co każdy klinicysta powinien wiedzieć
cechy kliniczne i częstość występowania
cytomegalowirus (CMV) charakteryzuje się wysoką seroprewalencją, przy czym 58,3% amerykańskich kobiet w wieku rozrodczym ma wynik pozytywny i jest narażony na niemal powszechną ekspozycję w średnim wieku.Częstość występowania u Amerykanów meksykańskich i nie-latynoskich czarnych jest wyższa, nawet przy dostosowywaniu się do innych cech. Szacuje się, że co roku u około 520 000 kobiet w wieku rozrodczym występuje pierwotne zakażenie CMV.
chociaż częstość występowania jest wysoka, nadal istnieje duża populacja kobiet podatnych na pierwotne zakażenie CMV w czasie ciąży. Ludzka CMV jest najczęstszą wirusową infekcją wewnątrzmaciczną, która powoduje wrodzone wady rozwojowe. Ponadto wrodzona CMV jest główną przyczyną odbiorczego ubytku słuchu i główną zakaźną przyczyną uszkodzenia mózgu u dzieci.
częstość występowania pierwotnego zakażenia CMV w czasie ciąży waha się pomiędzy 1-4% seronegatywnych kobiet. Duże badanie populacyjne niemowląt wykazało, że częstość występowania infekcji CMV po urodzeniu wynosi 0,5%. Około 35 000 niemowląt rodzi się zakażonych CMV i około 8 000 przeżywa sequale rocznie w Stanach Zjednoczonych.
zakażenie CMV może mieć niszczący wpływ, gdy zostanie przeniesione na płód w trakcie ciąży. Zakażenie wewnątrzmaciczne występuje u około 30-40% kobiet z pierwotnym zakażeniem. Prawdopodobieństwo zakażenia matki nie różni się w zależności od trymestru, ale im wcześniej płód jest narażony na zakażenie, tym bardziej prawdopodobne jest, że będą kolejne następstwa. Rzeczywisty czas transmisji może się zdarzyć tygodni do miesięcy po zakażeniu matki. U około 11% niemowląt objawy zakażenia CMV występują krótko po porodzie.
ponad 90% kobiet zakażonych CMV w czasie ciąży nie ma objawów. Spośród tych kobiet, które doświadczają objawów, objawy te obejmują osłabienie, bóle mięśni i zespół grypopodobny składający się z gorączki i innych objawów. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych obejmują zwiększenie liczby limfocytów oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych występują znacznie częściej w zakażeniach pierwotnych.
u kobiet zakażonych wirusem HIV lub otrzymujących leki immunosupresyjne CMV może występować w różnym stopniu nasilenia, aw niektórych przypadkach może zagrażać życiu.
biorąc pod uwagę, że większość kobiet jest bezobjawowa po zakażeniu, jednym ze sposobów wykrycia, że płód był narażony na CMV, jest wynik badania ultrasonograficznego. Płód zakażony CMV może mieć wiele różnych odkryć, do najczęstszych należą: ograniczenie wzrostu, zwapnienia wewnątrzmózgowe, hepatosplenomegalia, wodobrzusze, hiperechoiczne jelita płodowego, nieprawidłowości płynu owodniowego, hydrops, powiększenie łożyska, małogłowie i komór mózgowych.
środki zapobiegawcze mające na celu powstrzymanie zakażenia matki byłyby idealne. Obecnie nie ma zatwierdzonej szczepionki przeciwko CMV, ale trwają badania. Środki higieny zostały zbadane jako środek zapobiegawczy. Jednym z możliwych sposobów zmniejszenia ryzyka infekcji jest zachęcanie do mycia rąk u kobiet, które mają kontakt z małymi dziećmi, zwłaszcza tymi, które pracują w przedszkolu.
