na początku XIX wieku von Reckingausen zaobserwował, że naczynia krwionośne pokryte są arkuszem komórek. Ta jednokomórkowa Gruba warstwa składa się z komórek śródbłonka, które wyściełają wewnętrzną powierzchnię naczyń krwionośnych i limfatycznych. U ludzi szacuje się, że całkowita powierzchnia warstwy śródbłonka wynosi około 35 m2 i że istnieje około 1 do 1,6 103 komórek śródbłonka. Całkowita długość tętnic, żył i naczyń włosowatych wynosi około 90000 km (więcej niż dwa razy dookoła świata). Komórki śródbłonka są płaskie i połączone między sobą za pomocą połączeń komórkowych. Ich główną funkcją jest pośrednik między krwią a innymi tkankami i przyczynia się do właściwości krwi, zarówno w tkankach normalnych, jak i patologicznych. Są również ważne dla wymiany komórek odpornościowych między krwią a tkankami.

1. Morfologia

komórki śródbłonka są komórkami bardzo spłaszczonymi, tak bardzo, że ich jądro jest wyższą strukturą komórki, nawet jeśli jądro jest również spłaszczone. Kształt komórki jest dostosowany do kanału wyściełającego komórkę śródbłonka (ryc. 1, 2 i 3). W bardziej wąskich naczyniach włosowatych komórki śródbłonka mogą rozciągać swoją cytoplazmę na całym obwodzie naczynia krwionośnego, tak że kanał jest rzędem komórek śródbłonka. W większych kanałach, takich jak tętnice i żyły, wiele komórek śródbłonka jest potrzebnych do pokrycia całkowitego obwodu kanału.

cytoplazma Okołojądrowa zawiera większość mitochondriów i innych organelli, takich jak aparat Golgiego, podczas gdy cytoplazma obwodowa jest cieńsza i ma niewiele organelli, chociaż retikulum endoplazmatyczne można znaleźć w pobliżu błony plazmatycznej. Komórki śródbłonka mają wiele pęcherzyków, większość z nich to pęcherzyki endocytarne.

w niektórych regionach, takich jak wątroba, kora nerkowa i gruczoły dokrewne, komórki śródbłonka naczyń włosowatych wykazują pory lub małe fragmenty, znane jako fenestratrion. Są to drogi o średnicy około 60 do 70 nm, z wąskim przejściem około 5 nm, które bezpośrednio komunikują krew i limfę z innymi tkankami. Naczynia włosowate posiadające tego typu komórki śródbłonka są znane jako fenestrated capillaries. Pory są rozmieszczone w grupach, a ich gęstość zależy od rodzaju śródbłonka.

komórki śródbłonka oddzielone są od tkanki otaczającej warstwą macierzy zewnątrzkomórkowej zwaną blaszką podstawną. Komórki śródbłonka przyczyniają się do tej warstwy z białkami lamininy, fibronektyny i kolagenu typu II, IV i V.

źródło i proliferacja

Vasculogenesis jest tworzenie nowych komórek śródbłonka w tkankach bez wcześniej istniejących naczyń krwionośnych. Dzieje się to w zarodku. U dorosłych, a także u zarodków, z istniejących już naczyń krwionośnych powstają nowe naczynia krwionośne, a więc nowe komórki śródbłonka. Proces ten jest znany jako angiogeneza. Nowe komórki śródbłonka są wytwarzane przez rozgałęzianie lub dzielenie naczyń krwionośnych i limfatycznych. Angiogeneza jest powszechna w rosnących tkankach lub w ciężkich przebudowach, takich jak macica u samic ssaków lub w patologiach, takich jak guzy, stany zapalne i rany.

Vasculogenesis

pierwsze komórki śródbłonka ssaków powstają po gastruulacji podczas rozwoju zarodka. Odróżniają się od komórek zwanych angioblastami, tworzą grupy i organizują się w krótkie naczynia krwionośne. Proces ten zachodzi po raz pierwszy w worku witelinowym zarodka. Te początkowe naczynia krwionośne rosną i łączą się między sobą, tworząc sieć. Później rekrutują fibroblasty i komórki mięśniowe. Ta początkowa sieć podlega ciągłemu procesowi przebudowy w kolejnych etapach rozwoju. U zarodków wszystkie komórki śródbłonka są początkowo podobne, ale później różnicują się w śródbłonku żyły, tętnicy, naczyń włosowatych i naczyń limfatycznych. Kilka cząsteczek, takich jak FGF2, BMP4, IHH i VEGF indukuje oddzielone szlaki różnicowania. Induktor Notch wydaje się być bardzo ważny, ponieważ prowadzi do śródbłonka tętnicy, podczas gdy jego hamowanie prowadzi do śródbłonka żyły. Śródbłonek limfatyczny powstaje z śródbłonka żyły głównej i wymaga ekspresji COUPF-II i SOX18. Ponadto śródbłonek różnicuje się odpowiednio do narządu, w którym się znajduje. Na przykład śródbłonek tworzy szczelnie zamkniętą warstwę w mózgu, tworząc barierę krew-mózg, podczas gdy jest fenestrowany luźno zorganizowany w wątrobie, aby sprzyjać wymianie cząsteczek z krwią.

