starzenie się

wykazano wpływ ograniczenia kalorii na przedłużenie życia i opóźnienie wystąpienia chorób związanych z wiekiem u różnych gatunków, w tym szczurów, myszy, ryb, much, robaków i drożdży8. Niemniej jednak cząsteczki i sygnały komórkowe, które leżą u podstaw tych efektów, pozostają nieuchwytne. Intensywne wysiłki wykazały, że dieta ketogeniczna przyczynia się do dłuższej żywotności, podobnie jak ograniczenie kaloryczne13. Krążący β-HB jest najbardziej znaczącym metabolitem zwiększonym podczas restrykcji kalorycznej i diety ketogennej, podkreślając, że β-HB jest metabolitem przeciwstarzeniowym 11.

suplementacja β-HB wydłuża żywotność C. elegans o 20% poprzez szlaki DAF-16/FOXO i SKN-1 / NRF oraz regulację starzenia się i długowieczności14. U ssaków β-HB zmniejsza fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP) i starzenie się komórek naczyniowych15. Ponadto dieta ketogeniczna znacznie przedłużyła medianę życia myszy i doprowadziła do zachowania funkcji fizycznej starszych mice13. Ponadto stwierdzono, że cykliczna dieta ketogeniczna zmniejsza śmiertelność w wieku średnim i poprawia wydajność pamięci u starszych mice16.

przeprogramowanie wieku i odmładzanie epigenetyczne przyczyniają się do wydłużenia życia i lepszego odmłodzenia wieku i związanych z nim cech17. Pojawiły się badania nad medycyną regeneracyjną, torując drogę do nowych interwencji terapeutycznych w takich chorobach związanych z wiekiem. Chociaż wiele badań na temat diety ketogennej i jej efektów terapeutycznych w medycynie regeneracyjnej podczas starzenia się, a szczególnie w przypadku chorób neurodegeneracyjnych, nadal jest publikowanych, mechanizm molekularny ciał ketonowych nie został jeszcze dokładnie zbadany. Dieta ketogenna wykazała działanie neuroprotekcyjne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) poprzez regenerację nerwów kulszowych18. Dieta ketogenna przywróciła również integralność oligodendrocytów i zwiększyła mielinizację ośrodkowego układu nerwowego w mysim modelu choroby Pelizaeus-Merzbacher19. Ponadto egzogenna β-HB poprawiła homeostazę komórek macierzystych i funkcję komórek macierzystych jelit poprzez aktywację sygnalizacji Notch, która jest kluczową osią sygnalizacyjną dla regeneracji tkanek20. Tak więc, β-HB i diety ketogeniczne mogą być uważane za ważne mediatory o potencjale regeneracyjnym, które mają również zdolność do opóźniania fenotypów związanych ze starzeniem się.

nowotwory

starzenie się jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka, który jest główną przyczyną śmiertelności ludzkiej21. Komórki nowotworowe mają istotne zmiany w metabolizmie, co skutkuje zwiększeniem poziomu reaktywnych form tlenu pochodzących z mitochondriów (ROS), takich jak O2− i H2O2. Komórki nowotworowe wolą przestawiać się na glikolizę tlenową, znaną jako efekt Warburga, aby zrekompensować dysfunkcję mitochondriów wywołaną zwiększonym poziomem ROS22. Tak więc, obniżenie dostępności glukozy do komórek nowotworowych oferuje opcję terapeutyczną. Ostatnie badania sugerują, że dieta ketogenna zwiększa odpowiedź terapeutyczną komórek nowotworowych poprzez selektywny metaboliczny stres oksydacyjny23. Inne badania na zwierzętach potwierdzają, że dieta ketogenna hamuje postęp pierwotnego nowotworu24, jak również przerzuty ogólnoustrojowe25,26. Przewlekłe przyjmowanie bogatej w węglowodany zachodniej diety powoduje wysokie poziomy insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), promując proliferację komórek nowotworowych27. Ponadto stwierdzono, że komórki nowotworowe zwiększają swoją zależność od glukozy we krwi w odpowiedzi na zapotrzebowanie na szybki wzrost komórek, a inne badania sugerują, że glukoza może mieć bezpośredni lub pośredni wpływ na proliferację komórek nowotworowych. Wielokrotnie donoszono, że dieta ketogeniczna wzbogacona w tłuszcz o ograniczonych węglowodanach hamuje raka piersi28. Dodatkowo, ciała ketonowe używane jako źródło paliwa zostały zgłoszone do tłumienia proliferacji komórek nowotworowych. W szczególności naukowcy zwrócili uwagę na większą częstość występowania raka piersi u osób z cukrzycą i otyłością, co potwierdza, że dieta niskowęglowodanowa może ograniczać wzrost nowotworu29. Tak więc, biorąc pod uwagę wpływ węglowodanów na promowanie raka piersi, dieta ketogeniczna ma potencjał do kontrolowania lub zmniejszania ryzyka zachorowania na raka piersi. Inne badania wykazały również,że dieta ketogeniczna może być szczególnie przydatna w leczeniu raka mózgu30, 31, ponieważ pacjenci z najczęstszą i najbardziej agresywną postacią raka mózgu, glejakiem wielopostaciowym, wykazywali znaczną poprawę po przyjęciu diety ketogenicznej32. Chociaż nie może znacząco wpływać na postęp choroby w zaawansowanym i terminalnym nowotworze, dieta ketogenna jest bezpieczna i może poprawić jakość życia pacjentów z rakiem w połączeniu z radioterapią lub innymi sprawdzonymi lekami przeciwnowotworowymi 33,34. Powyższe dowody sugerują, że te terapie powinny być dalej badane w celu zbadania ketonów jako potencjalnych leków adiuwantowych o minimalnej toksyczności.

