna jest zwykle przyjmowana bez złego działania. Do działań niepożądanych leku należą zawroty głowy i łagodna senność (w dawkach 800-1600 mg/dobę), przemijający stan splątania (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku z istniejącą wcześniej chorobą nerek lub wątroby), zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ginekomastia (może wystąpić, jeśli okres leczenia jest dłuższy niż 1 miesiąc), odwracalne zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu.

cymetydyna może powodować znaczące hamowanie izoform cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2D6 i 3A4 P450. Spośród tych izoform najważniejsze jest klinicznie istotne hamowanie CYP 3A4 i 1A2. Nie wpływa na CYP 1A1 w modelach szczura. Klinicznie istotne interakcje obejmują teofilinę, aminofilinę, metoprolol, nifedypinę i chinidynę. Interakcja z beta-blokerami, metoprololem i propranololem powoduje istotną bradykardię zatokową i niedociśnienie. Nie wchodzi w interakcje z atenololem i nadololem. Może hamować metabolizm hydroksyzyny i konwersję dapsonu do toksycznej hydroksyloaminy, efekty korzystne w terapii dermatologicznej. Doustna cymetydyna wydłuża wchłanianie klarytromycyny. Cymetydyna została zbadana pod kątem jej właściwości przeciwmalarycznych w obecności lub bez chlorochiny lub pirymetaminy i stwierdzono, że działa z nimi synergistycznie. Wydaje się, że cymetydyna jest Bezpieczna w ciąży.

Immunologia

cymetydyna ma działanie immunomodulujące, które obejmuje blokowanie supresorowych komórek T i ułatwianie odporności komórkowej (CMI). Jednakże indukowana histaminą podwyższenie produkcji IL – 6 i IL-8 może zostać całkowicie przerwane przez połączenie piryloaminy i cymetydyny. U pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa cymetydyna zmniejsza liczbę CD4+ i zwiększa liczbę limfocytów CD8+. Cymetydyna i famotydyna nieznacznie zmniejszają wytwarzanie neutrofilów O2 lub H2O2 w sposób zależny od dawki, chociaż ranitydyna tego nie robi. Cymetydyna hamuje wytwarzanie azotanów związanych z tlenkiem azotu w modelu zapalenia tkanek miękkich konia. Zmniejsza produkcję interleukiny 6 przez ludzkie keratynocyty. Może blokować proliferację komórek i transkrypcję genu C-Foxa. Może również odgrywać rolę w hamowaniu opóźnionych reakcji nadwrażliwości. Dokładna rola, jaką te efekty immunologiczne odgrywają w leczeniu chorób klinicznych, nie została jeszcze określona.

częste brodawki u dorosłych

w ciągu ostatnich 5 lat przeprowadzono podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania nad cymetydyną w leczeniu brodawek pospolitych. Badania te wykazały, że jest nieskuteczny; nieskuteczność ta jest przejawiana najwidoczniej u dorosłych. Niektórzy nadal opowiadają się za rozważeniem jego stosowania w dawce 40 mg/kg/dobę, ale większość recenzentów nie.

rola cymetydyny u dzieci jest bardziej otwartym pytaniem. W 3-miesięcznym badaniu otwartym z udziałem 47 pacjentów z Wieloskładnikowymi brodawkami wirusowymi, którym podawano doustną cymetydynę, ustąpiło 56% dzieci i ustąpiło 44% dorosłych. Jednak w badaniu kontrolowanym placebo jego skuteczność nie była statystycznie wyższa niż w przypadku placebo, chociaż sugerowano tendencję do skuteczności u młodszych pacjentów. Ponadto prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem 40 pacjentów (62% w wieku poniżej 15 lat) dało wynik negatywny. Tak więc, w przypadkach, gdy stosowanie leków do stosowania miejscowego nie jest możliwe, cymetydyna może nadal odgrywać rolę w leczeniu brodawek u dzieci. Co ciekawe, niedawno zgłoszony przypadek opisał znaczną poprawę u 16-letniego chłopca z epidermodysplazją po trzech miesiącach doustnego stosowania cymetydyny w dawce 40 mg / kg/dobę. Nawrót nie wystąpił w ciągu sześciu miesięcy obserwacji.