Transmisja CMV może nastąpić z bezpośredniego lub pośredniego kontaktu międzyludzkiego, w tym kontaktu seksualnego. Istnieje duży zbiornik CMV w populacji w danym czasie. CMV rozprzestrzenia się poprzez kontakt z zakażonymi płynami ustrojowymi, takimi jak ślina, mocz, wydzielina nosogardzieli, nasienie, mleko matki, tkanka, wydzielina szyjki macicy i pochwy oraz krew.
uważa się, że większość wrodzonych zakażeń jest związana z ekspozycją na ślinę małych dzieci. CMV może zainfekować łożysko, a następnie być przenoszone do płodu, gdzie infekuje i replikuje w wielu tkankach.
stopień zaangażowania narządów, który występuje u zakażonego osobnika, zależy od ilości replikacji i rozpowszechniania wirusa. Wyższe poziomy prowadzą do większych uszkodzeń narządów. Na ogół zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ogranicza się do przeniesienia wewnątrzmacicznego. Nawet u osób dorosłych z bardzo obniżoną odpornością zwykle nie występują objawy ze strony OUN. Niektóre z tych ustaleń są oparte na wieku ciążowym, w którym płód jest zakażony. Im wcześniejsze wejście CMV do OUN, tym bardziej znaczące uszkodzenie strukturalne.
utrata słuchu jest jednym z najczęstszych długotrwałych skutków wirusa, a jego nasilenie może wahać się od łagodnego do głębokiego. Może to być jednostronne lub dwustronne i może postępować po porodzie. Mechanizm uszkodzenia jest nieznany. Innym predyktorem ciężkości infekcji może być odporność matki, która jest przekazywana płód. U kobiet, które mają odporność na CMV z naturalnie nabytych zakażeń, ryzyko porodu niemowlęcia z zakażeniem CMV jest o około 60% mniejsze niż u kobiet, które były początkowo seronegatywne.
przeniesienie CMV może wystąpić przy pierwotnym zakażeniu matki, reaktywacji lub reinfekcji. Nawrót występuje, gdy istnieje przypadek wrodzonej CMV u kobiety, która miała zakażenie w przeszłości. Może to obejmować reaktywację endogennego utajonego wirusa, trwałe aktywne zakażenie lub ponowne zakażenie nowym szczepem. Wskaźnik wrodzonej infekcji z nawracającej CMV wynosił 1.9% w jednym badaniu. Objawy kliniczne choroby są zwykle mniejsze u płodu zakażonego nawracającym zakażeniem matki, ale nadal mogą być istotne
Diagnostyka i diagnostyka różnicowa
badanie przesiewowe w surowicy
wstępna ocena laboratoryjna, która powinna wystąpić, gdy istnieje obawa o ekspozycję na CMV matki lub zakażenie, obejmuje serologię, zazwyczaj w surowicy CMV IgM i IgG. Testy IgM mają doskonałą swoistość (95%) i czułość (100%). U kobiet w ciąży, CMV IgM osiąga szczyt w ciągu pierwszych 1 do 3 miesięcy w pierwotnym zakażeniu, ale może utrzymywać się od 18 do 39 tygodni. Tylko 75-90% kobiet z ostrą infekcją rozwija CMV IgM. Mniej niż 10% kobiet z dodatnim wynikiem IgM przenosi infekcję na płód. IgM swoiste dla CMV może nie wskazywać na pierwotne zakażenie, ponieważ może być również wytwarzane podczas reaktywacji i reinfekcji. Może również występować jako fałszywie dodatni przy współistniejących infekcjach.
pierwotna infekcja CMV jest diagnozowana, gdy następuje konwersja IgG z ujemnego na dodatni w ustawieniu IgM na ekranach surowicy oddzielonych o kilka tygodni.
w przypadku braku serologii seryjnej niemożliwe jest odróżnienie zakażenia pierwotnego od nawracającego. W tej sytuacji IgG swoiste dla CMV mogą być badane przy użyciu testu awidności antygenu. Ten test może pomóc w rozróżnieniu między pierwotnymi i nie pierwotnymi infekcjami. W pierwotnej infekcji, awidity IgG jest niska. Z czasem zwiększa się awidowość przeciwciała. U kobiet w ciąży IgG o niskiej zachłanności może utrzymywać się do 17 tygodni. Przeciwciało jest zwykle w pełni dojrzałe około 25 tygodni po wystąpieniu objawów.
umiarkowana do wysokiej zachłanności przed 18 tygodniem ciąży może zidentyfikować prawie wszystkie kobiety, które będą miały dotknięty płód, jednak testy różnią się jakością i mają szereg wrażliwości i specyficzności. Między 21-23 tygodniami jest szacowana 91% ujemna wartość prognostyczna. Po 20 tygodniach czułość zmniejsza się do około 62,5%.