zaburzenia neurologiczne

wraz ze wzrostem średniej długości życia populacji coraz więcej osób w podeszłym wieku cierpi na zaburzenia neurologiczne, takie jak padaczka i demencja35. Ostatnie badania wykazały, że u pacjentów z padaczką występuje większe ryzyko demencji, w szczególności choroby Alzheimera36. Nadmierna aktywność mózgu u pacjentów z padaczką powoduje napady padaczkowe. Leki napadowe są skuteczne tylko dla niektórych pacjentów z padaczką, podczas gdy inni nie reagują na leki lub doświadczają skutków ubocznych. Według wielu doniesień dieta ketogeniczna z wysokotłuszczowym, niskowęglowodanowym spożyciem powoduje znaczną poprawę u nieleczonych dzieci z padaczką. Dieta ketogeniczna jako leczenie podstawowe zmniejszyła napady padaczkowe o ponad połowę i dlatego była stosowana na całym świecie w przypadku nieuleczalnej padaczki u dzieci37, 38. Ponadto inne doniesienia wykazały poprawę w padaczce, a także innych chorobach neurologicznych u pacjentów stosujących dietę ketogenną39,40. Co ciekawe, doniesiono, że ketony zmieniają mikroflorę jelitową w celu zapobiegania napadom drgawkowym i spontanicznym napadom toniczno-klonicznym poprzez modulację hipokampa stosunek GABA/glutaminianu 41.

choroba Alzheimera jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną związaną z wiekiem i wymaga skutecznej strategii terapeutycznej ze względu na rosnące obciążenie społeczno-ekonomiczne. Starzenie się obwodowe spowodowane zapaleniem, wypaczeniem komórek odpornościowych,starzeniem się i infekcją dodatkowo zwiększa częstość występowania i postęp choroby Alzheimera42. Ta postępująca choroba charakteryzuje się splątaniami w mózgu i nagromadzeniem blaszek β-amyloidowych, które są znanymi markerami choroby Alzheimera i uważa się, że upośledzają pamięć. Badania na zwierzętach wykazały, że β-HB może potencjalnie zmniejszać płytki amyloidowe, a zatem mechanizmy zwiększające poziom β-HB we krwi poprzez dietę ketogenną, suplementację KEs lub średniołańcuchowy olej trójglicerydowy (MCT) są potencjalnie istotne w leczeniu choroby Alzheimera. Ponadto wykazano, że wzrost poziomu ketonów w wyniku manipulacji dietą olejem KEs lub MCT poprawia niektóre objawy choroby Alzheimera43, 44, 45, 46, 47.

aby ocenić wpływ diety ketogenicznej na wydajność motoryczną, zastosowano dwie transgeniczne linie myszy, myszy APP / PS1 (model osadzania amyloidu) i myszy tg4510 (model osadzania tau) 44. Modelowe myszy karmione dietą ketogeniczną przez trzy miesiące wykazywały znacznie lepsze wyniki w testach behawioralnych rotarod niż te w grupie kontrolnej niezależnej od genotypu. Dane pokazują, że diety ketogenne mogą odgrywać ważną rolę w zwiększaniu wydajności motorycznej w modelach mysich44.

