Løsemidler har fått mye oppmerksomhet under ansvar for grønn kjemi . Dette kan tilskrives det store volumet av løsningsmiddel som vanligvis brukes i en reaksjon (spesielt ved rensingstrinnet) eller i en formulering . Til tross for dette er løsningsmidlet ikke direkte ansvarlig for sammensetningen av et reaksjonsprodukt, og det er heller ikke den aktive komponenten i en formulering. Derfor vil bruk av giftige, brennbare eller miljøskadelige løsningsmidler virke unødvendig fordi disse egenskapene ikke har noen innvirkning på funksjonen eller fremdriften til systemet der løsningsmidlet påføres. Men disse uheldige konsekvensene av løsningsmiddelbruk er ofte knyttet til de fordelaktige egenskapene til løsningsmidlet som trengs for applikasjonen. Løsningsmidlenes volatilitet tillater gjenvinning og rensing av løsningsmidlet ved destillasjon, men skaper også uønskede luftutslipp og risikoen for arbeidstakereksponering. Amidløsningsmidler har den høye polariteten som kreves for å oppløse et bredt spekter av substrater og akselerere reaksjoner , men denne funksjonaliteten innebærer ofte reproduksjonstoksisitet . I den andre enden av polaritetsskalaen gir hydrokarbonløsningsmidler muligheten til å oppløse oljer i ekstraksjoner og utføre separasjoner , men samtidig er de svært brennbare, og deres lave vannløselighet (høy logP) er knyttet til bioakkumulering og akvatisk toksisitet .i forsøk på å eliminere uønskede løsemidler søker erstatningsstrategier ofte strukturelt relaterte forbindelser som ennå ikke er dekket av lovgivningsmessige og regulatoriske tiltak som vanligvis kreves for å tvinge tiltak i denne forbindelse. Dermed er benzen, siden den formelle anerkjennelsen som kreftfremkallende i midten av det tjuende århundre, generelt erstattet av toluen . På Samme måte Har Montreal-protokollen begrenset bruken av karbontetraklorid siden 1989 på grunn av sin rolle i å tømme ozonlaget . Vanligvis brukes de halogenerte løsningsmidlene kloroform og diklormetan (DCM) nå i stedet. Det er viktig å understreke at disse tiltakene har vist seg å være kortsiktige med hensyn til stadig strengere kjemiske kontroller over hele verden. Toluen er faktisk mistenkt for å skade det ufødte barnet og organskade ved langvarig eksponering . Kloroform og DCM er sannsynligvis kreftfremkallende for mennesker i Henhold Til Verdens Helseorganisasjon iarc evalueringer . I tillegg HAR DCM, selv som en kortvarig halogenert substans, nå vist seg å være ozonreduserende også .DEN Europeiske forskriften Om Registrering, Evaluering, Godkjenning og Begrensning Av Kjemikalier (REACH) har innført restriksjoner på toluen, kloroform og dcm med spesifikke betingelser (Tabell 1) . REACH påvirker nå import og bruk Av et bredt spekter av kjemikalier I Europa. Alle produkter som ikke oppfyller VILKÅRENE i REACH, fjernes fra markedet gjennom RAPEX – informasjonssystemet (rapex). For å ta bare en liten prøve, har forbudte produkter i 2015 inkludert lim som inneholder toluen, kloroform eller benzen , og noen ganger i alarmerende signifikante proporsjoner .

ser fremover til fremtidige Europeiske forbud mot løsemidler, kandidatkjemikalier er plassert på en liste over ‘stoffer av svært høy bekymring’ (SVHC) før reach restriksjoner blir pålagt . Spesielt for løsemiddelbrukere har amider N, N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAc) og N-metylpyrrolidinon (NMP), samt visse hydroksyetere og klorerte løsningsmidler blitt gransket (Tabell 2). Løsemidler som er like strukturelt kan lett hentes som drop-in erstatninger, men er sannsynlig å presentere mange av de samme miljø, helse og sikkerhet (EHS) problemer sett i historiske eksempler på løsningsmiddel substitusjon. Miljøbyråer i andre regioner har sine egne tilnærminger til å regulere farlige kjemikalier, med løsemidler sterkt påvirket på GRUNN av DERES VOC-status og dermed høy risiko for eksponering .

i et forsøk på å kategorisere løsemidler med HENSYN til DERES EHS-profiler, har løsemiddelvalgsguider blitt produsert for å gi mer informasjon enn de «svarte og hvite» konklusjonene regulatoriske vurderinger. Omfanget av denne gjennomgangen omhandler substitusjon av konvensjonelle organiske løsningsmidler med grønnere, ideelt biobaserte organiske løsningsmidler ved hjelp av løsemiddelvalgsverktøy. Utviklingen av mer sofistikerte tilnærminger til løsemiddels substitusjon som også inkorporerer løsemiddelets ytelse, eller utformingen av skreddersydde løsningsmidler for en applikasjon, vil også bli antydet, men danner ikke grunnlaget for betydelig diskusjon i det nåværende arbeidet.

Definere grønne løsemidler

Spørsmålet fra Fischer og medarbeidere VED Eth Zurich (ellers kjent som Swiss Federal Institute Of Technology) i tittelen på deres 2007-artikkel er en grunnleggende; «hva er et grønt løsemiddel»? Deres svar er en nå innflytelsesrik, todelt vurdering av miljø, helse og sikkerhet (EHS) og energibehov (som kan betraktes som en rask lca-typeberegning). Ved å forstå energien som kreves for å produsere et løsningsmiddel, og alternativene som er tilgjengelige ved slutten av livet for å gjenopprette noe av den energien, kan netto kumulativ energibehov (CED) av løsemiddelproduksjon beregnes. Energigjenvinning kan oppnås ved forbrenning, eller ved å kompensere ressursbehovet ved å resirkulere løsningsmidlet. Rensing av brukt løsningsmiddel ved destillasjon er mindre energiintensiv enn produksjon av et ekvivalent volum nytt løsningsmiddel. Forbrenning produserer direkte energi, men krever mer løsemiddel som skal produseres i stedet.

tilnærmingen som gir større reduksjon AV CED, avhenger av typen løsemiddel (Fig. 1). I Fig. 1 energien som kreves for produksjon av 1 kg løsemiddel, vises som stenger med blå, solid skyggelegging. Energien til å destillere et løsningsmiddel i stedet for å produsere mer, vises som de røde stripete stolpene. Den lagrede energien (destillasjonskreditt) vises under. Forbrenning kreditt er energigjenvinning fra forbrenning, forlater en redusert CED som vist med grønne prikkete barer. De fleste (men ikke alle) hydrokarboner forbrennes best i henhold til denne forenklede lca-tilnærmingen (f. eks., n-heksan, men ikke toluen). Det samme gjelder for dietyleter. De funksjonaliserte løsningsmidlene med lengre produksjonsveier resirkuleres best for å beholde energien og verdien som investeres i molekylet under den opprinnelige syntesen (F.eks. DMF). For etanol er fordelene ganske nært balansert. En enda mer detaljert vurdering av energibehov i løsemiddelproduksjon har blitt publisert av de samme forfatterne .

