Abstract

od lat 60.program United States Adopted Names program przydziela nazwy generyczne (niezastrzeżone) wszystkim aktywnym składnikom leków sprzedawanym w Stanach Zjednoczonych. Nazwy farmaceutyczne są przypisywane zgodnie ze schematem, w którym określone sylaby w nazwie leku (zwane łodyg) przekazują informacje o strukturze chemicznej, działaniu lub wskazaniu leku. Nazwa zawiera również przedrostek, który różni się od innych nazw leków i jest eufoniczny, niezapomniany i akceptowalny dla sponsorującej firmy farmaceutycznej. Nazwy leków są wynikiem złożonych, wielopartyjnych negocjacji, w których potrzeby i pragnienia różnych zainteresowanych stron (pacjentów, firm farmaceutycznych, lekarzy, farmaceutów, innych pracowników służby zdrowia oraz amerykańskich i międzynarodowych regulatorów) muszą być zrównoważone.

przegląd nazewnictwa generycznego

przypisanie nazw generycznych do leków w rozwoju jest ważnym warunkiem wprowadzenia leku do obrotu. Stany Zjednoczone przyjęły nazwy (usan) Program, który przypisuje generyczne (niezastrzeżone) nazwy wszystkim aktywnym składnikom leków w Stanach Zjednoczonych, jest wynikiem wieloletniego partnerstwa między American Medical Association (AMA), United States Pharmacopeial Convention (USP) i American Pharmacists Association (APhA). Te 3 organizacje są partnerami sponsorującymi i otrzymują wsparcie od amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA).

w Stanach Zjednoczonych FDA uznaje USAN jako nazwę prawną dla aktywnego składnika leku, a USAN pojawia się w tytułach monografii opublikowanych przez USP, które określają standardy, właściwości i cechy leków wprowadzanych do obrotu. Z nielicznymi wyjątkami (np. szczepionki profilaktyczne i mieszaniny nie nazwane przez Radę USAN), lek nie może być sprzedawany w Stanach Zjednoczonych bez USAN. W związku z tym przypisanie USAN jest niezbędnym krokiem w rozwoju leku, zanim lek może zostać wprowadzony na rynek amerykański, a przypisanie USAN jest wymagane dla nowego leku, zanim pacjenci będą mogli mieć do niego dostęp.

poza Stanami Zjednoczonymi Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) publikuje zalecane Międzynarodowe Niezastrzeżone nazwy (INN) dla aktywnych składników leku, ale INN nie zastępuje USAN. Programy USAN i INN współpracują ze sobą, aby zapewnić, że nazwy rodzajowe są takie same w Stanach Zjednoczonych i poza nimi. W związku z tym nazwy rodzajowe w Stanach Zjednoczonych i poza nimi różnią się tylko rzadko, a różnice te mogą być potencjalnie bardzo ważne. Przykładem leku o nazwach 2 jest substancja znana jako paracetamol w Stanach Zjednoczonych i jako paracetamol na arenie międzynarodowej, 1, 2 chociaż te 2 nazwy poprzedzają rozpoczęcie programu USAN.

firmy zwykle rozpoczynają proces uzyskiwania niezastrzeżonej nazwy, składając zgłoszenie do programu USAN lub WHO, gdy lek jest w fazie i lub II fazy badań klinicznych. Większość woli wypełniać zadania dotyczące nazw generycznych, zanim będą gotowi do opublikowania artykułów na temat leku, aby mogli używać nazwy zamiast kodu producenta w publikacjach. USAN musi być przypisany przed rozpoczęciem negocjacji przedmarketingowych z FDA.

Rada USAN jest zaangażowana w bezpieczeństwo pacjentów, ułatwiając komunikację między pracownikami służby zdrowia i pacjentami oraz dostęp do leków na receptę. Rada USAN jest zatem świadoma znaczenia wymyślania nazw, które nie będą mylone z innymi nazwami leków, zagrażają bezpieczeństwu pacjentów lub wprowadzają w błąd pracowników służby zdrowia i pacjentów w temat działania lub stosowania nowej substancji leczniczej. Rada USAN jest również świadoma obaw, że wysokie koszty leków mogą ograniczyć dostęp pacjentów do nich i w związku z tym musi rozważyć tę możliwość wobec możliwości, że firmy farmaceutyczne mogą zdecydować się nie opracowywać leków, które ich zdaniem nie będą opłacalne, gdy podejmą decyzje dotyczące nomenklatury. Ponieważ nazwa USAN zawiera informacje o strukturze, działaniu lub planowanym użyciu leku, nazwa może potencjalnie wpływać na postrzeganie leku przez lekarzy, farmaceutów, menedżerów ds. świadczeń aptecznych lub społeczność inwestycyjną. Te spostrzeżenia mogą mieć wpływ na ceny leków i to, które firmy farmaceutyczne zdecydują się awansować w badaniach klinicznych.