jedną z obiecujących dróg stosowania cymetydyny w leczeniu brodawek jest w połączeniu z innymi terapiami. Parsad i in. donoszono, że schemat leczenia skojarzonego cymetydyny i lewamisolu jest lepszy od cymetydyny w monoterapii w leczeniu brodawek u dorosłych i u dzieci. Lewamisol jest immunomodulatorem zatwierdzonym przez FDA do stosowania z 5-fluorouracylem w leczeniu raka jelita grubego. Pierwotne zastosowanie lewamisolu miało charakter antyhelmintyczny.

brodawki narządów płciowych i brodawczaka

wykazano, że cymetydyna jest przydatna w leczeniu kłykcin i brodawczaka. Czworo dzieci leczonych rozległymi kłykcinami acuminata narządów płciowych i okolic okołoodbytniczych leczono cymetydyną w dawce 30-40 mg / kg; usunięcie kłykciny stwierdzono po 24 miesiącach od leczenia. Cymetydyna była skuteczna w leczeniu nawracających brodawczaków dróg oddechowych i opornych, rozproszonych brodawczaków spojówek.

mięczak zakaźny

mięczak zakaźny, częsta choroba u dzieci, spowodowana wirusem ospy, była leczona cymetydyną. W dawce 30-40 mg / kg mc. / dobę był stosowany w leczeniu dzieci i dorosłych. U dwóch pacjentów, jednego z 60 zmianami, a drugiego z 200 zmianami, cymetydyna w dawce 40 mg/kg mc./dobę w czterech dawkach podzielonych przez sześć tygodni usuwała wszystkie zmiany. Jednak inne badania uznają go za nieskuteczny. W badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, nie ma dowodów na to, że cymetydyna czyści mięczak zakaźny.

pokrzywka i inne choroby o podłożu komórek tucznych

cymetydyna wydaje się odgrywać rolę w leczeniu przewlekłej pokrzywki idopatycznej i niektórych innych rodzajów pokrzywki, gdy jest stosowana w skojarzeniu z różnymi lekami blokującymi receptory H1. W objawowym leczeniu dermatograficznym skuteczne wydaje się połączenie leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptora H2, takich jak chlorfeniramina i cymetydyna. Cymetydyna może również wydłużyć czas opóźnienia pokrzywki wywołanej gorącem. Wydaje się, że schemat skojarzony z blokerami H1, blokerami H2 i stabilizatorami komórek tucznych daje częściową ulgę pacjentom z mastocytozą. Zatrucie ryb Scombroid skutecznie leczono cymetydyną.

Czerniak

ze względu na jego funkcję immunomodulatora, naukowcy wykorzystali cymetydynę w badaniach nad czerniakiem. U koni stosowano go w leczeniu czerniaka, chociaż nie stwierdzono żadnych korzyści. U myszy z niedoborem odporności z przeszczepionymi liniami komórkowymi czerniaka podawanie cymetydyny w połączeniu z tamoksyfenem wydaje się zmniejszać wzrost czerniaka. Należy zauważyć, że Levamisol, wspomniany powyżej, został szeroko oceniony jako immunomodulator w celu złagodzenia czerniaka bez znaczącego efektu.

dermatozy eozynofilowe

kilka dermatoz eozynofilowych odpowiedziało na cymeditinę. Był skuteczny w przypadku eozynofilowego zapalenia powięzi (jednak po 5-miesięcznym kursie został przerwany z powodu działań niepożądanych). Jest stosowany w leczeniu eozynofilowego krostkowego zapalenia mieszków włosowych u dzieci. Korzystne działanie może być wynikiem wzajemnych powiązań histaminy, komórek tucznych i eozynofilów w alergii i chorobach alergicznych.

działanie na skórę: świąd i integralność skóry

cymetydyna była przydatna w leczeniu świądu po urazie oparzenia. W badaniu kontrolującym działanie leków miejscowych, połączenie cetyryzyny z cymetydyną wykazało dramatyczną poprawę po 1 i 6 godzinach oraz umiarkowaną poprawę po 12 godzinach po początkowym podaniu leku w porównaniu z połączeniem difenhydraminy z placebo. Doustna cymetydyna przyspiesza odzyskiwanie funkcji bariery skórnej po zakłóceniu w suchym środowisku, ale histamina i agonista receptora histaminowego H2, dimaprit, opóźniają naprawę bariery.