EHS-verktøyet som partnere CED-vurderingen har blitt gitt gratis som en enkel måte å bruk regneark (.xls) fil . Metoden er fullstendig beskrevet (Fig. 2), og så å gi de nødvendige dataene er tilgjengelige, kan den påføres ethvert løsemiddel og enhver kombinasjon av løsemiddel som brukes i en prosess. Rangeringen er avledet fra fare – og risikokoder samt lovfestede eksponeringsgrenser. Derfor bør et omfattende sikkerhetsdatablad være nok til å vurdere grønnheten til et løsningsmiddel ved hjelp av denne tilnærmingen. Faktisk ble dette forsøkt for flyktige metylsiloksanløsningsmidler i et eget arbeid . Men siden 2008 og innføringen Av Det Globale Harmoniserte Systemet (GHS) som anvendt Av Den Europeiske Klassifikasjons -, Merkings-og Emballasjeforskriften (Clp), har denne metoden behov for revisjon.

Tre kriterier i DE tre EHS kategoriene er kombinert for å fullføre et numerisk rangeringssystem. Lavere score indikerer grønnere løsemidler (Fig. 3). Generelt er resultatene som forventet fra intuisjon, med alkoholer og estere oppfattet som grønnere enn hydrokarboner, som igjen har bedre score enn formaldehyd (5.6) og 1,4-dioksan (5.0). Lik vekting av miljø -, helse-og sikkerhetsspørsmål kan diskuteres, for den reprotoksiske DMF (3.7) registrerer seg som grønnere enn peroksiddannende eterløsningsmidler som dietyleter (3.9).

Kombinere energibehov med EHS score av løsemidler gir et større bilde av løsemiddel innvirkning. Metylacetat-og alkoholløsningsmidler gir den optimale balansen mellom lavt energibehov og en godartet EHS-profil (Fig. 4). Andre nyttige opplysninger som dukker opp, inkluderer den svært store energibehovet av tetrahydrofuran (THF) produksjon. Ved 270 MJ/kg, men senere revidert ned nærmere 170 MJ/kg i en påfølgende publikasjon , anbefales destillasjon AV THF å redusere den totale CED til bare 40.1 MJ / kg. Omvendt er dietyleter (med lavere CED) best forbrent for å minimere netto energibruk. Konsekvensene av forbrenning knyttet til atmosfæriske utslipp er utenfor rammen av denne vurderingen, men bør vurderes i praksis, spesielt for nitrogen – og svovelholdige løsningsmidler som fører Til nox-og SOx-utslipp ved forbrenning .

Langs en lignende linje har Slater og Savelski Fra Rowan University også utviklet et middel for å generere en sammenligning mellom de forskjellige løsemiddelalternativene som er tilgjengelige for en prosess . De har også produsert et regneark som kan brukes fritt av alle . For hvert løsemiddel ble det utviklet en indeks bestående av 12 miljøparametere, inkludert yrkeshelsehensyn (akutt toksisitet, bionedbrytning, global oppvarmingspotensial, etc.). Sikkerhetshensyn som flammepunkt og peroksiddannelse brukes ikke som løsningsmiddelvalgparametere. Denne beslutningen kan oppfattes som et tilsyn, i det minste er det et avvik fra EHS-tilnærmingen TIL Eth Zurich. En summering av parametrene (skalert riktig med en brukerdefinert vekting) gir en poengsum mellom 0 (mest grønn) og 10 (minst grønn). Ved å ta hensyn til mengden løsemiddel som brukes, kan prosesser sammenlignes for å evaluere den laveste løsningsmiddelpåvirkningen. Denne tilnærmingen fra Rowan University ble brukt til å vurdere ruter til sildenafilcitrat( den aktive ingrediensen I Viagra™), og viste hvordan deres totale prosessgrønnhetsindeks ble redusert med en faktor på 400 fra den opprinnelige medisinske kjemiprosessen til den nyeste kommersielle ruten.

Fra denne metoden ble det også opprettet et løsemiddelvalgstabell som inneholdt over 60 løsningsmidler . Den eneste kroniske toksisitetsvurderingen er karsinogenitet, og så har reprotoksiske løsningsmidler som NMP en høyere oppfattet grønnhet (dvs. 3,0 av 10,0) enn det som kan forventes (for eksempel 1-butanol score 4,6). Som illustrert av det spesifikke eksempelet på hydrokarbonløsningsmidler, Gir Rowan University-tilnærmingen bedre differensiering mellom løsningsmidler sammenlignet med Eth Zurich-verktøyet (Fig. 5). I Fig. 5, skalaene TIL Eth Zurich (venstre, 0-9) og Rowan University (høyre, 0-10) løsemiddelgrønhetsvurderinger er representert på en slik måte at resultatene for etanol er like store, i stedet for å likestille de to avhengige variablene. Etanol er inkludert som referanseportefølje fordi begge systemene er enige om at det er et grønt løsemiddel (etanol foreslås ikke som et alternativ til hydrokarbon løsemiddel). Mens tilnærmingen utviklet AV Eth Zurich er i stand til å gjøre noen meningsfull forskjell mellom greenness av hydrokarboner, Rowan University assessment tilbyr større varians på tvers av dette settet. Følgelig anses cykloheksan og n-heptan å være grønnere enn n-pentan og n-heksan, og grønnheten av aromatiske løsningsmidler øker med metylgruppesubstitusjon.

