psychiatrzy wiedzą, że wspólne leki psychotropowe mogą hamować układ enzymatyczny cytochromu P450 wątroby, zwiększając zarówno poziomy w osoczu, jak i toksyczność jednocześnie podawanych leków. Mniej znane jest być może, że proces odwrotny—indukcja enzymów wątrobowych—może przyspieszyć meolizm wątroby podawanych jednocześnie leków, powodując nienormalnie niskie poziomy w osoczu.
leki indukujące enzymy wątrobowe mogą pojawić się w schemacie pacjenta na receptę lub samodzielne podawanie (np. palenie papierosów, stosowanie dziurawca itp.) (Tabela 1). Większość leków psychotropowych jest metabolizowana przez wątrobę, a jednoczesne ich podawanie z induktorem enzymów wątrobowych może powodować konsekwencje farmakokinetyczne, w tym obniżenie stężenia w osoczu związku macierzystego i zwiększenie stężenia w osoczu jego metabolitów. Te zmiany stężenia w osoczu mogą skutkować:
- zmniejszoną skutecznością (np.
- większa skuteczność (np. w przypadku kodeiny prolekowej, gdzie działanie przeciwbólowe może być wzmocnione przez przyspieszony metabolizm do aktywnego leku, morfiny)
- lub brak zmiany działania klinicznego (np. jeśli metabolit leku macierzystego jest aktywny, a jego podwyższony poziom w osoczu wystarczająco kompensuje obniżony poziom w osoczu związku macierzystego).
Ten artykuł oferuje przegląd popularnych induktorów i leków, na które wpływają, a także pięć zasad, które mogą pomóc w przewidywaniu potencjalnych interakcji lekowych i zarządzaniu nimi.
Table 1
COMMON AGENTS ASSOCIATED WITH HEPATIC ENZYME INDUCTION
| Prescription | Nonprescription |
|---|---|
| Carbamazepine | Chronic cigarette smoking |
| Dexamethasone | Chronic ethanol use |
| Isoniazid | Chronic marijuana smoking |
| Modafinil | St. John’s wort |
| Omeprazole | |
| Oxcarbazepine | |
| Phenobarbital | |
| Phenytoin | |
| Prednisone | |
| Primidone | |
| Rifampin |
Carbamazepine
Carbamazepine is the best-known and most-thoroughly documented agent that can induce hepatic enzymes and lower plasma levels of co-administered drugs, both psychiatric and nonpsychiatric. Ten lek przeciwdrgawkowy wykazuje również oznaki autoindukcji, niezwykłej właściwości indukowania własnego przyspieszonego metabolizmu wątrobowego.
karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A, najliczniejszej rodziny enzymów cytochromu P450.2 po początkowym leczeniu karbamazepiną indukcja enzymów wątrobowych rozpoczyna się w ciągu 3 do 5 dni, a kończy w ciągu 21 do 28 dni.3 ponieważ każdy jednocześnie podawany lek wymaga pewnego (często nieznanego) minimalnego stężenia w osoczu dla skuteczności-a czasami wymaga „okna terapeutycznego” pozioma4—środek indukujący, taki jak karbamazepina, może zagrozić skuteczności innego leku.
wpływ na neuroleptyki. Leki i klasy leków psychotropowych, których poziomy i/lub skuteczność mogą być zmniejszone w obecności czynników indukujących enzymy, wymieniono w tabeli 2. Na przykład, w przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny i haloperydolu, stężenie haloperydolu w osoczu może być zmniejszone o 60%.W literaturze wykazano również 50% zmniejszenie stężenia flufenazyny6 oraz znaczne zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego, 7 klozapiny, 8 i perfenazyny9 w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną. Dane na temat tego, w jaki sposób zmiany te zmieniają działanie kliniczne leków są mieszane: u niektórych pacjentów nastąpiła poprawa, a u niektórych pogorszenie.
nie jest jasne, czy obecność karbamazepiny może obniżać stężenie leku do poziomu lub poniżej „okna terapeutycznego” neuroleptycznego osocza, lub czy obserwowana poprawa stanu pacjenta może wystąpić jako niezależne działanie nasilające karbamazepinę. Jednakże obecność lub dodanie środka indukującego—karbamazepiny-znacznie obniża stężenie neuroleptyków w osoczu.
wpływ na leki przeciwdepresyjne.
- wykazano zmniejszenie stężenia amitryptyliny i nortryptyliny o 40% 10
- maksymalne stężenia bupropionu zmniejszają się o 87% 11
- poziomy klomipraminy,imipraminy 12,13 i doksepiny wykazują znaczne zmniejszenie.
brak danych dotyczących stężenia selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) podczas jednoczesnego podawania z karbamazepiną. Być może dzieje się tak dlatego, że stężenia serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych w osoczu nie są zazwyczaj mierzone w praktyce klinicznej, ponieważ selektywne inhibitory wychwytu serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych nie wiążą się z ryzykiem ani działaniem toksycznym, które może wystąpić przy dużych stężeniach trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w osoczu.Lekarz może jednak ekstrapolować działanie karbamazepiny obniżające stężenie osocza na inne leki i zachować tę samą ostrożność podczas jednoczesnego stosowania serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych.
zaburzenia skuteczności podczas jednoczesnego stosowania
wpływ na inne leki. Indukcja enzymów wątrobowych karbamazepiny może również obniżyć poziom alprazolamu o ponad 50%, ryzykując odstawienie o charakterze uspokajająco-nasennym u pacjentów zależnych. Podczas jednoczesnego podawania z karbamazepiną stężenie walproinianu zmniejszyło się o ponad 60%. Karbamazepina może również zmniejszać stężenie i skuteczność częstych leków niepsychiatrycznych, w tym warfaryny i doustnych środków antykoncepcyjnych.
inne leki przeciwdrgawkowe
z niejasnych powodów leki przeciwdrgawkowe są często induktorami enzymów wątrobowych. Fenobarbitol, prymidon i fenytoina były związane ze zmniejszeniem stężenia w osoczu wielu leków.Na przykład, fenytoina zwiększa klirens atypowej kwetiapiny przeciwpsychotycznej. In one report, phenytoin cessation resulted in a 24-fold increase in plasma quetiapine levels. Similarly, carbamazepine cessation increased quetiapine plasma levels 14-fold.17
Oxcarbazepine. Oxcarbazepine is a newer anticonvulsant—a keto-analogue of carbamazepine—that offers improved safety in overdose, no cardiotoxic effect, and no known risk of agranulocytosis. Like older anticonvulsants, oxcarbazepine is being used to treat mood disorders.