okresowa gorączka, apteczne zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła, zespół adenitis (PFAPA)

cymetydyna odgrywa cenną rolę w leczeniu zespołu PFAPA. W jednym badaniu była to skuteczna terapia pierwszego rzutu dla PFAPA w dawce 20 mg / kg mc. / dobę, u 49 Z 83 pacjentów. Alternatywnie, inne władze twierdzą, że glikokortykosteroidy są najbardziej skuteczne w kontrolowaniu objawów. Tonsillektomia i leczenie cymetydyną wiązały się z remisją u niewielkiej liczby pacjentów. W innym badaniu z udziałem 8 dzieci cymetydyna była skuteczna bez działań niepożądanych.

ostra porfiria przerywana

cymetydyna została zasugerowana jako leczenie ostrej porfirii przerywanej. Jego rola wydaje się być jako leczenie drugiego rzutu do dożylnego hemin, który jest kosztowny, ale wydaje się być bardziej skuteczny niż zwiększone spożycie węglowodanów. W dawce 800 mg/dobę cymetydyna może również odgrywać rolę w profilaktyce ostrych epizodów, utrzymując początkową supresję aktywności syntazy ALA.

hamowanie toksyczności dapsonu

jednym z najważniejszych zastosowań cymetydyny w terapii dermatologicznej jest zmniejszenie indukcji methemoglobinemii dapsonu. Cymetydyna zmniejsza wątrobowe utlenianie dapsonu do hydroksyloaminy, ograniczając tym samym powstawanie methemoglobinemii. Strategia ta pozwala na utrzymanie wyższych dziennych dawek dapson, czasami nawet powyżej 200 mg. W jednym badaniu jednoczesne podawanie cymetydyny i dapsonu utrzymywało poziom methemoglobiny na poziomie 30% poniżej wartości kontrolnych przez prawie trzy miesiące. Ośmiu pacjentów z herpetiformis skóry, liniową chorobą IgA lub kalwanami zapalenia mieszków włosowych, którzy byli na długotrwałej terapii dapsonem (50-100 mg na dobę), dodało cymetydynę w dawce 1,6 g na dobę przez trzy miesiące. Ich średni poziom methemoglobiny spadł z wartości wyjściowej 5,5 g/dl do 3,9 g / dl w trzecim tygodniu. Wartości pozostawały niskie do 12. tygodnia, kiedy nastąpił powrót do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono zmian stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowych (średnio 12.7 g/dl) podczas leczenia cymetydyną. Jednak nastąpił znaczny spadek wizualnej punktacji analogowej w przypadku bólu głowy. Pacjenci zgłaszali również znaczne zmniejszenie letargu. Poprawa ta nie była związana z pogorszeniem kontroli różnych chorób skóry. Podobne wyniki uzyskano we wcześniejszym badaniu z udziałem pacjentów z opryszczkowym zapaleniem skóry.

u szczurów wykazano, że cymetydyna jest skuteczniejsza niż ranitydyna lub famotydyna w odwracalnym hamowaniu toksycznego szlaku metabolicznego, który wytwarza metabolit hydroksyloaminy dapsonu. Wydaje się, że cymetydyna nie hamuje również szlaków detoksykacji dapsonu lub acetylacji cytozolowej ze względu na większe powinowactwo do cytochromu P-450.

skórne działania niepożądane

pomimo powszechnego stosowania cymetydyna ma niewiele skórnych działań niepożądanych. Może powodować opóźnioną reakcję nadwrażliwości i stałą erupcję leku. Zgłaszano występowanie rumienia wielopostaciowego i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. Opisywano występowanie reakcji krzyżowej z famotydyną w celu wywołania rumienia wielopostaciowego w przypadkach, w których wystąpił już rumień wielopostaciowy związany z cymetydyną.