løsemiddelvalg for utforskende kjemi

den generelle konseptet med å skape rangeringer av løsemiddel greenness har tatt en annen retning innen kjemisk industri. Spesielt farmasøytisk sektor har vært opptatt av å etablere sine egne institusjonelle hierarkier av løsemiddelgrønnhet siden realiseringen at løsningsmidlet er hovedkomponenten i en typisk reaksjon ved fremstilling av en aktiv farmasøytisk ingrediens . Som en konsekvens er prosessløsningsmidler ansvarlige for størstedelen av energibruk, avfall og klimagassutslipp . Dette gjør minimering av løsemiddelbruk og grønnere substitusjoner en prioritet, og er ofte et lett mål i grønne kjemiinitiativer . Selv om løsemiddelfri kjemi alltid har vært av interesse for grønne kjemikere, er det ikke generelt aktuelt for syntese av legemidler og andre fine kjemikalier. Oppløsningsmidlet kan ha stor innflytelse på reaksjonshastigheten og produktets selektivitet , og de mer generelle fordelene ved bruk av oppløsningsmidlet i reaksjoner bør heller ikke overses. Løsemidler fungerer som en kjøleribbe og en temperaturregulator, lavere blandingsviskositet og forbedrer masseoverføring, og gjør selektive ekstraksjoner og separasjoner mulig .

løsemiddelvalgsverktøy krever ikke alltid at brukeren utfører beregninger og sammenligner numeriske rangeringssystemer. Alternative løsemidler med lav toksisitet, minimale sikkerhetsproblemer og liten innvirkning på miljøet kan velges fra enkle visuelle hjelpemidler . Selv mobiltelefon apps er nå tilgjengelig for dette formålet . Løsemiddel utvalg guider designet for småskala kjemi laboratorier i den farmasøytiske industrien har en tendens til å være lister over løsemidler ordnet i henhold til selskapets brukspolicy. Sammenlignet med Eth Zurich Og Rowan University tools, er det en klarere sammenheng mellom løsningsmidlene som er begrenset av forskrifter (Tabell 1, 2) og anbefalingene fra løsemiddelvalgsguider for farmasøytisk industri. Tre fremtredende guider utviklet for medisinsk kjemi har blitt kombinert for å sammenligne i dette arbeidet (Figs. 6, 7). Fargekodingen er et universelt brukt trafikklyssystem, med kommentaren på hvert løsemiddel som er spesifikt for forholdene som er pålagt av hvert selskap. Så Hvor Pfizer kan vurdere et løsemiddel som ‘brukbart’, HAR GSK ‘noen problemer’ og Sanofi vil foreslå ‘ substitusjon tilrådelig ‘(f.eks. som det er tilfelle for toluen). Figur 6 og 7 er forkortet til bare å inkludere løsemidler med minst to oppføringer I Valgveiledningene For Pfizer, Gsk og Sanofi. En utvidet versjon som inneholder alle løsemidler omtalt i de tre verktøyene presenteres som en ekstra fil (Tilleggsfil 1).

Enhetlig versjon av generelle løsemiddelvalgveiledninger for medisinske kjemikere (del 2)

Pfizer var det første selskapet som publiserte sine fargekodede, hierarkisk løsemiddel utvalg guide for medisinske kjemikere . Verktøyet er et enkelt dokument som viser løsemidler som ‘foretrukket’, ‘brukbar’ eller ‘ uønsket ‘(se Figs. 6, 7; Ekstra fil 1). Pfizer har prioritert brukervennlighet ved å lage denne løsemiddelvalgguiden, hvis bare for å oppmuntre kjemikere til å bruke den. Som et resultat kan det vurderes at dette verktøyet er begrenset og unadventurous, men ved å fremme små endringer som få ville finne forstyrrende for sitt arbeid, kan en stor fordel føles hele selskapet. Som et akkompagnement til Valgveiledningen For Pfizer-oppløsningsvæske er det gitt en nyttig substitusjonsveileder for de løsningsmidlene som anses som uønskede(Tabell 3). I dette medfølgende verktøyet foreslår DE DCM som erstatning for andre klorerte løsemidler i tilfeller der et ikke-klorert løsemiddel ikke er aktuelt. Selv om Dette på ingen måte er en ideell konklusjon, ved å introdusere dette verktøyet i deres medisinske kjemilaboratorier, Rapporterte Pfizer faktisk en 50% reduksjon i klorert løsningsmiddelbruk over 2 år, og oppnådde en 97% reduksjon i uønskede etere (spesielt diisopropyleter). De observerte også økt bruk av n-heptan i stedet for det nevrotoksiske n-heksan og det mer flyktige og brennbare n-pentan. Derfor kan det konkluderes med at ved å øke bevisstheten om løsemiddelproblemer, kan ledelsen lede benkekjemikere mot grønnere løsemiddelbruk med de enkleste løsemiddelvalgshjelpene.

GlaxoSmithKline (GSK) hadde allerede produsert løsemiddelvalgveiledninger for prosesskjemikere da Verktøyet For Medisinsk kjemi For Pfizer ble publisert . GSK fulgte deretter etter med en forenklet løsemiddelvalgguide for medisinske kjemilaboratorier selv, avledet fra en oppdatert og utvidet løsemiddelvurdering . Metoden er mer mangefasettert Enn Pfizer-verktøyet, med en detaljert oversikt over score for ULIKE EHS-kategorier fritt tilgjengelig som tilleggsinformasjon til hovedartikkelen . Den ene bemerkelsesverdige forskjellen Mellom Pfizer og GSK-klassifiseringene for løsemiddelgrønn er for metyletylketon (MEK), som er foretrukket For Pfizer, men anses å ha store problemer FOR GSK (Fig. 7). For å klargjøre HAR MEK alvorlige miljøkonsekvenser, men er trygt å håndtere med lav toksisitet . Kontrasten mellom EHS-egenskapene er trolig årsaken til de forskjellige tolkningene av de to løsemiddelvalgsguidene, Med Pfizer-verktøyet vektet mer mot helse og sikkerhet. Dataene bak gsk medisinsk kjemi solvent selection guide brukes også av prosessutviklingsforskere, og inneholder derfor flere miljøparametere.