gdy u kobiety zdiagnozowano zakażenie CMV (pierwotne lub nawracające), płyn owodniowy można ocenić, aby określić, czy płód jest zainfekowany. Można to zrobić za pomocą ilościowego badania PCR lub hodowli fiolki powłoki płynu owodniowego. Istnieją jednak wady takich testów. Istnieje zwiększone ryzyko fałszywie ujemnego wyniku, jeśli płyn zostanie uzyskany mniej niż 6-8 tygodni od zakażenia. Czułość badania nie jest optymalna, a wiek ciążowy również wpływa na wrażliwość. Testowanie przed 21 tygodniem ma tylko 30-45% czułości, czułość po 21 tygodniach wynosi tylko 74%. Przyczyną różnicy w wrażliwości na wiek ciążowy jest prawdopodobnie wydalanie CMV przez płód poprzez oddawanie moczu do płynu owodniowego. Diureza płodu zaczyna występować po 20 tygodniach.
inne badania przesiewowe w celu oceny zakażenia matki pochodzą z próbek moczu lub śliny matki. Wydalanie CMV może wystąpić zarówno w zakażeniach pierwotnych, jak i innych niż pierwotne. Wydalanie moczu ma słabą korelację z infekcjami wewnątrzmacicznymi, podobnie jak wydalanie śliny. Istnieją niskie pozytywne wskaźniki przewidywania wrodzonej CMV i uszkodzenia płodu, gdy matka ma CMV wykryte w ślinie lub moczu w pierwszym (29,2%) lub drugim (57,1%) trymestrze.
ocena infekcji płodu można również wykonać za pomocą przezskórnego pobierania krwi pępowinowej (PUBS), ale nie jest zalecane, ponieważ test ten nie jest bardziej wrażliwy lub specyficzny niż amniopunkcja i niesie ze sobą większe ryzyko. Nieprawidłowe testy czynnościowe wątroby płodu lub nieprawidłowe wskaźniki hematologiczne płodu są objawami ciężkiej choroby. Przeciwciała IgM i bezpośrednie markery wirusowe można wykryć po 20 tygodniach, ale mają niską czułość i mogą przegapić prawie 15-20% przypadków.
USG
decyzja o ocenie kobiety pod kątem zakażenia CMV często opiera się na wynikach badań ultrasonograficznych. Te odkrycia mogą obejmować wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu, małowodzie, wielowodzie, hiperechoiczne jelita, kalicyfikację mózgu, komoromegalię, hydrops, powiększenie łożyska i wysięk opłucnowy.
wyniki USG sugerujące wrodzone zakażenie CMV są widoczne tylko u około 10-15% zakażonych płodów. Normalne USG może wykluczyć tylko około 50% noworodków z objawową infekcją. Hiperechoiczne jelita i ventriculomegaly są najczęstsze odkrycia, ale są również związane z wieloma innymi przyczynami. Zmiany w USG mogą być widoczne dopiero później w ciąży, nawet jeśli wcześniej było normalne USG.
nasilenie zniewagi jest większe, jeśli widoczne są małogłowie lub IUGR. Mikrocefalia jest zdefiniowana przez obwód głowy (HC) mniejszy niż 3 percentyl i została stwierdzona u 53% płodów. Najbardziej specyficznym predyktorem przyszłych zaburzeń poznawczych u zakażonych niemowląt jest małogłowie.
Postępowanie
pacjenci z objawową CMV powinni otrzymywać leki łagodzące objawy, takie jak acetominofen na gorączkę. Leki przeciwwirusowe nie są rutynowo zalecane.
poradnictwo dotyczące przebiegu ciąży powinno zawierać możliwość przerwania ciąży w zależności od wieku ciążowego.
istnieją wstępne dane sugerujące, że hiperimmunologiczna terapia globulinami specyficzna dla CMV antepartum może zmniejszyć powikłania noworodków wynikające z wrodzonej transmisji CMV. Badanie przeprowadzone przez Nigro et al. oceniano korzyści z leczenia hiperimmunologiczną globuliną u kobiet z pierwotnym zakażeniem CMV. Nie było to randomizowane badanie i leczono tylko niewielką liczbę pacjentów. Autorzy stwierdzili, że globulina hiperimmunologiczna specyficzna dla CMV zmniejsza ryzyko wrodzonej choroby CMV. Trwają badania nad tym,czy hiperimmunologiczna globulina uniemożliwia transmisję. Jednak obecnie nie ma wystarczających dowodów na poparcie leczenia kobiety w ciąży z niedawnym rozpoznaniem CMV.