wnioski

cymetydyna nie została jeszcze udowodniona jako skuteczna monoterapia w chorobach dermatologicznych. Wydaje się, że cymetydyna jest prawdopodobnie najbardziej skuteczne, gdy stosowane w połączeniu z innymi lekami. W ten sam sposób, że lewamisol ostatecznie okazał się skutecznym lekiem wtórnym wraz z 5-fluorouracylem w leczeniu raka jelita grubego, cymetydyna prawdopodobnie okaże się przydatna poza jego zastosowaniem jako środek zobojętniający kwas solny. Obiecujące zastosowania obejmują leczenie pokrzywki w połączeniu z innymi lekami przeciwhistaminowymi i leczenie brodawek w połączeniu z lewamisolem. Ponadto, hamujący wpływ cymetydyny na metabolizm dapsonu, chlorochiny i pirymetaminy może pomóc w leczeniu dermatologicznym poprzez utrzymanie poziomu leków i zmniejszenie toksyczności. Wielokrotne działanie immunomodulujące cymetydyny jest znaczące, ale słabo poznane. Wraz z wyjaśnieniem jego skutków immunologicznych pojawią się nowe zastosowania.

1. Aram H. cymetydyna w dermatologii. Int J Dermatol 1987;26: 161-6.
2. Paquette D, Rothe MJ.Unapproved dermatologic indications for H2 receptor antagonists, cromolyn sodium, and ketotifen. Clin Dermatol 2000;18:103-11.
3. Martinez C, Albet C, Agundez JA, Herrero E, Carrillo JA, Marquez M, Benitez J, Ortiz JA. Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450 CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists. Clin Pharmacol Ther 1999;65:369-76.
4. Levine M, Law EY, Bandiera SM, Chang TK, Bellward GD. In vivo cimetidine inhibits hepatic CYP2C6 and CYP2C11 but not CYP1A1 in adult male rats. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:493-9.
5. Michalets EL. Update: istotne klinicznie interakcje z lekami cytochromu P-450. Farmakoterapia 1998;18: 84-112.

6. Wolverton SE Hepatotoxicity of Drug Therapy str. 780-797 in Comprehensive Dermatologic Drug Therapy SE Wolverton ed. W. B. Saunders Philadelphia 2001.
7. Bormann G, Gaber G, Fischer m, Marsch WC. Dapson w trądziku różowatym fulminans. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15: 465-7.
8. Amsden GW, Cheng KL, Peloquin CA, Nafziger AN. Doustna cymetydyna wydłuża wchłanianie klarytromycyny. Antimicrob Agents Chemother 1998;42: 1578-80.
9. Paciorkowski a, Dai WW, Cerami a, Berger BJ. Synergizm cymetydyny z lekami przeciwmalarycznymi.J Parasitol 1997; 83: 960-3.
10. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L, Wallander MA, Johansson S. stosowanie cymetydyny, omeprazolu i ranitydyny u kobiet w ciąży i wyniki ciąży. Am J Epidemiol 1999;150: 476-81.
11. Kohda F, Koga T, Uchi H, Urabe K, Furue M. indukowana histaminą produkcja IL-6 i IL-8 jest różnie modulowana przez IFN-gamma i IL-4 w ludzkich keratynocytach. J Dermatol Sci 2002;28: 34-41.
12. Yang PC, Liu T, Zhang TY, fan DS. Wpływ antagonisty receptora H2 cymetydyny na liczbę komórek CD4+ i CD8+ w błonie śluzowej nosa u pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa.Clin Otolaryngol 1997;22: 93-5.
13. Mikawa K, Akamatsu H, Nishina K, Shiga M, Maekawa N, Obara H, Niwa Y. wpływ cymetydyny, ranitydyny i famotydyny na funkcje ludzkich neutrofilów. Anesth Analg 1999; 89: 218-24.
14. Hunter RP, Short CR, McClure JR, Koch CE, Keowen ML, VanSteenhouse JL, Dees AA. Cymetydyna hamuje wytwarzanie azotanów związanych z tlenkiem azotu w modelu zapalenia tkanek miękkich u konia. J Vet Pharmacol Ther 1999;22: 136-47.
15. Shinoda S, Kameyoshi Y, Hide m, Morita E, Yamamoto S. histamina zwiększa produkcję IL-6 indukowaną przez UVB przez ludzkie keratynocyty. Arch Dermatol Res 1998;290: 429-34.
16. Wang LD, Hoeltzel m, Butler K, Hare B, Todisco a, Wang M, Del Valle J. Aktywacja ludzkiego receptora histaminowego H2 jest związana z proliferacją komórek i transkrypcją genu c-fos. Am J Physiol 1997 Dec; 273: C2037-45.
17. Hewitt P, Armstrong N, Bowrey P, Cherian m, Morris D. cymetydyna zapobiega supresji opóźnionej nadwrażliwości w zwierzęcym modelu wstrząsu krwotocznego. Kontuzja 2002; 33: 673.
18. Bigby M. Snake oil na miarę XXI wieku. Arch Dermatol 1998; 134: 1512-4.
19. Leman ja, Benton EC. Verrucas. Wytyczne dotyczące zarządzania. Am J Clin Dermatol 2000;1: 143-9.
20. Allen AL, Siegfried EC. Co nowego w zakażeniu wirusem brodawczaka ludzkiego. Curr Opin Pediatr 2000;12: 365-9.
21. Fischer G, Rogers M. cymetydyna leczenie brodawek u dzieci. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 289-90.

22. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Leczenie brodawek wirusowych cymetydyną: badanie otwarte. Clin Exp Dermatol 2000;25: 183-5.
23. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Cymetydyna leczenie opornych brodawek u dorosłych: czy to jest lepsze niż placebo? J Am Acad Dermatol 1999; 41: 123-7.
24. Karabulut AA, Sahin S, Eksioglu M. cymetydyna jest skuteczna w leczeniu brodawek pozagenitalnych: badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Arch Dermatol 1997;133: 533-4. 25. Micali G, Nasca MR, Dall ’ Oglio F, Musumeci ML. Leczenie cymetydyną w przypadku epidermodysplazji verruciformis. J Am Acad Dermatol 2003; 48:S9-10.
26. Parsad D, Saini R, Negi ks. Porównanie połączenia cymetydyny i lewamisolu z samym cymetydyną w leczeniu opornych brodawek. Australas J Dermatol 1999; 40:93-5.
27. Parsad D, Pandhi R, Juneja a, Negi ks. Cymetydyna i lewamisol w porównaniu z samym cymetydyną w przypadku opornych brodawek u dzieci. Pediatra Dermatol 2001;18: 349-52.
28. Franco I. doustna cymetydyna do leczenia brodawek narządów płciowych i okołoodbytniczych u dzieci. J Urol 2000;164: 1074-5.
29. Harcourt JP, Worley G, Leighton SE. Cymetydyna leczenie nawracającej papillomatozy oddechowej. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1999;51: 109-13.
30. Shields Cl, Lally MR, Singh AD, Shields ja, Nowinski T. Oral cymetidine (Tagamet) for recalcitrant, diffuse conjunctival papillomatosis. Am J Ophthalmol 1999;128:362-4.
31. Yashar SS, Shamiri B. Oral cimetidine treatment of molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1999;16:493.
32. Husar K, Skerlev. M. Molluscum contagiosum from infancy to maturity. Clin Dermatol 2002;20:170-2.
33. Sharma AK. Cimetidine therapy for multiple molluscum contagiosum lesions. Dermatology 1998;197:194-5.
34. Cunningham BB, Paller AS, Garzon M. Inefficacy of oral cimetidine for nonatopic children with molluscum contagiosum. Pediatr Dermatol 1998;15:71-2.
35. Negro-Alvarez JM, Miralles-Lopez JC. Chronic idiopathic urticaria treatment. Allergol Immunopathol (Madr) 2001;29: 129-32.
36. Sharma JK, Miller R, Murray S. Chronic urticaria: a Canadian perspective on patterns and practical management strategies. J Cutan Med Surg 2000: 4: 89-93.
37. Lee EE, Maibach cześć. Leczenie pokrzywki. Oparta na dowodach ocena leków przeciwhistaminowych. Am J Clin Dermatol 2001;2: 27-32.
37. Skrebova N, Takiwaki H, Miyaoka y, Arase S. Localized heat urticaria: a clinical study using laser Doppler flowmetry. J Dermatol Sci 200;26: 112-8.
39. Mardones P, Moyano C, Pena K, Quijada C. mastocytoza układowa: przypadek kliniczny. Rev Med Chil 1998;126:823-7.

