teraz, w pierwszym tego typu badaniu, naukowcy z Penn Medicine odkryli u myszy, że zmiany w sekwencji DNA mogą powodować niewłaściwe fałdowanie chromosomów w sposób, który stawia je na zwiększone ryzyko cukrzycy typu 1. Badanie, opublikowane dzisiaj w Immunity, ujawniło, że różnice w sekwencjach DNA radykalnie zmieniły sposób składania DNA wewnątrz jądra, ostatecznie wpływając na regulację — indukcję lub represję — genów związanych z rozwojem cukrzycy typu 1.
„chociaż wiemy, że ludzie, którzy dziedziczą określone geny, mają zwiększone ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1, istnieje niewiele informacji na temat podstawowych czynników molekularnych, które przyczyniają się do związku między genetyką a autoimmunizacją”, powiedział starszy autor badania, dr Golnaz Vahedi, adiunkt genetyki w Perelman School Of Medicine (PSOM) na Uniwersytecie Pensylwanii i członek Institute for Immunology i Penn Epigenetics Institute. „Nasze badania po raz pierwszy pokazują, w jaki sposób nieprawidłowe fałdowanie DNA-spowodowane zmiennością sekwencji-przyczynia się do rozwoju cukrzycy typu 1. Mając głębsze zrozumienie, mamy nadzieję stworzyć podstawy do opracowania strategii odwrócenia nieprawidłowego fałdowania DNA i zmiany przebiegu cukrzycy typu 1.”
choroby autoimmunologiczne, które dotykają aż 23,5 miliona Amerykanów, występują, gdy układ odpornościowy organizmu atakuje i niszczy zdrowe narządy, tkanki i komórki. Istnieje ponad 80 rodzajów chorób autoimmunologicznych, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne jelit i cukrzyca typu 1. W cukrzycy typu 1 trzustka przestaje wytwarzać insulinę, hormon kontrolujący poziom cukru we krwi. Białe krwinki zwane limfocytami T odgrywają istotną rolę w niszczeniu komórek beta trzustki produkujących insulinę.
do tej pory niewiele wiadomo o stopniu, w jakim zmiany sekwencji mogą powodować nietypowe fałdowanie chromatyny i ostatecznie wpływać na ekspresję genów. W tym badaniu naukowcy z Penn Medicine stworzyli mapy genomowe o ultra wysokiej rozdzielczości do pomiaru trójwymiarowego fałdowania DNA w limfocytach T u dwóch szczepów myszy: myszy wrażliwej na cukrzycę i odpornej na cukrzycę. Dwa szczepy myszy mają sześć milionów różnic w genomowym DNA, co jest podobne do liczby różnic w kodzie genetycznym między dowolnymi dwoma ludźmi.
zespół Penna, kierowany przez Vahedi i współautorów Maria Fasolino, doktor habilitowany Immunologii, oraz Naomi Goldman, absolwentka PSOM, odkryli, że wcześniej zdefiniowane regiony związane z insuliną i cukrzycą były również najbardziej nadfoldowanymi regionami w komórkach T u myszy z cukrzycą. Następnie naukowcy wykorzystali technikę obrazowania o wysokiej rozdzielczości, aby potwierdzić nieprawidłowe składanie się genomu u myszy podatnych na cukrzycę. Co ważne, okazało się, że zmiana wzorów składania nastąpiła zanim mysz zachorowała na cukrzycę. Naukowcy sugerują, że obserwacja może służyć jako narzędzie diagnostyczne w przyszłości, jeśli badacze będą w stanie zidentyfikować takie nadfoldowane regiony w komórkach T u ludzi.
Po ustaleniu, gdzie chromatyna jest nieprawidłowo złożona w komórkach T u myszy, naukowcy starali się badać ekspresję genów u ludzi. Dzięki współpracy z programem analizy ludzkiej trzustki odkryli, że rodzaj homologicznego genu u ludzi wykazał również zwiększony poziom ekspresji w komórkach odpornościowych naciekających ludzką trzustkę.
„podczas gdy potrzeba dużo więcej pracy, nasze odkrycia przybliżają nas do bardziej mechanistycznego zrozumienia związku między genetyką a chorobami autoimmunologicznymi-ważnym krokiem w identyfikacji czynników, które wpływają na nasze ryzyko rozwoju warunków, takich jak cukrzyca typu 1”, powiedział Vahedi.
inni autorzy Penn to Wenliang Wang, Benjamin Cattau, Yeqiao Zhou, Jelena Petrovic, Verena M. Link, Allison Cote, Aditi Chandra, Michael Silverman, Eric F. Joyce, Shawn C. Little, Klaus H. Kaestner, Ali Naji, Arjun Raj, Jorge Henao-Mejia i Robert B. Faryabi.
badania były częściowo wspierane przez granty krajowych Instytutów Zdrowia (R01-CA-230800, R01 HL-145754, T32 A1055428 i UC4-DK112217).