Mer Nylig Har Sanofi også tilbudt en tilsvarende seleksjonsveiledning for løsemidler . Verktøyet har utviklet seg fra en tidlig versjon av selskapets interne løsemiddelvalgguide som delte løsemidler i en anbefalt liste og en substitusjonsliste. Kjemikere som utviklet syntetiske ruter måtte rettferdiggjøre bruken av løsemidler på substitusjonslisten ved å bevise at ingen alternativer fungerer så effektivt. Men substitusjonslisten var veldig lang og uhåndterlig, som rapportert av forfatterne . Derfor ble det utviklet et nytt verktøy som gir et referansekort for hvert løsemiddel som inneholder nyttige egenskapsdata. En tabell for valg av oppløsningsvæske for hver klasse av oppløsningsvæske med en generell anbefaling for hver oppløsningsvæske kompletteres med deres forventede begrensninger og tilhørende farevarsler. Sanofi solvent selection guide inneholder mange flere løsemidler enn funksjonen I Pfizer og GSK medisinsk kjemi verktøy. Den samlede konklusjonen for hver oppløsningsvæske er tidligere gitt I Fig. 6 og 7 (for en utvidet versjon, se Tilleggsfilen 1). Følgende reduserte datasett av bare dipolare aprotiske løsningsmidler demonstrerer detaljene I Sanofi – løsemiddelvalgveiledningen (Fig. 8). Den kjente trafikklys fargekoding brukes, med flere indikatorer. Restløsningsmiddelgrensene for legemidler i Henhold Til Den Internasjonale Konferansen Om Harmonisering (Ich) brukes .

Bruken Av lovgivningskategorier gjør Sanofi løsemiddelvalgsveiledning industrielt relevant, regissert av nødvendighet over enhver personlig oppfatning av hva et grønt løsemiddel egentlig er. Den samlede rangeringen og listen over andre bekymringer gjør verktøyet nyttig for brukere i eksplorerende kjemilaboratorier som kanskje ikke blir direkte konfrontert med regulatoriske begrensninger av løsemiddelbruk. Substitusjon er nødvendig for amidløsningsmidlene I Fig. 8, med acetonitril det eneste anbefalte løsningsmidlet som kan brukes i stedet. Mangelen på alternativer for grønn dipolar aprotics er tydelig, selv acetonitril anses ikke som et grønt løsningsmiddel i andre løsningsmiddelvalgsguider . Ved høyere temperaturreaksjoner kan dimetylsulfoksid (DMSO) og sulfolan være akseptable alternativer, selv om substitusjon anbefales.

dataene samlet fra Pfizer, GSK og Sanofi løsemiddelvalgveiledninger gir en rekke konklusjoner. De grønneste løsningsmidlene (dvs., de med tre gronne skyggelagte oppforinger eller to gronne oppforinger og en tom oppforing I Fiken. 6 og 7) er vann, n-propylacetat, i-propylacetat, 1-butanol og 2-butanol. Dette settet er sterkt begrenset, med bare alkoholer og estere med sammen med vann som blir anerkjent over hele linja som grønne løsemidler. Denne konklusjonen er i samsvar med Eth Zurich Og Rowan University tools. Det kan også trekkes konklusjoner om de minst ønskelige løsningsmidlene. Følgende løsemidler anses utvetydig som uønskede hvis de ikke allerede er forbudt (dvs., minst to rode eller svarte skyggelagte oppforinger I Fiken. 6 og 7, ingen gule eller grønne oppføringer): kloroform, 1,2-DCE, karbontetraklorid, NMP, DMF, DMAc, benzen, heksan, 1,4-dioksan, 1,2-DME, dietyleter og 2-metoksyetanol. Dette settet utelukker mange av de dipolare aprotiske, klorerte, hydrokarboner og eterløsningsmidler. Kjemikere bør være forsiktig når du bruker disse typer løsemiddel og vurdere EHS implikasjonene av deres valg. 2-Metyltetrahydrofuran (2-MeTHF) og tert-butylmetyleter (TBME) er å foretrekke FREMFOR THF og dietyleter i denne forbindelse. Der det ikke finnes grønne alternativer innenfor en løsningsmiddelklasse, er det klart at bare under uvanlige omstendigheter kan et av de grønne løsningsmidlene nevnt ovenfor erstatte de røde eller svarte oppførte løsningsmidlene uten en betydelig ombygging av prosessen. Som en ekstra komplikasjon er de tre solvent selection guides vist i Fig. 6 og 7 er ikke alltid enige. For eksempel når acetonitril et annet utfall i hver av løsemiddelvalgsguidene.

Scoring løsemidler for grønnere kjemi

den enkle tre-lags og fargekodet tilnærming til kategorisering løsemidler for medisinske kjemi formål har fordelen av enkel tolkning, men på bekostning av å begrense dybden av informasjon gitt. Ved utforming av større skala reaksjoner, er mer informasjon nødvendig om hver løsemiddel som prosessen er rettet mot kommersiell skala produksjon, der eventuelle bekymringer OVER EHS problemer er forstørret. GlaxoSmithKline (GSK) var det første legemiddelfirmaet som publiserte en seleksjonsveiledning for løsemidler beregnet for bruk i prosessutvikling . I sin opprinnelige presentasjon har hver av de 35 utvalgte løsningsmidlene en relativ rangering fra 1 (ungreen) til 10 (grønn) i fire kategorier av avfall, miljøpåvirkning, helse og sikkerhet . En rekke parametere vurderes innenfor hver kategori. For eksempel omfatter avfallskategorien forbrenning, løsemiddelutvinning og biologisk avfallsbehandling. Løsemiddelegenskapene som påvirker forbrenningen er forbrenningsvarmen, muligheten For HCl-eller dioksindannelse eller nox-og SOX-utslipp, og dens vannløselighet (Fig. 9). En komplett liste over kategorier er presentert i den medfølgende tilleggsfilen (Tilleggsfil 1). Tilnærmingen ble senere utvidet til å inneholde en femte kategori på livssyklusvurdering .

ved publisering AV deres medisinske kjemi solvent selection guide GSK lagt til en ny reaktivitet / stabilitet score og lovgivende flagg for å indikere hvor kontrollene finnes for løsemiddel bruk . En mye forkortet versjon av den nyeste gsk kategorisering har blitt gitt Som Fig. 10, oppføring bare dipolar aprotic løsemidler som et eksempel på en vanskelig å erstatte klasse av løsemiddel. Kategoriene er avfall, miljøpåvirkning, helse, brennbarhet, reaktivitet og livssyklusvurdering (lca). Lovgivende kontroller er også angitt i form av ‘flagg’ I Fig. 10. Scoringssystemet fremhever den trygge å bruke, men giftige naturen til de dipolare aprotiske løsningsmidlene. På grunn av kontrasten mellom de separate poengene, er denne typen datarepresentasjon mer nyttig enn en ENKELT EHS-indikator. Eth Zurich og Rowan University tilnærminger kan gi en misvisende ‘gjennomsnittlig’ score i dette tilfellet. Jo større detalj fra separerte score løser også tvetydigheten av de fargekodede tre tier vurderinger gitt I Figs. 6 og 7.