Historia programu USAN

program usan powstał z Radą AMA ds. Farmacji i chemii, która została utworzona w 1905 roku w celu oceny leków i próby wyeliminowania kwackerii w lekach.3 w 1938 r.Ustawa o żywności, lekach i kosmetykach ustanowiła federalny organ regulacyjny w zakresie leków, w tym wymagający dowodu bezpieczeństwa, 4 ale Rada ds. Farmacji i Chemii AMA (przemianowana na Radę ds. leków w 1957 r. 5) kontynuowała ocenę leków,a AMA dysponowała zapleczem laboratoryjnym do tego celu. Od 1907 do 1964 roku AMA publikowała roczny TOM o nazwie New and Nonofficial Remedies (NNR), przemianowany na New and Nonofficial Drugs (NND) w 1958 roku.3,5 AMA publikowała również Epitome of the United States Pharmacopeia and National Formulary corocznie w latach 1907-1955.3 obie publikacje AMA wymienione leki według nazwy wraz z informacjami o ich właściwościach, zastosowaniu lub skuteczności. W 1962 roku Ustawa o żywności, lekach i kosmetykach została zmieniona, aby dać FDA upoważnienie do zatwierdzania lub nie zatwierdzania leku w oparciu o dowody skuteczności i bezpieczeństwa w następstwie tragedii talidomidu.6 po przyjęciu tej ustawy AMA nadal publikowała informacje na temat narkotyków.

do 1963 roku Rada AMA ds. leków nie przyjęła stanowiska, że leki powinny być oznakowane, aby pacjenci wiedzieli, co biorą, a kiedy przyjęła to stanowisko, wyraziła przekonanie, że pacjenci czasami nie powinni być informowani o tym, co znajduje się w ich lekach.7 opisano kilka okoliczności, w których lepiej dla pacjentów było nie znać tożsamości swoich leków: kiedy pacjenci przyjmowali opioidy lub barbiturany, kiedy próbowali ” odgadnąć lekarza „i sami podejmować decyzje, lub jeśli pacjenci traktowali leki jako” magiczne eliksiry.”Rada preferowała etykietowanie jako ogólną praktykę, ale zaleciła, aby wkładki na receptę zawierały pola „tak” lub „nie”, aby wskazać, czy lek powinien być etykietowany, z domyślnym oznaczeniem.

tymczasem przyszli partnerzy AMA w USAN prowadzili własną działalność nomenklatoryczną. American Pharmaceutical Association, później przemianowane na APhA, zaczęło publikować National Formulary w 1888 r. 8 USP, które zostało włączone w 1900 r., miało za zadanie publikowanie wzorców referencyjnych dla siły, jakości i czystości w Pure Food and Drug Act z 1906 r. 9, 10 USP opublikowało kompendię monografii opisujących te standardy,z nazwą leku jako tytułem monografii.

w dniu 22 lipca 1960 r.przedstawiciele AMA, USP i przemysłu spotkali się na konferencji USP w sprawie niezastrzeżonych nazw leków, aby omówić nie tylko niezastrzeżone nazwy leków, ale także zrewidować propozycję przeniesienia nomenklatury do jednego podmiotu. Pojawiły się obawy, że istniejący system nie wymaga wyboru niezastrzeżonej nazwy dla każdego leku, że nie istnieje Centralna lista nazw i że nie ma prawnego wymogu, aby wszystkie firmy używały tej samej nazwy dla danej substancji.

we wniosku do AMA z 7 listopada 1960 roku USP nazwał program, który później stał się USAN „programem współpracy w zakresie wyboru niezastrzeżonych nazw leków.”Projekt wniosku stwierdził,” American Medical Association utrzyma i rozszerzy, w razie potrzeby, swoje obecne udogodnienia Do przyjmowania propozycji niezastrzeżonych nazw ze wszystkich źródeł, przetworzy te propozycje i zainicjuje i przeprowadzi takie negocjacje szybko, jak to możliwe, aby ustalić wstępną nazwę dla wszystkich nowych podmiotów farmaceutycznych.”USP zobowiązało się do przyjęcia wybranych nazw jako tytułów monografii USP oraz do publikacji list nazwisk.