ponieważ komórki śródbłonka są organizowane w kanałach tętniczych i żylnych, niektóre komórki śródbłonka powodują powstawanie komórek krwiotwórczych w procesie różnicowania znanym jako przejście śródbłonka-krwiotwórcze (EHT). Proces ten zachodzi również w niektórych tkankach dorosłych, takich jak podczas tworzenia łożyska i innych tkanek w czasie ciąży.

Angiogeneza

Angiogeneza to tworzenie nowych naczyń krwionośnych i śródbłonka poprzez rozgałęzienie lub podział istniejących wcześniej naczyń krwionośnych. U dorosłych szybkość proliferacji komórek śródbłonka jest bardzo niska. Na przykład u ssaków komórka śródbłonka może dzielić się raz w miesiącu lub czekać kilka lat. Oznacza to, że angiogeneza jest rzadka w tkankach w prawidłowej fizjologii, z wyjątkiem żeńskich narządów rozrodczych. Jednak może być aktywowany w procesach patologicznych, takich jak uszkodzenia tkanek i nowotworów. Niektóre substancje indukują angiogenezę, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka (EGF), kwaśny EGF, czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), transformujący czynnik wzrostu (TGF) i prostaglandyny. Angiogeneza rozpoczyna się, gdy substancje angiogenne są uwalniane z otaczających tkanek. Komórka śródbłonka w pobliżu naczynia krwionośnego, zwykle z żyłki, zaczyna migrować do źródła sygnału angiogennego, przeciągając inne komórki śródbłonka, które zaczynają się namnażać i tworzą nowe naczynie. Te komórki śródbłonka przejściowo tracą swoje ciasne połączenia, co powoduje odsłonięcie błony podstawnej, która jest szybko trawiona przez enzymy uwalniane z komórek śródbłonka. Niektóre komórki śródbłonka przechodzą przez trawioną błonę podstawną podczas proliferacji. Cały ten proces umożliwia wydłużenie i rozgałęzienie nowego naczynia krwionośnego, aż do zaniku sygnału naczyń krwionośnych. Końcówki naczyń krwionośnych łączą się z innymi naczyniami krwionośnymi tworząc zamknięte obwody i umożliwiając przepływ krwi bez martwych zakończeń.

regiony z progenitorami komórek śródbłonka zostały znalezione w aorcie grzbietowej i wsierdzia. Komórki mezenchymalne można odróżnić od komórek śródbłonka wsierdzia i tworzą zastawkę trójdzielną i niektóre fibroblasty serca, ale nie kardiomiocyty. Komórki śródbłonka są tak wrażliwe na sygnały zewnętrzne, że utrzymanie integralności śródbłonka jest aktywnym procesem, w którym pośredniczą inne sygnały, takie jak FGF. Aktywny proces jest nie tylko dla integralności, ale również dla zachowania fenotypu komórkowego. Gdy komórki śródbłonka nie otrzymują odpowiednich sygnałów, umierają w wyniku apoptozy lub stają się komórkami mezenchymalnymi, które mogą syntetyzować obfite macierze zewnątrzkomórkowe. Przejście od śródbłonka do komórki mezenchymalnej jest za niektórymi chorobami, takimi jak miażdżyca i włókniste zapalenie mięśnia sercowego.

funkcja

należy zmienić pogląd, że śródbłonek jest tylko bierną warstwą wyściełającą naczynia limfatyczne i krwionośne. Funkcje śródbłonka są zróżnicowane i niezbędne dla organizmu. Rzeczywiście, jest to fizyczna struktura przewodów sercowo-naczyniowych i limfatycznych, ale także reguluje wymianę cząsteczek między światłem naczynia a otaczającymi tkankami i wpływa na właściwości fizjologiczne krwi. Oprócz bariery fizycznej, komórki śródbłonka rozwijają funkcje wydzielnicze, metaboliczne i odpornościowe. Zmieniają swoje fizjologiczne zachowanie pod wpływem cząsteczek, takich jak czynniki wzrostu, koagulanty i antykoagulanty, lipoproteiny o niskiej gęstości, tlenek azotu, serotonina, enkefalina i wiele innych. Komórki śródbłonka mają receptory dla wszystkich tych substancji.