beslutningene som er oppnådd I gsk-verktøyene er ikke faste dommer, men dynamisk og endring i møte med ny informasjon og endring av selskapets policy. Faktisk har poengene som tilskrives hvert løsningsmiddel endret seg over tid . Tilnærmingen SOM BRUKES av GSK bruker det geometriske gjennomsnittet av egenskapene som utgjør hver kategori for å etablere den numeriske skalaen for HVER EHS-score. En nedre grense og en øvre grense er definert slik at 1-10-skalaen ikke strekkes for langt av uteliggere, noe som vil klumpe de fleste løsningsmidler midt på skalaen (Fig. 11) . DETTE betyr AT EHS-skårene er avhengig av hvilke løsemidler som inngår i vurderingen, som er i fare for en bevisst opprettet skjevhet, og vil endres etter hvert som nye løsemidler legges til. Fordelen med denne beregningen er at den endelige scoringen ellers ikke er subjektiv, og en nyttig spredning av score er oppnådd fra 1 til 10.

konseptet med å gi numeriske score til EN EHS-profil av løsemidler har vist seg å være populær, og senere gjentatt av andre institusjoner. American Chemical Society (ACS) Green Chemistry Institute (GCI) Pharmaceutical Roundtable ble initiert i 2005, og forener 14 partnerorganisasjoner med det formål å sette felles mål og standarder i forhold til grønn kjemi praksis. Sammen utviklet de en løsemiddelvalgguide , ved hjelp AV den kjente numeriske scoringen og fargekodingen FRA gsk solvent selection guide og den upubliserte AstraZeneca-ekvivalenten . Det har også blitt forvandlet til en mobiltelefon app . DET er en helse-og en sikkerhetskategori I acs gci solvent selection guide, ledsaget av tre miljøkriterier. Vurderingen for de dipolare aprotiske løsningsmidlene presenteres Som Fig. 12, som gir en sammenligning med tidligere løsemiddelvalgstabeller (Fig. 8, 10). Merk scoringen er reversert i forhold TIL gsk-verktøyet. Likevel er fordelingen av fargekoding den samme, med de tre verste mulige poengene (8, 9 og 10) skygget i rødt, og de ideelle poengene (1, 2 og 3) i grønt. De resterende alternativene er farget i gult. Inspeksjon av komplett acs gci guide avslører generelt er det svært få røde (dvs. ungreen) score, et faktum som gjentas I Fig. 12 også. Svovelholdige løsemidler straffes for SOX-utslippene som genereres ved forbrenning. Flere eter løsemidler har dårlig sikkerhet eller helse score, men for det meste dette verktøyet kan betraktes som mer tilgivende enn GSK løsemiddel utvalg guide for eksempel. For eksempel ser ikke helsescoren ut til å inneholde kronisk toksisitet, noe SOM er en grunn til bekymring FOR NMP, DMF og DMAc (Tabell 2). Mangelen på informasjon bak oppgavene gitt I acs gci solvent selection guide reiser spørsmål, men dette er en vanlig bekymring og bare fullstendig lindres av de interaktive verktøyene utviklet AV Eth Zurich og Rowan University, som selv også misrepresenterer de vanlige amidløsningsmidlene DMF, DMAc og NMP som grønne løsemidler.

Det kan hevdes at de mange kategoriene av gsk og acs gci verktøy, hver med en numerisk skala avledet fra ulike parametere, gjør det for vanskelig å balansere disse ulike aspekter og nå en fast konklusjon. Terskelene som definerer de forskjellige fargekodede poengene, er etablert i henhold til preferansen til veilederens designere og kan ikke være konsistente mellom verktøy eller relevante for forskrifter. Et svar på dette presenteres i et nyere forsøk på en løsemiddelvalgsguide med større vekt på regulatoriske kontroller. Dette verktøyet er konstruert av forskere Fra Sanofi, Gsk, Pfizer, University Of York og Charnwood consultants som en del av et samarbeidsprosjekt KJENT som CHEM21, et offentlig–privat partnerskap under innovative medicines initiative (IMI) . Tilnærmingen som brukes til å tildele løsemiddelgrønn er sterkt avledet Fra DET Globale Harmoniserte Systemet (GHS) for klassifisering, merking og emballasje (CLP) av stoffer . Metoden er åpent tilgjengelig som supplerende informasjon til artikkelen og kan brukes som ønsket for å utvide og skreddersy vurderingen til nye løsemidler. Dermed viser denne nylige utviklingen en klar utvikling fra Eth Zurich-verktøyet, igjen basert på farekoder og de fysiske egenskapene til løsningsmidler, men oppdatert for å matche de nyeste kjemiske forskriftene. En viktig forskjell er at den endelige rangeringen av hvert løsningsmiddel I CHEM21-guiden er avledet fra sin minst grønne karakteristikk, ikke et gjennomsnitt eller summering av ikke-relaterte egenskaper. Skalaen har en øvre grense på ti som den verste poengsummen, men i en endring til tidligere verktøy er en poengsum på syv nå skyggelagt med rødt. I tillegg er en frase knyttet til hvert oppløsningsmiddel, slik tilfellet er med de forenklede valgveiledningene for Legemiddelkjemi for Løsemidler Av Pfizer, Sanofi og GSK. Dette betyr at en detaljert undersøkelse av verktøyet ikke alltid er nødvendig for å kunne bruke det. Men nytten og nøyaktigheten av denne oppsummerende uttalelse er tvilsom gitt at prosjektet konsortium ansvarlig har overstyrt data-ledede metodikk på anledningen. Dette kan ses for acetonitril og DMSO i følgende utdrag av bare dipolare aprotiske løsningsmidler (Fig. 13). Dette fremhever at løsemiddelvalg aldri kan være en eksakt vitenskap, og en organisatorisk preferanse for visse løsningsmidler vil påvirke hver betegnelse, akkurat som en kjemikers tidligere erfaring med løsningsmidler historisk har bestemt sitt eget løsemiddelvalg på personlig basis. Men ved å utlede en løsemiddelvalgsguide fra erfaring og regulering, er dette verktøyet i stand til å justere løsemiddelbruk med forventede kontroller og restriksjoner på farlige kjemikalier i fremtiden, noe som letter overgangen til grønnere løsemiddelbruk. Merk også helse score for amid løsemidler er mer representative for deres reprotoxicity enn funnet I ACS GCI solvent selection guide.

