A. mechanizm działania i ogólny opis

alpha2-adrenoceptor-mediated sedation and antinociception has been reviewed (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). Agoniści alfa2 stymulują Centralne alfa2-adrenoceptory; jednak ekspresja i funkcja podtypu alfa2-adrenoceptora wydaje się być specyficzna dla gatunku, co utrudnia ekstrapolację między gatunkami (Ongioco et al., 2000). Trzy różne ludzkie geny podtypu alfa2-adrenoceptor lub komplementarne DNA zostały sklonowane i nazwane alpha2-C10 (znany również jako alpha2A we wcześniejszej nomenklaturze farmakologicznej), alpha2-C4 (lub alpha2B) i alpha2-C2 (lub alpha2C) zgodnie z ich lokalizacją na ludzkich chromosomach 10, 4 i 2 (aanta i in., 1995). Pokrewne podtypy alfa2-adrenoceptor zostały sklonowane z wielu innych gatunków, w tym szczura, myszy, świni, oposa i ryb, podczas gdy częściowe sekwencje cDNA dla bydlęcych i ptasich receptorów alfa2 zostały zidentyfikowane. Czwarty Podtyp alfa2-adrenoceptor został zaproponowany u szczura (alpha2D); jednak uważa się, że jest to homolog gatunkowy podtypu alfa2a szczura (aanta et al., 1995). Badania na szczurach i myszach wykazały, że Podtyp alfa2a jest dominujący i szeroko rozpowszechniony w mózgu. Zarówno podtypy alpha2A, jak i alpha2C zostały zidentyfikowane w rdzeniu kręgowym szczura, przy czym alpha2A są szeroko rozpowszechnione, a alpha2C ograniczone głównie do zwojów korzenia grzbietowego. Jednak w ludzkim rdzeniu kręgowym dominują podtypy alpha2A i alpha2B, przy czym Podtyp alpha2C jest rzadko reprezentowany (Maze and Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) szczegółowo wykorzystanie modelu genetycznego myszy „hit and run” do opisania podtypów receptora alpha2; technika dwuczęściowa polega na „uderzeniu” komórek wstawionym zmutowanym genem i umożliwieniu „biegu” zdarzenia rekombinacji, aktywując w ten sposób wstawiony Gen.

analgezja wynika z połączenia bezpośredniej aktywacji alfa2-adrenoceptorów znajdujących się w rdzeniu kręgowym i uspokajająco-hipnotycznych efektów aktywowanych przez nadspinalne alfa2-autoreceptory (alfa2-adrenoceptory na neuronach noradrenergicznych) w pniu mózgu (jądra katecholaminergiczne pons A5, A6—zwane również locus ceruleus—i A7) (Stenberg, 1989). Antynocycepcja rdzeniowa występuje, gdy presynaptyczne neurony nie-noradrenergiczne (heteroceptory) alfa2 w rogu grzbietowym są aktywowane przez noradrenalinę lub egzogenny agonista alfa2. Antynocepcja obejmuje zarówno alfa2-autoreceptory w całym OUN, jak i alfa2-heteroceptory w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego. Gdy te heteroceptory są aktywowane, białka Go pośredniczą w zmniejszeniu napływu wapnia, prowadząc do zmniejszonego uwalniania neuroprzekaźników i / lub neuropeptydów (takich jak glutaminian, wazoaktywny peptyd jelitowy, peptyd związany z genem kalcytoniny, substancja P I neurotensina). Dodatkowo, alfa2-heteroceptory znajdują się postsynaptycznie na neuronach projekcyjnych o szerokim zakresie dynamicznym, skierowanych przez pierwotne włókna aferentne w rogu grzbietowym. Wiązanie ligandu z tymi receptorami powoduje hiperpolaryzację neuronalną poprzez kanały potasowe sprzężone z białkami przewodu pokarmowego i prowadzi do analgezji rdzeniowej za pośrednictwem postsynaptically poprzez tłumioną wstępującą transmisję nocyceptywną. Istnieją również dowody na to, że supraspinalne Wiązanie agonistyczne alfa2 może pośrednio przyczyniać się do antynocepcji za pośrednictwem alfa2-adrenoceptora (Pertovaara i wsp., 1991).