40. Guss DA. Scombroid fish poisoning: successful treatment with cimetidine. Undersea Hyperb Med 1998;25:123-5.
41. MacGillivray KC, Sweeney RW, Del Piero F. Metastatic melanoma in horses. J Vet Intern Med 2002;16:452-6.
42. Szincsak N, Hegyesi H, Hunyadi J, Martin G, Lazar-Molnar E, Kovacs P, Rivera E, Falus A, Juhasz I. Cimetidine and a tamoxifen derivate reduce tumour formation in SCID mice xenotransplanted with a human melanoma cell line. Melanoma Res 2002;12:231-40.
43. Ristic B, Zecevic RD, Karadaglic DJ. Treatment of eosinophilic fasciitis with cimetidine. Vojnosanit Pregl 2001; 58: 437-40.
44. Rogers M. skuteczne leczenie eozynofilowej krosty doustnym cymetydyną. Pediatra Dermatol 1999;16: 335-6.
45. Baker RA, Zeller RA, Klein RL, Thornton RJ, Shuber JH, Marshall RE, Leibfarth AG, Latko JA. Kontrola swędzenia ran oparzeniowych za pomocą antagonistów H1 i H2. J Burn Care Rehabil 2001;22(4):263-8.
46. Ashida Y, Denda m, Hirao T. antagoniści receptorów histaminowych H1 i H2 przyspieszają naprawę bariery skórnej i zapobiegają rozrostowi naskórka wywołanemu zakłóceniem bariery w suchym środowisku. J Invest Dermatol 2001;116: 261-5.
47. Lee WI, Yang MH, Lee KF, Chen LC, Lin SJ, Yeh KW, Huang Jl. Zespół PFAPA (okresowa gorączka, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie gardła, Adenitis).Clin Reumatol 1999;18: 207-13.
48. Pillet P, Ansoborlo S, Carrere a, Perel Y, Guillard JM. (P)zespół FAPA: wartość cymetydyny. Arch Pediatr 2000; 7: 54-7.
49. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Okresowy zespół gorączki u dzieci. J Pediatr 1999;135:15-21.
50. Schibler a, Birrer P, zespół Vella S. PFAPA: okresowa gorączka, adenitis, zapalenie gardła i aftowe zapalenie jamy ustnej. Schweiz Med Wochenschr 1997;127:1280-4.
51. Sasaki H. Nowe podejście do leczenia ostrej porfirii. Intern Med 1999;38:307-8.
52. Policja Rogers. Cymetydyna w leczeniu ostrej porfirii przerywanej. Ann Pharmacother 1997; 31: 365-7.
53. Coleman MD. Toksyczność dapsonu: niektóre aktualne perspektywy. Gen Pharmacol 1995;26 (7): 1461-7.
54. Coleman MD, Coleman NA. Methemoglobinemia indukowana lekami. Problemy z leczeniem. Drug Saf 1996;14 (6): 394-405.
55. Rhodes LE, Tingle MD, Park BK, Chu P, Verbov JL, Friedmann PS. Cymetydyna poprawia stosunek terapeutyczny / toksyczny dapsonu u pacjentów leczonych przewlekle dapsonem. Br J Dermatol 1995;132(2):257-62.
56. Coleman MD, Rhodes LE, Scott AK, Verbov JL, Friedmann PS, Breckenridge AM, Park BK. Stosowanie cymetydyny w celu zmniejszenia methemoglobinemii zależnej od dapsonu u pacjentów z opryszczkowym zapaleniem skóry. Br J Clin Pharmacol 1992;34(3):244-9.
57. Malfara WR, Pereira CP, Santos AC, Queiroz RH. Wpływ antagonistów receptora h (2) na indukowaną przez dapson methemoglobinemię u szczurów. Pharmacol Res 2002;45(4):269-73.
58. Evans RD, Yoho R, Eberly M, Donohoe S. cymetydyna i opóźniona reakcja nadwrażliwości. Clin Podiatr Med Surg 2000;17: 371-5.
59. Helmbold P, Hegemann B, Dickert C, Marsch WC. Symmetric psychotropic and nonpigmenting fixed drug eruption due to cymetidine (so-called baboon syndrome) Dermatology 1998;197: 402-3.
60. Tidwell BH, Paterson TM, Burford B. toksyczna nekroliza naskórka wywołana cymetydyną. Am J Health Syst Pharm 1998;55: 163-4.
61. Horiuchi Y, Ikezawa K. rumień wielopostaciowy wywołany famotydyną: wrażliwość krzyżowa z cymetydyną. Ann Intern Med 1999;131: 795.