u kobiet ze stwierdzonym pierwotnym lub wrodzonym zakażeniem należy rozważyć wykonanie badania ultrasonograficznego w trzecim trymestrze ciąży w celu stwierdzenia nieprawidłowości wzrostu. Czas dostawy powinien być dla zwykłych wskazań położniczych. Noworodki powinny być badane w moczu lub ślinie pod kątem wrodzonej infekcji po urodzeniu. Bardziej szczegółowe badania noworodków, w tym badanie USG głowy lub badanie krwi, mogą być zarezerwowane dla wskazań klinicznych.
rokowanie i wynik
prawie 90% niemowląt z wrodzoną CMV nie ma wczesnych objawów klinicznych, ale 10-15% z nich rozwinie nieprawidłowości rozwojowe, zwykle w ciągu pierwszych 2 lat życia. Najistotniejszą nieprawidłowością jest utrata słuchu, która może wystąpić u co najmniej 20% zakażonych niemowląt do piątego roku życia. Zaburzenia intelektualne i zapalenie naczyniówki i siatkówki są rzadkie.
śmiertelność u najciężej dotkniętych niemowląt może wynosić od 10 do 30%, przy czym większość zgonów występuje w okresie noworodkowym. Najczęstszymi objawami przy urodzeniu są hepatosplenomegalia, wybroczyny i żółtaczka. Czas występowania i czas trwania żółtaczki noworodka mogą być różne. Wybroczyny zwykle nie występują w momencie porodu, ale rozwijają się w ciągu kilku godzin po porodzie i mogą być przemijające i ustępować po 48 godzinach lub mogą utrzymywać się przez kilka tygodni po porodzie.
CMV może wpływać na OUN i jest prawdopodobnie najważniejszą konsekwencją infekcji płodu. Zakażenie wykazuje ogniskowe zapalenie mózgu i okołoporodowe zapalenie, które ostatecznie prowadzi do gliozy i zwapnienia. Ucho może być również zakażone i spowodować utratę słuchu, podczas gdy oczy mogą się zarazić i spowodować zapalenie naczyniówki i siatkówki, zaćma, colobomas i zapalenie nerwu wzrokowego. Zapalenie naczyniówki i siatkówki zgłaszano u 14% zakażonych niemowląt.
udział wątroby jest częsty w wrodzonych zakażeniach CMV, z podwyższonym poziomem aminotransferaz w surowicy i udziałem wątroby u noworodków. Zwykle ustępują one i nie ma trwałego uszkodzenia wątroby. Małopłytkowość, niedokrwistość i pozaszpikowe hematopoezy są powszechne, ale zwykle ustępują pod koniec pierwszego roku życia bez trwałego wpływu. Nerki, tarczyca, kora nadnerczy, przedni płat, płuca i przewód pokarmowy mogą zostać zainfekowane, ale nie ma długoterminowych następstw zakażenia.
nie stwierdzono różnicy między objawowymi noworodkami urodzonymi przez matki z zakażeniem w pierwszym trymestrze ciąży a zakażonymi po pierwszym trymestrze ciąży. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania wybroczyn, hepatosplenomegalii, żółtaczki lub nieprawidłowych wyników neurologicznych u noworodka, pomimo czasu zakażenia matki. W pierwszym trymestrze ciąży zaobserwowano tendencję do nasilenia choroby u osób zakażonych. Częstość występowania OUN była większa u płodu zakażonego w pierwszym trymestrze ciąży, ale nie była to istotna różnica.
głuchota jest najczęstszą wadą występującą w wrodzonym zakażeniu CMV, z częstością 33-58% u osób zdiagnozowanych po urodzeniu w porównaniu do 7.4-21%, którzy byli bezobjawowi po urodzeniu.