Medlemmer AV CHEM21 konsortiet har separat gjennomgått konklusjonene fra tre løsemiddelvalgguider (gsk, astrazeneca, acs gci) i et forsøk på å produsere en konsensus som senere styrte utviklingen av sin egen guide som gjennomgått ovenfor . Hvert verktøy ble tilpasset til en tre-lags vurdering av sikkerhet, helse og miljøpåvirkning. I dette arbeidet er resultatet AV CHEM21-undersøkelsen av løsemiddelvalgguider supplert Med Sanofi og nyere CHEM21 løsemiddelvalgguider. Totalt fem verktøy kan ordnes i FORM AV EHS trippel kategori format, avsluttet med en samlet vurdering. I Fig. 14, fargeskyggingen er basert på den av de opprinnelige publikasjonene, med tall fjernet fordi skalaene er uavhengige av hverandre. Utfallet av kategoriene sikkerhet (S), helse (H) Og miljø (e), og den generelle konklusjonen er tildelt i henhold til METODIKKEN I CHEM21-undersøkelsen i TILFELLE av gsk, AstraZeneca og ACS gci guider . Grønn (G), gul (Y) og rød (R) oppføringer I Fig. 14 er merket som sådan. Dette betyr at det oppstår konflikter mellom de opprinnelige verktøyene og de harmoniserte undersøkelsesresultatene. For eksempel er acetonitril nå konkludert med å være problematisk (gul kategori) innenfor gsk guide og samlet. Men acetonitril ble fargekodet i rødt i den opprinnelige gsk solvent selection guide, og anses å ha store problemer. Informasjonen i De opprinnelige Sanofi og CHEM21 solvent selections guides kan brukes direkte fordi begge disse verktøyene er en trippel EHS-vurdering med en samlet konklusjon for hvert solvent uansett. Når Det gjelder Sanofi løsemiddelvalgveiledningen, er det først og fremst arbeidsmiljøskåringen som er brukt. Hvis det ikke er tilgjengelig, ble ich-konsentrasjonsgrensen brukt i stedet for helse-kategorien. Eventuelle reviderte konklusjoner i CHEM21-verktøyet vises til høyre for standardkonklusjonen. Her sammenlignes bare de dipolare aprotiske løsningsmidlene (Fig. 14), men et komplett bord er gitt som en ekstra fil (Tilleggsfil 1).

Tolking Fig. 14, igjen er det tydelig AT NMP, DMF og DMAc ikke er ønskelige løsningsmiddelvalg. Verktøyene utviklet Av AstraZeneca OG ACS GCI er mindre harde i sin vurdering, men det er ikke klart hvorfor gitt den reproduktive toksisiteten til amidløsningsmidlene. Metoden Som AstraZeneca score konverteres for undersøkelse av løsemiddel utvalg guider priser NMP som grønnere enn etylacetat . Dette fremhever tydelig en inkonsekvens mellom AstraZeneca-tilnærmingen til løsemiddelvalg og kjente kroniske toksisitetsproblemer, særlig ETTERSOM NMP er et stoff som er svært bekymret for restriksjoner på bruken i Europa . TIL tross for stabilitetsproblemer ved høy temperatur SYNES DMSO å være et grønnere alternativ. Sulfolan hadde også tidligere blitt anerkjent som et forbedret løsemiddelvalg over de reprotoksiske dipolare aprotiske løsningsmidlene . Sulfolan mottar tre grønne fargekodede score fra Sanofi i SIN EHS-vurdering, men oppnår bare en samlet gul rangering som betyr ‘substitusjon tilrådelig’. Dette skyldes at den har en moderat til lav ich-konsentrasjonsgrense i legemidler (160 ppm) og straffes ytterligere for sitt høye smeltepunkt og høye kokepunkt . Samlet sulfolan anbefales som oppløsningsvæske i undersøkelsen av seleksjonsguider for oppløsningsvæske. Dessverre er sulfolan nå mistenkt for å være et reprotoksin, et faktum reflektert i konklusjonene FRA CHEM21 solvent selection guide (Fig. 13) . Bare de nyeste sikkerhetsdatabladene inneholder denne informasjonen, og det er ikke allment kjent i skrivende stund . Til tross for å være anbefalt som et alternativt løsningsmiddel tiår før løsningsmiddelvalgsguider for farmasøytisk industri eksisterte, har urea-derivatet dimetylpropylenurea (DMPU) ikke blitt et fremtredende grønt løsningsmiddel, men kan også være verdt å vurdere for visse typer kjemi .

FUNNENE FRA CHEM21-konsortiet i deres undersøkelse av løsemiddelvalgsguider ble brukt til å produsere et sammendrag (Tabell 4) . Det ble ikke alltid funnet enighet om kategorisering av løsemidler, derav innføring av mellomkategorier av ‘anbefalt eller problematisk’ og ‘problematisk eller farlig’. Den ufullstendige posisjoneringen av noen løsemidler i dette hierarkiet skyldes de forskjellige tolkingene av hva det betyr å være grønn. Samlet undersøkelsen har vært ganske vellykket i å bestemme et sett av ideelle løsemidler. Mangfoldet av de grønneste løsningsmidlene er klart begrenset, og understreker at nye løsningsmidler må utformes for å erstatte amider, klorerte løsningsmidler og hydrokarboner spesielt. Det ene sannsynlige grønne alternativet til amidløsningsmidler er sulfolan, men som tidligere diskutert er nyere vurderinger mindre godkjente (Fig. 13) .

mangelen på bredde til den eksisterende katalogen av grønne løsningsmidler er gjentatt i et annet nylig forsøk på å oppsummere forskjellige løsemiddelvalgguider. Her er bare noen syrer, alkoholer, estere og etere (og sulfolan) betegnet som grønn. Metodikken bak vurderingen Av Eastman et al. er basert PÅ gsk, Pfizer og Sanofi løsemiddelvalgveiledninger, men ingen ytterligere informasjon ble gitt, og det er derfor ikke undersøkt i dybden som en del av dette arbeidet .