choroba Parkinsona jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się utratą nigrostriatalnych neuronów dopaminergicznych, któremu towarzyszy niedobór mitochondriów układu oddechowego48. Diety ketogenne są badane jako potencjalne uzupełniające terapie choroby Parkinsona ze względu na ich działanie ochronne na mózg i układ nerwowy, jak opisano w przypadku choroby Alzheimera i padaczki. Wykazano, że diety ketogenne chronią neurony istoty czarnej przed neurotoksycznością 6-hydroksydopaminy w modelach zwierzęcych szczura48. 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP) jest neurotoksyną, która powoduje neurodegenerację dopaminergiczną i niedobór mitochondriów przypominający chorobę Parkinsona. W mysim modelu choroby Parkinsona wywołanym MPTP neurodegeneracja dopaminy spowodowana przez MPTP była częściowo chroniona przez wlew ciał ketonowych. Wstrzyknięcie β-HB myszom zapewniło częściową ochronę przed neurodegeneracją dopaminy i niedoborem motorycznym wywołanym przez MPTP49. Tak więc wlew ciał ketonowych lub przyjęcie diety ketogennej chroniło przed uszkodzeniem nerwów i poprawiło funkcje motoryczne w modelach zwierzęcych Parkinsona 48,49, co sugeruje dalsze badanie możliwości takiego leczenia pacjentów z chorobą Parkinsona.

choroby układu krążenia

otyłość jest związana z chorobami układu krążenia i prowadzi do powikłań metabolicznych, takich jak oporność na insulinę50. Odnotowano, że diety ketogeniczne zmniejszają wagę skuteczniej niż czyste ograniczenie kalorii lub dieta niskotłuszczowa51, 52, 53. Oprócz utraty wagi, diety ketogeniczne obniżają poziom trójglicerydów, cholesterolu LDL i glukozy we krwi oraz zwiększają poziom cholesterolu hdl52, 54. Inną korzyścią jest to, że ten rodzaj diety pomaga jednostce czuć się mniej głodnym, a hamujące działanie ketozy może również pomóc osobom spożywać mniej kalori55. Diety niskowęglowodanowe, ketogeniczne są często praktykowane w celu utraty lub utrzymania wagi, ale efekty metaboliczne długotrwałego narażenia na ten rodzaj diety pozostają kontrowersyjne, ponieważ długotrwałe przyjmowanie diety ketogenicznej zmniejsza wrażliwość na insulinę i pogarsza tolerancję glukozy 56. Wyniki te mogą szybko odwrócić skutki otyłości. Dlatego przerywana dieta ketogeniczna jest uważana za skuteczną w zmniejszaniu otyłości.

zespół metaboliczny, w tym nietolerancja glukozy i cukrzyca typu 2, jest związany z wiekiem 57. Wykazano, że dieta ketogeniczna poprawia kontrolę glikemii i powikłania cukrzycowe u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2. Pacjenci ci byli w stanie zatrzymać lub zmniejszyć swoje leki przeciwcukrzycowe poprzez spożywanie ketonów, zmniejszenie masy ciała i zmniejszenie stężenia trójglicerydów i ciśnienia krwi58, 59,60. U szczurów utrzymanie diety ketogenicznej przez 8 tygodni zmniejszało wrażliwość na insulinę obwodową i osłabiało tolerancję glukozy; jednak powrót do normalnej diety chow po diecie ketogenicznej powodował dramatyczne odwrócenie tych działań. Tak więc długotrwałe utrzymywanie diety ketogenicznej negatywnie wpływa na homeostazę glukozy, ale efekt ten można szybko odwrócić po zaprzestaniu diety ketogenicznej56. Można więc postulować, że bezpośrednie spożywanie ciał ketonowych, w szczególności β-HB, jest skuteczniejszym sposobem kontrolowania zespołu metabolicznego.

bezalkoholowa stłuszczenie wątroby (NAFLD), która jest również powszechna u osób starszych, jest ściśle związana z cukrzycą typu 2, zespołem metabolicznym i otyłością. Osoby z NAFLD mają nadmiar wewnątrzwątrobowych trójglicerydów. Dieta ketogenna znacznie zmniejszyła trójglicerydy wątrobowe u osób z NAFLD w porównaniu z ograniczeniem kalorycznym61, a inny raport wykazał poprawę NAFLD u pacjentów,którzy przyjęli dietę ketogenną62, 63.