założyciele dążyli do nawiązania współpracy branżowej i woleli nie angażować rządu federalnego w nomenklaturę. Memorandum z 15 lipca wysłane przez Lloyda Millera do uczestników konferencji USP w sprawie niezastrzeżonych nazw leków stwierdziło: „przemysł wydaje się nie mieć specjalnych preferencji co do tego, jaka agencja działa jako izba rozliczeniowa. Istnieje jednak pragnienie, aby program wyboru nazwy był oddzielony od przetwarzania wniosków o nowe leki FDA. FDA nie była dotąd skłonna do przejmowania się niezastrzeżonymi nazwami.”

Po tych dyskusjach w czerwcu 1961 r.powstał program Nomenklatury AMA-USP.

w 1963 r.APhA przyłączyła się do AMA i USP w sponsorowaniu prac Komitetu ds. nomenklatury. Partnerzy zgodzili się, że Rada obejmie 3 przedstawicieli z każdej z organizacji sponsorujących i jednego członka na ogół. Komitet został przemianowany na Radę USAN, a wybrane nazwy miały być znane jako USAN. USP zgodziło się przyjąć USAN jako tytuły monografii USP, a APhA, za pośrednictwem swojej komisji ds. formularzy krajowych, zgodziła się przyjąć USAN jako tytuły krajowych formularzy. W 1967 r. porozumienie zostało dalej zmienione, a do Rady dołączył przedstawiciel FDA. Uzgodniono, że pracownicy AMA będą utrzymywać wszelkie kontakty w związku z procesem wyboru i negocjowania nazwisk. USAN Rada będzie—i nadal działa-niezależnie od FDA i nie jest organem doradczym FDA.

jakie nazwy USAN

ponad 10 000 leków otrzymało nazwy niezastrzeżone od czasu, gdy WHO, AMA, USP i APhA zaczęły przypisywać nazwy lekom,11 i są one wymienione w internetowych bazach danych, takich jak USP Dictionary of USAN i International Drug Names.1 w 2018 roku w programie USAN wymieniono 198 substancji. Liczba adopcji USAN zmienia się z roku na rok, ale stale rośnie w ciągu ostatnich 20 lat.

dokonując przeglądu informacji chemicznych opublikowanych w oświadczeniach o przyjęciu dla każdego związku, można określić, jakie rodzaje substancji zostały nazwane (Tabela 1). Spośród wszystkich leków wymienionych w 2018 r. 112 (57%) stanowiły substancje chemiczne (cząsteczki organiczne) lub ich sole lub estry przeznaczone do stosowania u ludzi. Program USAN nazwał 76 substancji (38%), które miały charakter biologiczny, w tym terapie genowe, terapie komórkowe, oligonukleotydy, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał oraz inne białka lub peptydy. Leki biologiczne wydają się być drogie, a droga do zatwierdzenia generycznych wersji tych produktów jest inna niż w przypadku małych cząsteczek.12

program USAN publikuje planowane wskazania terapeutyczne, które firma ujawnia, gdy występuje o podanie nazwy w oświadczeniu o przyjęciu (patrz Tabela 2). W 2018 r. 71 substancji (36%) o nazwie były przeznaczone do stosowania jako leki przeciwnowotworowe (tj. leki onkologiczne, które atakują nowotwory). Inne popularne wskazania dla nowych substancji o nazwie obejmują schorzenia neurologiczne, takie jak choroba Parkinsona (22 substancje lub 11%), choroby zakaźne (18 substancji lub 9%) oraz rzadkie, dziedziczne zaburzenia, takie jak zespół Criglera-Najjara lub choroba Fabry ’ ego (24 substancje lub 12%). Stosunkowo niewiele leków (lub brak) zostało nazwanych ze względu na częste schorzenia dotykające dużą liczbę pacjentów, takie jak cukrzyca, depresja lub wysokie ciśnienie krwi.