Kilder til løsningsmidler

et sentralt problem som er tydelig fraværende fra nesten alle løsningsmiddelvalgsguider er opprinnelsen til hvert løsningsmiddel. Eth Zurich-verktøyet for beregning AV CED av løsemiddelproduksjon adresserer dette direkte , men er begrenset til konvensjonelle petrokjemiske løsemidler . For vurderinger om temaet biobaserte løsemidler, se følgende referanser. Fornybare råstoffer må omfattes for å sikre bærekraften i den kjemiske industrien . Løsemiddelvalgsguider har blitt en viktig komponent i arbeidet med å forbedre grønnheten i den fine kjemiske industrien, men få forsøk har blitt gjort for å markere fornybarheten av løsningsmidler eller bare å inkorporere løsemidler av biobasert opprinnelse i disse verktøyene . I tillegg til etanol (som nå hovedsakelig er laget av biomasse på grunn av energibruken) , OG DMSO (laget ved å oksidere dimetylsulfidbiproduktet av tremasseoperasjoner) , er 2-MeTHF for tiden det eneste utbredte eksempelet på et neoterisk (som betyr strukturelt ny eller ukonvensjonell) biobasert løsningsmiddel for å fungere på tvers av løsningsmiddelvalgsguider . Selv om det store flertallet av løsemidler er produsert fra fossile ressurser, er enhver fremgang i grønt løsemiddelvalg kortsynt med mindre fornybare løsemidler vurderes på like måte. Den ukonvensjonelle funksjonaliteten til neoteriske løsemidler kan tilby de samme egenskapene som konvensjonelle løsemidler, men unngå ulempene med kjente kjemiske deler som de reprotoksiske amider . Vær oppmerksom på at den generelle definisjonen av et neoterisk løsemiddel også strekker seg til ioniske væsker , vandige løsningsmiddelsystemer , superkritiske væsker og tunable løsningsmiddelsystemer , uten å være relatert til løsningsmidlets opprinnelse. Men disse typer løsemiddel er ennå ikke funnet i løsemiddelvalgguider.løsemiddelvalgsguider kan modifiseres for å identifisere hvilke løsemidler som kan fremstilles av biomasse, og hvor realistisk en endring i råstoff til biomasse er, ved å vurdere eventuelle teknologiske utfordringer eller økonomiske barrierer. For å demonstrere dette, collated solvent selection guide utviklet av Prat et al. oppsummering av deres ‘survey of solvent selection guides’ som vist I Tabell 4, har blitt delt inn i kategorier av forskjellige solvent origins for formålet med dette arbeidet (Tabell 5). Kolonnen av biobaserte løsemidler består av løsemidler produsert av biomasse i stor skala, om ikke utelukkende. Vann har blitt inkludert som et biobasert løsemiddel for enkelhets skyld. De løsningsmidlene som er angitt som ‘kan fornyes’ I Tabell 5, er tilgjengelige på markedet, men biomasse er ikke det primære råstoffet. Løsemidler med potensial til å bli produsert fra biomasse er tildelt som sådan hvis avledet fra: bio-metanol( eller syngas), bio-etanol (eller bio-etylen), bio-eddiksyre, bio-1-butanol, bio-isobutanol (eller bio-isobuten) og bio-aceton (også anvendelig som en potensiell forløper til isopropanol) . Disse er alle svært gjennomførbare, fall i biobaserte erstatninger som passer inn i eksisterende løsemiddelproduksjonskjeder. Andre lett tilgjengelige biobaserte kjemikalier som glyserol er ikke oppført fordi disse ikke har noen betydning for løsningsmidlene i Tabell 5. De uønskede klorerte løsningsmidlene er gruppert med løsningsmidlene som ikke kan fremstilles fra de foreslåtte biobaserte mellomprodukter. Disse er ikke nødvendigvis urealistiske biobaserte løsemidler fra et teknologisk perspektiv (f. eks. klorering av biobasert metan), men det er ikke noe incitament for leverandører til å produsere og distribuere regulerte kreftfremkallende løsemidler fra fornybare råstoffer.

Kombinert med gsk solvent use data fra 2005, Viser Tabell 5 en dårlig integrering av biobaserte løsemidler innen farmasøytisk industri på den tiden. Selv om det er behagelig å se en preferanse for å bruke heptan i stedet for n-heksan, og acetonitril i stedet for andre dipolare aprotics, verken er bio-basert. På samme måte brukes toluen og DCM ofte i stedet for andre, enda mer farlige aromatiske og klorerte løsningsmidler, men igjen er disse ikke-fornybare løsningsmidler under regulatorisk granskning som diskutert tidligere. Mye av dette har å gjøre med mangel på fysisk-kjemiske og EHS data for nye løsemidler, og som sådan en begrenset forståelse av deres greenness.mer lovende, nyere papirer som dokumenterer prosessutviklingsprosedyrer, viser økt bruk av 2-Metf i storskala kjemisk syntese . Tabell 5 indikerer at grønnere løsemidler er tilgjengelige, og biobaserte løsemidler er godt representert i kategoriene’ anbefalt ‘og’ mellom anbefalte og problematiske’. De lett tilgjengelige biobaserte løsningsmidlene pleier å være protiske løsningsmidler, men også estere, ketoner og etere. Dette etterlater et behov for grønne og fornybare hydrokarbonløsningsmidler og spesielt dipolar aprotisk løsemiddel. Ikke angitt i Tabell 5 er ukonvensjonelle veier til biobaserte løsemidler. Utviklingen i konvertering av biomasse til aromatiske basekjemikalier , og spesialiserte ruter til metyletylketon og acetonitril , betyr at et stadig mer variert antall løsningsmidler har utsikter til et fornybart råstoff.To nylig publiserte løsemiddelvalgguider har nå innarbeidet ukonvensjonelle biobaserte løsemidler, publisert online i tidsskriftet Green Chemistry innen 2 uker av hverandre . Disse verktøyene ble ikke designet for å beskrive bærekraften til løsningsmidlene, men ved å inkludere biobaserte løsningsmidler på lik linje med konvensjonelle løsningsmidler, er det vist noen velkommen progresjon. FOR DET første HAR CHEM21 – prosjektkonsortiet utviklet en andre løsemiddelvalgsguide, basert på samme GHS-ledede metodikk som før (Fig. 13), men brukes nå på neoteriske løsningsmidler (Fig. 15) . Igjen er en poengsum på syv skyggelagt i rødt. Selv om det er like anvendelig for alle løsningsmidler, konkluderer denne modellen ofte med at neoteriske løsningsmidler er ‘problematiske’ fordi det ikke finnes tilstrekkelige toksikologiske eller økologiske data (dette er standardkonklusjonen hvis data mangler, og fremgår av konklusjonene I Fig. 15). Forfatterne bak denne løsemiddelvalgveiledningen oppfordrer løsemiddelleverandører til å samle inn og publisere data på sine produkter, ellers vil den ukjente miljøprofilen (E), helse (H) og sikkerhetsprofilen til nye løsningsmidler forbli et hinder. Betryggende er det bare et lite antall røde skraverte poeng i helse-og sikkerhetskriteriene til de ukonvensjonelle løsningsmidlene. Spesielt svarer disse til sikkerheten til de lave flammepunktetere cyclopentylmetyleter (CPME) og etylterter-butyleter (ETBE), og helsescoren til den reprotoksiske tetrahydrofurfurylalkoholen (THFA).