jakie są dowody na konkretne zalecenia dotyczące postępowania i leczenia
Nigro, G, Ancestchi, MM, Cosmi, EV. „Objawy kliniczne i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u kobiet w ciąży z pierwotnym zakażeniem wirusem cytomegalii”. BJOG. vol. 110. 2003. 572-7
Boppana, SB, Rivera, LB, Fowler, KB, Mach, M, Britt, WJ. „Wewnątrzmaciczne przenoszenie wirusa cytomegalii na niemowlęta kobiet z odpornością uprzedzającą”. NEJM. vol. 344. 2001. 1366-71 (Badanie to pokazuje, że kobiety z zakażeniem CMV przed ciążą mogą zostać zakażone nowym szczepem CMV, który może powodować objawowe zakażenie wrodzone.)
Foulon, I, Naessens, a, Foulon, W, Casteels, a, Gordts, F. „a 10-year prospektywne badanie odbiorczego ubytku słuchu u dzieci z congential Cytomegalovirus infection”. J Pediatr. vol. 153. 2008. S. 84-8. (Badanie koncentruje się na ubytku słuchu u noworodków i niemowląt ze znanym zakażeniem CMV. Wykonują szczegółową analizę badającą czas prezentacji objawów, a także rodzaj zakażenia CMV, z którym diagnozowana jest matka.)
Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, G, Stricker, R, Dussaix, E. „Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity ANDEX for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women”. JID. vol. 175. 1997. 2010-01-20 12: 44: 00 (W tym badaniu oceniono wartość diagnostyczną wskaźnika aidity index (AI) dla CMV w celu określenia, czy jest to dokładny test w celu odróżnienia kobiet z pierwotnym zakażeniem od tych z infekcją inną niż pierwotna. Odkryli, że sztuczna inteligencja większa niż 65% jest wysoce wskazująca na infekcję inną niż pierwotna.)
Guerra, B, Simonazzi, G, Puccetti, C, Lanari, M, Farina, a, Lazzarotto, T, Rizzo, N. „USG prediction of symptomatic congenital cytomegalovirus infection”. Am J Obstet Gynecol. vol. 198. 2008. s. 380.e1-380.e7. (Jest to retrospektywne badanie kohortowe oceniające sonogramy płodów matek z pierwotnym zakażeniem CMV. Stwierdzono słabą wrażliwość na przewidywanie CMV noworodka i objawową CMV noworodka za pomocą ultradźwięków. Zbadano również czas wykrycia nieprawidłowości płodu w ciąży i większość przypadków zdiagnozowano między 20-22 tygodniem, ale ponad 1/3 wykryto między 27-33 tygodniem. Omówiono różne rodzaje nieprawidłowości ultradźwiękowych i częstotliwość tych wyników.)
Nigro, G, Ancestchi, MM, Cosmi, EV. „Objawy kliniczne i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u kobiet w ciąży z pierwotnym zakażeniem wirusem cytomegalii”. BJOG. vol. 110. 2003. 572-7 (W badaniu oceniono objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia CMV u kobiet w ciąży i przedstawiono różne objawy, które mogą występować, a także prawdopodobieństwo wystąpienia tych objawów )
Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. „Bierna immunizacja w czasie ciąży w przypadku wrodzonej infekcji wirusem cytomegalii”. NEJM. vol. 353. 2005. 1350-62 (W tym badaniu oceniano stosowanie hiperimmunologicznej globuliny specyficznej dla CMV u kobiet, u których zdiagnozowano pierwotne zakażenie CMV. Nie było to randomizowane badanie, a liczba włączonych pacjentów była niewielka. W badaniu stwierdzono istotną różnicę w częstości występowania niemowląt z chorobą CMV z niższym odsetkiem u leczonych pacjentów. Autorzy proponują, aby na podstawie swoich ustaleń przeprowadzić kontrolowane badanie hiperimmunologicznej globuliny specyficznej dla CMV.)
Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Flanders, WD, Pass, RF, Cannon, MJ. Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994 (ang.). Kliniczne Choroby Zakaźne. vol. 43. 2006. 1143-51 (Próbki surowicy przebadano na obecność immunoglobuliny swoistej CMV G w trzecim krajowym badaniu dotyczącym zdrowia i Żywienia. Doprowadziło to do możliwości oszacowania liczby kobiet zagrożonych zakażeniem CMV w ciąży.)