opracowanie nowych leków na wspólne warunki, dla których leki już istnieją, stwarza wyzwania. Firmy farmaceutyczne są podmiotami nastawionymi na zysk, które dążą do maksymalizacji zysków i minimalizacji potencjalnego ryzyka, a opracowywanie nowych leków jest przedsięwzięciem wysokiego ryzyka. Chociaż doszło do pewnej debaty na temat dokładnych kosztów opracowania leku, najbardziej rozpowszechnione Ostatnie szacunki mówią, że wprowadzenie leku na rynek kosztuje około 2,6 miliarda dolarów.13 chociaż wskaźniki niepowodzenia różnią się w zależności od klasy terapeutycznej, większość leków, które wchodzą do badań klinicznych, zawodzi.14 w ten sposób opracowanie nowych leków ukierunkowanych na istniejące mechanizmy i odróżniających się od istniejących produktów w sposób mający znaczenie kliniczne może stanowić wyzwanie.15 W związku z tym firmy farmaceutyczne mogą uznać za bardziej opłacalne finansowo opracowywanie leków, gdy istnieje mniejsza konkurencja ze strony tanich terapii.

nie jest jasne, czy koncentracja firm na onkologii i rzadkich chorobach lub na drogich lekach biologicznych—potencjalnie z mniejszym naciskiem na opracowywanie tanich leków na choroby dotykające wielu ludzi (np. cukrzyca, wysokie ciśnienie krwi)—ogranicza dostęp do odpowiedniej opieki. Jeśli tanie leki na receptę już dostępne w leczeniu powszechnych chorób przewlekłych są wystarczające, nowe metody leczenia, które wydają się być droższe niż starsze leki, mogą nie być potrzebne.

co oznaczają nazwy

w nazewnictwie leków najważniejsze jest unikanie nazw leków, które są zbyt podobne do istniejących nazw—a zatem mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów—i upewnienie się, że nazwa leku przekazuje dokładne informacje na temat działania lub zastosowania substancji. Z czasem system nazewnictwa USAN i INN przekształcił się w system klasyfikacji nowych leków.

wiele najstarszych leków zostało nazwanych przez skrócenie systematycznej nazwy chemicznej związku. Jednak Komitet ds. Nomenklatury AMA-USP szybko zdał sobie sprawę, że potrzebny jest inny sposób nazewnictwa leków i opublikował listę zasad przewodnich w celu usystematyzowania nomenklatury i odejścia od nazw pochodzących od nazwy chemicznej substancji.16 W tym czasie Komitet Nomenklatury AMA-USP uznał 3 trudności z chemicznie pochodnymi nazwami: (1) Użycie sylab chemicznych doprowadziło do „złożonych, niemożliwych do opanowania” nazw dla dużych klas chemicznie pokrewnych leków; (2) powszechne, chemicznie pochodne sylaby (np. di -, chlor -, meth -) były tak nadużywane, że nazwy stawały się mniej charakterystyczne; oraz (3) niektóre związki chemiczne były tak złożone, że nazwy pochodzące od właściwej nazwy chemicznej nie miały znaczenia dla lekarzy.

w związku z tym większość USAN zawiera teraz rdzeń. Rdzeń składa się z sylab—zwykle na końcu nazwy-oznaczających strukturę chemiczną, wskazanie lub działanie na określony receptor. Na przykład, w nazwie imatynibu, trzon-tinib odnosi się do działania leku jako inhibitora kinazy tyrozynowej (TYK). Czasami substem jest używany do dalszej klasyfikacji leku. Tak więc-citynib odnosi się do leków hamujących określoną rodzinę inhibitorów TYK, kinaz Janusowych. Obecnie istnieje ponad 600 łodyg i substemów, które zostały zdefiniowane dla klas leków.17

1 – lub 2-sylabowy przedrostek na początku każdej nazwy odróżnia każdy lek od innych członków tej samej klasy. Najważniejszą troską przy wyborze prefiksu jest bezpieczeństwo pacjenta-w szczególności zmniejszenie ryzyka błędów lekarskich, które są powszechnym i długotrwałym problemem w praktyce medycznej.18,19 z tego powodu USAN Council unika przedrostków, które tworzą nowe nazwy, które są zbyt podobne do innych leków z tej samej klasy stem lub do nazw z innych klas stem, które mogą wyglądać lub brzmieć podobnie do nowej nazwy. Oznacza to porównanie nazw leków z listami nazw istniejących leków. Program USAN starannie przegląda prefiksy za pomocą przeszukiwania baz danych istniejących nazw leków1,11 oraz oprogramowania do fonetycznej i ortograficznej analizy komputerowej (POCA).20 Program USAN, w miarę możliwości, unika również tworzenia nowych nazw leków, które zaczynają się i kończą literami współdzielonymi z istniejącymi nazwami rodzajowymi lub handlowymi leków lub które okazały się mieć silne konflikty z innymi nazwami w analizie POCA. An analyis of trade-name pairs prequently to look alike-sound alike medication errors found that these pairs really have shared strings of 3 or more letters in the prefix and POCA scores that indicated a conflict.21