bariera

komórki śródbłonka tworzą warstwę, która zwykle działa jako bariera między krwią a otaczającymi tkankami. Spójność między komórkami śródbłonka jest wypełniana przez połączenia komórkowe, takie jak połączenia napięte i przylegające. Zaobserwowano również połączenia szczelinowe, chociaż ich główną funkcją jest komunikacja między sąsiadującymi komórkami. Komórki śródbłonka mogą modulować te zrosty i zmieniać przepuszczalność bariery, która może wpływać nie tylko na cząsteczki, ale także na komórki przechodzące przez śródbłonek. Jednak w niektórych narządach, takich jak wątroba, komórki śródbłonka są znacznie luźniej pakowane i pozostawiają dużo wolnej przestrzeni, więc śródbłonek nie może być uważany za barierę.

obrazy z transmisyjnej mikroskopii elektronowej pokazują wiele pęcherzyków w cytoplazmie komórek śródbłonka. Uważa się, że biorą one udział w transporcie wewnątrzkomórkowym między błoną wierzchołkową (skierowaną w stronę krwi) a błoną podstawno-boczną (skierowaną w stronę blaszki podstawnej). Ten rodzaj transportu jest znany jako transcytoza. Interesujące jest to, że pęcherzyki transcytozy są bardziej obfite w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych niż w większych naczyniach krwionośnych. Wskazuje to, że komórki śródbłonka w naczyniach włosowatych mają bardziej intensywną wymianę cząsteczek między krwią a tkankami, podczas gdy w naczyniach o dużej średnicy są głównie zaangażowane w przewodzenie krwi. Niektóre komórki śródbłonka, znane jako fenestrowane, mają pory lub bardzo małe kanały, które bezpośrednio łączą krew z otaczającymi tkankami, umożliwiając niektórym cząsteczkom o małych rozmiarach przejście przez śródbłonek bez wnikania do cytoplazmy jakichkolwiek komórek śródbłonka (ryc. 4). W końcu znajdują się narządy z bardzo przepuszczalnym śródbłonkiem. W wątrobie sinusoidy są naczyniami krwionośnymi, w których komórki śródbłonka pozostawiają wolną przestrzeń między sobą, a funkcja jako bariera prawie nie istnieje.

wiele typów komórek podróżuje we krwi w kierunku ich docelowych narządów w organizmie. Tam przecinają śródbłonek naczyń krwionośnych, zwykle na poziomie żył potrądzikowych. Oznacza to, że komórki śródbłonka muszą modyfikować połączenia komórkowe, aby pozwolić komórkom przejść przez warstwę śródbłonka. Leukocyty opuszczają naczynie krwionośne, rozpoznając i zakotwiczając określone cząsteczki błony wierzchołkowej komórek śródbłonka. Selektyny, integryny i immunoglobuliny są odpowiedzialne za rozpoznawanie i adhezję leukocytów do warstwy śródbłonka. Selektyny rozpoczynają zakotwiczenie leukocytów, które toczą się po powierzchni śródbłonka. Ta początkowa przyczepność jest słaba i odwracalna.

wiele leukocytów opuszcza krew podczas procesów zapalnych, aby przejść do dotkniętych tkanek. Chemokiny są atrakcyjnymi dla leukocytów cząsteczkami, które są uwalniane przez uszkodzone tkanki i połączone z glikokaliksami komórek śródbłonka. Leukocyty toczące się po powierzchni śródbłonka posiadające chemokiny są aktywowane, adhezja komórek staje się silniejsza, a leukocyty pozostają w tym miejscu. Aktywacja leukocytów prowadzi do aktywacji ich integryn, które rozpoznają immunoglobuliny komórki śródbłonka. Immunoglobuliny te ulegają ekspresji w błonach komórkowych śródbłonka po aktywacji komórki przez chemokiny. Adhezja komórek zwiększa stężenie wapnia w komórkach śródbłonka i prowadzi do dezorganizacji połączeń komórkowych i retrakcji cytoplazmy. W ten sposób leukocyty mogą przemieszczać się do granicy komórek śródbłonka i przechodzić przez śródbłonek. Cząsteczki adhezyjne są również zaangażowane w ten ruch leukocytów.