molekularne cele β-HB

korzyści z diety ketogenicznej są obecnie dobrze zrozumiane dzięki zwiększeniu wsparcia naukowego. Będąc czymś więcej niż tylko metabolitem, β-HB ma zdolność wywoływania i kontrolowania różnych zdarzeń sygnalizacyjnych mających wpływ na wiele chorób metabolicznych. Jednak ma szerokie spektrum celów na poziomie molekularnym, a głównymi celami molekularnymi są NLRP3 inflammasome, białka wiążące RNA i receptory sprzężone z białkiem G (Fig. 3). Ponadto β-HB zidentyfikowano również jako modyfikator epigenetyczny, który może celować w DNA i histony. Na przykład β-HB jest endogennym inhibitorem wielu deacetylaz białkowych (HDACs) i modulatorem β-hydroksybutyrylacji (Fig. 3), który jest nowym rodzajem epigenetycznego mechanizmu regulacyjnego. Tak więc jasne zrozumienie związków między metabolizmem β-HB a epigenetyką zapewniłoby sposób na opracowanie nowych interwencji farmakologicznych w celu poprawy różnych stanów patologicznych.

ys. 3: hamowanie, aktywacja i modyfikacja posttranslacyjna przez β-HB.

β-HB bezpośrednio lub pośrednio oddziałuje z wieloma białkami komórkowymi w różnych organelach. β-HB działa jako agonista lub antagonista dwóch GPCR FFAR3 i HCAR2 w błonie osoczowej. β-HB bezpośrednio wiąże się z hnRNP A1, regulując stabilność mRNA Oct4. β-HB hamuje stan zapalny poprzez hamowanie powstawania lub aktywności zapalnej nrlp3. W szczególności β-HB reguluje również białka jądrowe. β-HB jest inhibitorem HDAC, który reguluje także histony i p53 poprzez β-hydroksybutyrylację.

deacetylazy histonów

zwiększenie β-HB przez ograniczenie stężenia na czczo lub kalorii spowodowało globalną acetylację histonów u myszy poprzez hamowanie deacetylaz Histonowych klasy I (Hdac) (HDAC1, 2, 3 i 8), które są również nazywane sirtuinami i obejmują rodzinę białek regulujących gen związany z wiekiem ekspresja64, 65. Hamowanie Hdac przez β-HB zwiększyło ekspresję genów Foxo3a i MT2 kodujących czynniki odporności na stres oksydacyjny65. Dodatkowo, β-HB zapobiegało cofaniu się procesu mikroglitycznego i zachowaniom depresyjnym poprzez hamowanie HDAC. indukowane β-HB rozgałęzienie i aktywacja Akt w mikrogleju powodowały abdykację aktywności HDAC, co prowadziło do dalszego zmniejszenia neuroinflamacji w mikrogleju66. Maślan jest krótkołańcuchowym kwasem karboksylowym wytwarzanym w jelitach. Ostatnie badania wykazały, że podobny strukturalnie i funkcjonalnie maślan hamuje HDAC skuteczniej niż β-HB. W modelach gryzoni suplementacja maślanem indukuje ekspresję ważnych metabolicznie genów, które mogą poprawić wrażliwość na insulinę związaną ze zwiększonym wydatkiem energetycznym67. Obejmuje to aktywowany przez proliferatory peroksysomów koaktywator gamma 1-alfa (PGC1-α), palmitoilotransferazę karnitynową 1B (CPT1b), mitochondrialne sirtuiny, dysmutazę ponadtlenkową 2 (SOD2) i katalazę68.

receptory sprzężone z białkami G

β-HB wiąże się bezpośrednio z receptorem 2 kwasu hydroksykarboksylowego (HCA2). HCA2 jest receptorem sprzężonym z białkiem G o wysokim powinowactwie (GPCR), który jest receptorem dla kwasu nikotynowego o pół-maksymalnym efektywnym stężeniu (EC50) 0,7 mM69. Ponieważ gsk256073, selektywny agonista HCA2, obniża poziom FFA poprzez hamowanie lipolizy i glukozy w cukrzycy typu 270, β-HB może również zmniejszać poziom FFA i glukozy poprzez działanie jako agonista HCA2 w celu hamowania aktywności miażdżycowej.