Równoważenie potrzeb firm i pacjentów

jak w przypadku wszelkich złożonych negocjacji wielopartyjnych, mogą wystąpić nieporozumienia. Nacisk Rady USAN na bezpieczeństwo pacjentów, dostęp do nowych leków i przekazywanie niezbędnych informacji o lekach za pośrednictwem nazwy generycznej jest czasami sprzeczny z pragnieniami firm farmaceutycznych, aby stworzyć pewien przekaz o swoich lekach za pomocą nazwy generycznej lub pozytywny wizerunek swoich substancji. Chociaż to pragnienie ze strony firm jest zrozumiałe, Rada USAN traktuje priorytetowo bezpieczeństwo pacjentów i dostęp do przystępnych cenowo leków.

Klasa, do której przypisany jest lek, może pośrednio wpływać na decyzje firmy o tym, czy kontynuować jego rozwój. Czasami istnieją korzyści finansowe, jeśli lek jest przypisany do określonej klasy leków, a przypisanie do niepożądanej klasy leków (często takiej, w której wystąpiły problemy z bezpieczeństwem) może niekorzystnie wpłynąć na rozwój leku. Ponieważ firmy farmaceutyczne są w biznesie, aby generować zyski dla swoich inwestorów, mają tendencję do opracowania większej liczby leków w klasach, które ich zdaniem są opłacalne komercyjnie.

USAN może również wpływać na to, jak lek jest postrzegany przez płatników lub menedżerów świadczeń aptecznych, którzy mogą być niechętni wymienieniu leku „Ja-too” w swoim formularzu, ale mogą zaakceptować drogi lek, jeśli jest to terapia pierwsza w klasie, ponieważ jest postrzegany jako oferujący wartość dodaną, która uzasadnia wyższą cenę. W przypadku małej firmy biotechnologicznej pierwszy w swojej klasie lek może być postrzegany jako bardziej wartościowy przez inwestorów lub przez większe, bardziej ugruntowane firmy farmaceutyczne, które chcą nabyć prawa do opracowywania i wprowadzania na rynek nowych leków. Firmy mogą zatem zażądać przypisania nowego rdzenia, aby wskazać, że lek jest pierwszy w klasie. Leki pierwszej klasy mogą osiągnąć większy udział w rynku, ale drugi lub trzeci członek klasy może być skutecznym produktem, jeśli poprawia się na pierwszym produkcie w klinicznie istotny sposób.22,23,24

Rada USAN musi zatem pamiętać o tym, jak pragnienia firm, aby lek został nazwany w określony sposób, mogą wpłynąć na dostęp do leków i ile te leki kosztują. Przypisanie nowego pnia jest rzadkie, występuje dopiero po stwierdzeniu przez Radę, że lek jest naprawdę nowatorski i nie pasuje do żadnej istniejącej grupy. Niepotrzebne przypisanie nowego stem może doprowadzić ubezpieczycieli i pacjentów do płacenia więcej za leki podobne do starszych, tańszych produktów, pośrednio wpływając na dostęp pacjentów do leków. Podobnie niekorzystna decyzja dotycząca nomenklatury dla firmy, jeśli przyczynia się do decyzji firmy o zaprzestaniu stosowania leku rozwojowego, może mieć wpływ na dostęp pacjenta.

wnioski

od dziesięcioleci przypisanie USAN jest kluczowym krokiem w rozwoju i marketingu nowego aktywnego składnika farmaceutycznego, ponieważ substancja nie może być wprowadzana do obrotu w Stanach Zjednoczonych bez nazwy. Głównymi celami Rady USAN jest ułatwienie bezpiecznego stosowania leków poprzez przypisywanie nazw, które prawdopodobnie nie spowodują błędów medycznych oraz zapewnienie, że nazwy leków odzwierciedlają to, co lekarze, farmaceuci i pacjenci muszą wiedzieć o każdej substancji. USAN może wpływać na to, jak płatnicy, pracownicy służby zdrowia, pacjenci i społeczność inwestycyjna postrzegają lek, a tym samym dostęp pacjentów do leków.