alpha2-agoniści nie są środkami znieczulającymi (chociaż mogą występować różnice gatunkowe w tym zakresie), ani nie są środkami uspokajającymi w najściślejszym znaczeniu. Jako jedyne leki uspokajające / przeciwbólowe, agoniści alfa2 mają ograniczoną przydatność w każdej dawce; efekty są zależne od dawki, tak że podawanie dużych dawek przedłuża sedację bez zwiększania analgezji. Są one powszechnie stosowane samodzielnie jako środki uspokajające/przeciwbólowe, w połączeniu z innymi środkami znieczulającymi lub podawane w postaci wlewów o stałej szybkości w bardzo niskich dawkach do anksjolizy / analgezji. Najczęściej stosowane agoniści alfa2, ksylazyna, detomidyna, medetomidyna i romifidyna, są najbardziej skuteczne w połączeniu z opioidami lub środkami znieczulającymi dysocjacyjnymi (patrz kombinacje znieczulające, sekcja VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont and Tranquilli, 2002).

pomiędzy gatunkami obserwuje się znaczne różnice w wrażliwości. Bydło jest 10 razy bardziej wrażliwe na ksylazynę niż konie lub psy, ale równie wrażliwe na medetomidynę jak psy i równie lub mniej wrażliwe na detomidynę jak konie; świnie są bardzo odporne na wszystkie agonisty alpha2 (England and Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Różnice w swoistości dla receptorów alfa2 i alfa 1 mogą wyjaśniać niektóre z obserwowanych różnic klinicznych. Ksylazyna ma stosunek wiązania receptora alfa2 / alfa 1 wynoszący 160; dla porównania, stosunek dla medetomidyny, detomidyny i klonidyny wynosi odpowiednio 1620, 260 i 220 (Virtanen, 1989). Klonidyna-agonista alfa2, stosowana głównie jako substancja przeciwcukrzycowa w praktyce medycznej człowieka, była szeroko badana na zwierzętach.

szybkość wchłaniania jest podobna dla wszystkich klinicznie stosowanych agonistów alfa2. W równych dawkach różnice między poszczególnymi środkami występują głównie w długości działania, właściwościach uspokajających i przeciwbólowych oraz w zakresie i znaczeniu działań niepożądanych. Częste działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego obejmują zależną od dawki bradykardię (MacDonald and Virtanen, 1992; Ruskoaho and Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). Mechanizm ten obejmuje centralne, współczulne efekty przy niższych dawkach i obwodowe efekty wagowe przy wyższych dawkach (MacDonald and Virtanen, 1992). Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia zaobserwowano u psów (Vainio, 1989). Zwykle po podaniu medetomidyny występuje przemijający wzrost ciśnienia tętniczego krwi, przypisywany obwodowemu działaniu alfa2, a następnie jego spadek, który prawdopodobnie odbywa się centralnie. Wzór ten zaobserwowano u psów, koty znieczulone chloralozą, szczury znieczulone pentobarbitalem i świadome spontanicznie nadciśnienie tętnicze (SHR) szczury (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Inni donoszą o niezmienionym ciśnieniu krwi u małp cynomolgus w dawkach uspokajających (Mann i wsp ., 1991) oraz w SHR (Rusko i Leppäluoto, 1989). Pojemność minutowa serca jest zmniejszona z powodu zwiększonego ogólnoustrojowego oporu naczyniowego i zmniejszonej częstości akcji serca; może to być korzystne w obecności kardiomiopatii przerostowej i niedrożności przewodu odpływowego lewej komory (Lamont et al., 2002). Supresja oddechowa jest zmienna i związana z dodatkowymi środkami znieczulającymi (patrz kombinacje znieczulające, sekcja VIII B). Hipoksemia jest zgłaszana u owiec, ale częstość występowania jest bardzo zmienna i zależy od czynników indywidualnych lub związanych z rasą (Kastner, 2006).

inne częste działania niepożądane obejmują: zmniejszenie uwalniania insuliny, diurezę i wielomocz (Greene and Thurmon, 1988; Hsu i wsp., 1986); zmniejszona ruchliwość przewodu pokarmowego prawdopodobnie z powodu zlokalizowanego hamowania uwalniania acetylocholiny (Greene and Thurmon, 1988; Hsu, 1982); i trombastenii (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); hamowanie hormonu antydiuretycznego, antagonizm działania kanalików nerkowych i zwiększona filtracja kłębuszkowa powodująca zwiększenie wydalania moczu (Maze i wsp., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hipotermia (MacDonald and Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); wymioty, zwłaszcza u kotów i okazjonalne szarpnięcia mięśni (Vainio, 1989); hamowane wydzielanie żołądka u szczurów (Savola et al., 1989); zmiany hormonalne, w tym przejściowe zmiany poziomu GH, testosteronu, prolaktyny i hormonu folikulotropowego.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Z drugiej strony, steroidogeneza nadnerczy nie była zaburzona u koni uspokojonych detomidyną (Raekallio et al., 1991), ludzie uspokojeni deksmedetomidyną (Venn et al., 2001), oraz fretki (Mustela putorius furo) usypiane medetomidyną (Schoemaker et al., 2003).