ekspresja HCA2 nie jest ograniczona w adipocytach, ale jest również wyrażona na neutrofilach i makrofagach rezydujących, a także w mózgu. W modelu udaru stwierdzono, że HCA2 jest wymagany do neuroprotekcyjnego działania β-HB i diety ketogennej, ponieważ efekt ten jest tracony u myszy HCA2−/−. Co więcej, ketogenna aktywacja hca2 wywołana dietą jest znana z dostarczania sygnałów neuroprotekcyjnych poprzez niezapalne nacieki makrofagowe do niedokrwiennego mózgu. β-HB, poprzez aktywność agonistyczną HCA2, indukuje fenotyp neuroprotekcyjny, ponieważ monocyty i makrofagi opierają się na produkcji prostaglandyny D2 (PGD2) przez cyklooksygenazę 1 (COX1) i syntazę hematopoetyczną PGD271. Mechanicznie, PGD2 uwalniane przez monocyty i makrofagi pośredniczy w neuroprotekcyjnym działaniu HCA2 poprzez rozwiązywanie stanu zapalnego i hamowanie kinazy IkB (IKK) i NF-kB, które są kluczowymi uczestnikami niedokrwiennego uszkodzenia mózgu.

innym receptorem β-HB jest receptor FFA 3 (FFAR3, GPR41), który kontroluje wydatek energetyczny organizmu w celu utrzymania homeostazy metabolicznej. Aktywowany przez krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFAs) i β-HB, który jest wytwarzany przez wątrobę po głodzie, receptor ten hamuje kanały wapniowe typu N i moduluje aktywność współczulnych neuronów poprzez kaskadę sygnałową, która obejmuje podjednostki β i γ sprzężonej fosfolipazy białka G (PLC) i kinaz MAP, takich jak ERK. W związku z tym czynnik ten może regulować wydatek energetyczny poprzez jego wpływ na współczulną kontrolę tętna układu nerwowego. β-HB hamowało współczulną aktywność układu nerwowego poprzez antagonizowanie FFAR3 podczas głodu lub stanów cukrzycy72.

białka wiążące RNA

β-HB bezpośrednio wiąże kilka białek wiążących RNA, w tym heterogeniczną rybonukleoproteinę jądrową A1 (hnRNP A1), czynnik splicingujący prolinę i bogatą w glutaminę (SFPQ) i białko wiążące RNA FUS / TLS. hnRNP A1 jest dominującym partnerem wiążącym β-HB w komórkach naczyniowych, takich jak komórki śródbłonka i mięśni gładkich 15. Upregulacja krążącego β-HB opóźnia postęp starzenia myszy, zapobiegając starzeniu się komórek naczyniowych. Ponadto, hnrnp A1 antagonizował starzenie komórkowe i SASP poprzez stabilizację Oct4 i Sirt1 mRNAs15, 73. Ponadto, konstytutywnemu spadkowi poziomów i aktywności Hnrnp A1 lub A2 w starszych fibroblastach zwykle towarzyszy wzrost poziomu izoformy P16 (INK4a), która jest pierwotnym markerem starzenia74. Ponadto SFPQ i FUS są również silnie związane z chorobą neurodegeneracyjną związaną z wiekiem i stwardnieniem zanikowym bocznym75, 76.

NLRP3

chociaż liczne badania wykazały, że ograniczenie kalorii lub dieta ketogenna zmniejsza stres oksydacyjny i stan zapalny, wpływ wrodzonej odpowiedzi immunologicznej pośredniczonej przez β-HB pozostaje nieczysty77. β-HB hamuje aktywację zapaleń białka 3 (NLRP3) zawierającego domenę nod-, LRR – i pirynę, zapobiegając wypływowi K+ i redukując białko plamkowe związane z apoptozą z oligomeryzacją domeny kaspazowo-rekrutacyjnej (ASC)i formowaniem plamki78. Co ciekawe, s-β-HB, chiralny enancjomer β-HB, wykazuje podobną zdolność hamującą, ale strukturalnie pokrewne cząsteczki, takie jak AcAc, maślan i octan, nie hamują aktywności NLRP378. Ponadto, hamowanie zapaleń NLRP3 nie polega na odłączaniu się białka-2 (UCP2), sirtuiny-2 (SIRT2), GPCR FFAR3 lub HCAR2, które zostały opisane jako cząsteczki docelowe β-HB. Obserwacje te wskazują, że zahamowanie stanu zapalnego poprzez ograniczenie kalorii lub dietę ketogenną następuje poprzez zwiększenie regulacji β-HB ukierunkowanej na zapalenie NRLP378.