właściwości krwi

funkcje śródbłonka są bardziej złożone niż tylko kontrola cząsteczek i komórek przechodzących przez śródbłonek. Komórki śródbłonka są również zaangażowane w Ciśnienie krwi, koagulacji, a niektóre inne właściwości krwi.

uważa się, że prymitywny układ krążenia pojawił się 600 milionów lat temu u bezkręgowców, ale brakowało mu śródbłonka. Komórki śródbłonka pojawiły się 100 milionów lat temu, dostarczając krwi bardziej laminarny strumień (nie burzliwy), a tym samym bardziej wydajną wymianę gazową.

komórki śródbłonka modulują ciśnienie krwi poprzez uwalnianie substancji, które działają na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Uwalniają tlenek azotu (NO) i prostacyklinę, które rozluźniają mięśnie gładkie naczyń. Uwalniają również endotelinę i czynnik aktywatora płytek krwi, zmniejszając jednocześnie średnicę naczynia krwionośnego. Tlenek azotu jest konstytutywnie uwalniany i zapewnia prawidłowe napięcie mięśniowe, hamuje agregację płytek krwi i adhezję leukocytów. Endotelina jest silnym skurczem naczyń krwionośnych. Jak komórki śródbłonka decydują o tym, jaka cząsteczka ma zostać uwolniona, nie jest jeszcze jasne, ale mechanorreceptory w ich błonach wierzchołkowych, które są w stanie wyczuć właściwości strumienia krwi, mogą być prawdopodobne.

w normalnych warunkach komórki śródbłonka uwalniają do krwi cząsteczki, które pomagają utrzymać właściwą płynność. Działają na dwóch poziomach: płynność (leki przeciwzakrzepowe) i zapobieganie agregacji płytek krwi (leki przeciwzakrzepowe). Białka C i S są ważnymi cząsteczkami wpływającymi na płynność krwi. Białko C, tworząc kompleks z białkiem S, inaktywuje czynniki krzepnięcia VIIIa i Va. Białko S jest syntetyzowane przez komórki śródbłonka. Ponadto glikokaliks śródbłonka zawiera glikozaminoglikan podobny do heparyny, który może inaktywować trombinę.

w związku z ich funkcją przeciwzakrzepową, komórki śródbłonka uwalniają tlenek azotu i prostacyklinę, zarówno zwiększając cykliczny AMP w płytkach krwi, jak i utrudniając agregację płytek. Te dwie cząsteczki są stale uwalniane do krwi. Komórki śródbłonka mają w błonach wierzchołkowych ektonukleazy, które usuwają ATP i ADP, oba silne promotory agregacji płytek. Ponadto komórki śródbłonka uwalniają cząsteczkę aktywatora, która przekształca plazminogen w plazminę, która sprzyja usuwaniu skrzeplin.

wszystkie te szlaki molekularne mogą ulec zmianie, gdy komórki śródbłonka otrzymują pewne sygnały lub tkanka jest uszkodzona, co prowadzi do krzepnięcia krwi i agregacji płytek krwi. W tych okolicznościach komórki śródbłonka stają się aktywnymi uczestnikami koagulacji i zakrzepicy.

obrona immunologiczna

komórki śródbłonka odgrywają główną rolę w obronie immunologicznej i biorą udział w dwóch mechanizmach: prezentacji antygenów limfocytom T i rekrutacji komórek odpornościowych. Wraz z makrofagami komórki śródbłonka mogą prezentować antygeny limfocytom T, ponieważ konstytutywnie wyrażają MHC-I (główny kompleks zgodności histologicznej) i mogą być indukowane do ekspresji MHC-II, zarówno niezbędnej do prezentacji antygenu. Komórki śródbłonka są w stanie aktywować pamięć immunologiczną, ale nie nowe limfocyty T. Między komórką śródbłonka a limfocytami T zachodzi dwukierunkowa aktywacja, dzięki czemu komórki śródbłonka uwalniają cząsteczki przyciągające komórki zapalne i ekspresujące cząsteczki adhezyjne do kotwiczenia leukocytów krwi.

Bibliografia

Cines BD, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McEver RP, Pober JS, Wick TM, Konkle BA, Schwartz BS, Barnathan ES, McCrae KR, Hug BA, Schmidt A-M, Stern DM 1998. Komórki śródbłonka w fizjologii i patofizjologii zaburzeń naczyniowych. The journal of the american society of hematology. 91:3527-3561

Fajardo LF. 1988. Złożoność komórek śródbłonka. American journal of clinical pathology. 92:241-250.

Michiels C. 2003. Funkcje komórek śródbłonka. Journal of cellular physiology.