β-hydroksybutyrylacja

β-hydroksybutyrylacja, nowy typ modyfikacji histonów, została zgłoszona jako epigenetyczny znak regulacyjny wzbogacony aktywnymi promotorami genu79. W komórkach ludzkich i mysich zweryfikowano czterdzieści cztery miejsca nieskrępowanej β-hydroksybutyrylacji reszt lizyny histonowej, co daje wgląd w Nowy epigenetyczny znak regulacyjny, który kontroluje ekspresję zróżnicowanego genu w powiązaniu z ograniczeniem kalorii lub dietą ketogenną79. Badanie to zweryfikowało również, że β-hydroksybutyrylacja jest jedną z posttranslacyjnych modyfikacji p53, która jest jedną z najszerzej badanych supresorów nowotworowych i jest również silnie związana z starzeniem się i apoptozą. wykazano, że aktywność p53 jest precyzyjnie dostrojona przez różne modyfikacje posttranslacyjne, w tym acetylację, metylację, fosforylację, ubikwitynację, sumoilację i neddylację. β-hydroksybutyrylację obserwuje się w miejscach acetylacji lizyn 120, 319 i 370 p53. Ponieważ β-hydroksybutyrylacja konkuruje z acetylacją na p53, wzrost β-HB z powodu ograniczenia kalorii lub diety ketogennej zmniejszyłby acetylację p53, wpływając na aktywność p5380. Ponadto zidentyfikowano β-hydroksybutyrylację na histonach, oferując również nowy rodzaj regulacji chromatyny79.

wyniki te sugerują, że modyfikacje epigenetyczne i posttranslacyjne za pośrednictwem β-HB mogą odgrywać kluczową rolę w regulacji ekspresji genów i transdukcji sygnału (Fig. 3, 4). Chociaż Regulacja β-hydroksybutyrylacji i enzymów biorących udział w tym procesie są niejasne, niedawny raport wykazał, że Sirt3 jest kluczowym enzymem biorącym udział w de-β-hydroksybutyrylacji HDAC81. Dalsza charakterystyka celów i regulatorów β-hydroksybutyrylacji może zaoferować nowe podejście do odsłonięcia molekularnych mechanizmów β-HB w połączeniu z ograniczeniem kalorii i dietą ketogenną.

perspektywy

oprócz działania jako alternatywne źródło energii, β-HB jest również silnym metabolitem, który reguluje sygnały komórkowe poprzez kierowanie różnych biomolekuł. β-HB to maleńka cząsteczka, która z łatwością przechodzi przez błony komórkowe i krąży po całym ciele w naczyniach krwionośnych, a nawet dociera do mózgu przez barierę krew-mózg (BBB). Ta cecha zapewnia przewagę β-HB nad innymi istniejącymi lekami do leczenia chorób neurologicznych. Ponadto β-HB osiąga również przejście przez błony komórkowe i reguluje białka w różnych organelach komórkowych. β-HB wpływa na czynniki sygnalizacyjne, w tym GPCR w cytoplazmie, histony w jądrze oraz Hdac, hnRNP A1 i p53 w cytoplazmie. Liczne badania wykazały, że β-HB poprawia choroby neurodegeneracyjne i choroby układu krążenia związane ze starzeniem. Do tej pory dieta ketogeniczna była stosowana w celu łagodzenia objawów chorób, takich jak rak, zespół metaboliczny, choroby układu krążenia i choroby neurodegeneracyjne, jako adiuwantowe środki terapeutyczne. Walidacja w dodatkowych dogłębnych badaniach pozwoli ustalić β-HB jako nową opcję terapeutyczną dla tych stanów. Ponadto zastosowanie tego czynnika w terapii wymaga optymalizacji dawki terapeutycznej β-HB poprzez badania farmakokinetyczne in vivo. Ponieważ indywidualne różnice utrudniają kontrolowanie optymalnego krążącego poziomu β-HB poprzez ograniczenie kalorii lub dietę ketogenną, konieczne jest opracowanie regulowanych opcji leczenia, takich jak podawanie KE. Ponieważ nagłe zmiany krążącego β-HB mogą zakłócać homeostazę energetyczną, chiralny enancjomer S-β-HB może stanowić potencjalną opcję dla leków, ponieważ cząsteczka ta nie może być stosowana jako alternatywny metabolit energetyczny. Ponadto s-β-HB nie jest zużywany przez układ fizjologiczny, a okres półtrwania s-β-HB w krążeniu jest dłuższy niż okres półtrwania β-HB. Ponieważ β-HB łagodzi różne objawy choroby związane z wiekiem i starzenie się fenotypów za pomocą różnych, ale nieznanych mechanizmów molekularnych, ocena β-HB i/lub S-β-HB jako środka terapeutycznego jest ważnym podejściem w leczeniu starzejącej się populacji.