Løsemidler med høye kokepunkter (>200 °c) får en rød skyggelagt miljøscore på minst syv. Dette er av teknologiske årsaker (løsemiddelfjerning, produkttørking), selv om det antas at løsemiddeldestillasjon er nødvendig, noe som kanskje ikke alltid er tilfelle. Selv om en helt gyldig bekymring betyr det at glyserol og andre godartede løsemidler synes å være miljøskadelige. I tillegg til en rekke grønne alkoholer og estere (inkludert bifunksjonelt etyllaktat), har tert-amylmetyleter (TAM) blitt identifisert som en egnet erstatning for mindre ønskelige eterløsningsmidler. Tilsvarende, dimetylkarbonat score godt, men til tross for kategorisering I Fig. 15 acykliske karbonater er ikke tilstrekkelig polare til å betraktes som en direkte erstatning for klassiske dipolare aprotiske løsningsmidler. Til tross for å bli vurdert som problematisk, har p-cymene ingen rødskygge, og som et fornybart hydrokarbon er det godt plassert for å erstatte toluen og andre aromatiske løsningsmidler . Sykliske karbonater og Kyrene lider i miljøvurderingen på grunn av deres høye kokepunkter, men gir klare helsemessige fordeler over klassiske dipolare aprotiske løsningsmidler (Fig. 13). Ingen av de foreslåtte ukonvensjonelle dipolare aprotiske løsningsmidlene har nitrogen-eller svovelatomer som vil resultere i nox og SOx luftforurensning når de forbrennes. Videre har syklisk karbonat og Cyrene ingen kjente kroniske toksisitetsproblemer.

den andre løsemiddelvalgsveiledningen for å utvide dekningen til neoteriske løsningsmidler er basert på en beregningsmessig likhetsklynging av løsningsmidler . Ved å avsløre deres motivasjon oppgir forfatterne «eksisterende løsemiddelvalgsguider gir bare kvasi-kvantitativ informasjon om løsemiddelgrønn» . I denne nye tilnærmingen til å designe en løsemiddelvalgsguide ble 151 løsningsmidler vurdert og gruppert i henhold til deres fysisk-kjemiske egenskaper. Disse inkluderer smeltepunkt, kokepunkt, overflatespenning, etc. Slik at grønnheten av løsningsmidlene kan rangeres på en rettferdig like-for-lignende basis, grupperte en klyngeanalyse lignende løsningsmidler sammen. Cluster 1 består av ikke-polare og flyktige løsningsmidler. Lette alifatiske og olefiniske hydrokarboner, aromater og klorerte løsningsmidler er til stede i denne klyngen. Mindre flyktige, men fortsatt ikke-polare løsningsmidler danner klynge 2 (inkludert hydrofobe høyere hydrokarboner, for eksempel terpener og langkjedede alkoholer og estere). Cluster 3 består av polare, vanligvis vannløselige løsningsmidler. Løsningsmidlene i hver klynge ble deretter vurdert i henhold til 15 kriterier (Tabell 6). Hvis datasettet er ufullstendig, vurderes løsningsmidlet i henhold til mindre krav (kalt konfidensnivåer). Jo mindre data som er tilgjengelige for å utlede greenness-vurderingen, desto mindre trygg kan brukeren være på den endelige rangeringen. Toksikologidata mangler spesielt for ukonvensjonelle og nye biobaserte løsningsmidler. Rangeringen utføres på komparativ basis i en klynge, og score kan ikke sammenlignes på tvers av klynger.

generelt inneholder klynge 1 de mest giftige løsningsmidlene. Gitt at det høyest rangerte løsningsmidlet i dette settet er dietyleter, er det klart at grønnere alternativer til nåværende ikke-polare og flyktige løsningsmidler er nødvendig, eller enda bedre en redusert avhengighet av VOC-løsningsmidler mer generelt (dietyleter er potensielt peroksiddannende med et svært lavt flammepunkt). Cluster 2 inneholder mange løsemidler som ikke er omtalt i andre løsemiddelvalgsguider, inkludert fettsyremetylestere (FAMEs) og terpener, som er rimelig godt i vurderingen. Det er imidlertid de lineære petrokjemiske hydrokarbonene (dodekan, undekan, heptan) som er kategorisert som de grønneste løsningsmidlene i klynge 2 på det høye konfidensnivået. Løsningsmidler i klynge 3 er mindre sannsynlig å være giftige for vannmiljøet og er oftere biobaserte enn de to andre klyngene. Bortsett fra et par klorerte løsningsmidler består cluster 3 for det meste av svært polare løsningsmidler (vann, glyserol, etanol, acetonitril etc.).

Hvordan mangel på data påvirker rangeringen av løsemidler kan påvises for utvalgte løsemidler i klynge 2 (Fig. 16) . Poeng for rangeringen er satt mellom 1 og 0, men bare den relative posisjonen til løsningsmidlene er vist I Fig. 16, først er den grønneste av de 35 løsningsmidlene i klynge 2. Ingen av løsningsmidlene i klynge 2 har fotokjemisk ozonskapingspotensial (POCP) data, og den høyeste konfidensgrønnhetsvurderingen kunne derfor ikke utføres. n-Heptan har for eksempel alle data som er nødvendige for å bli rangert i henhold til det høye konfidensnivået. Rangert som tredje anses det å være grønnere enn metyllaurat (4.). Metyloleat derimot kan i beste fall rangeres i henhold til middels konfidensnivå. Hvis man sammenligner metyloleat med andre løsningsmidler, må det samme konfidensnivået brukes, og bare for cluster 2. Et drastisk fall i oppfattet grønnhet oppstår for n-heptan når man beveger seg over til middels og lav konfidensnivå, hvor mindre data blir brukt i rangeringen (Fig. 16). Generelt gjør konvensjonelle alkaner og biobaserte hydrokarboner vei for FAMEs på middels og lav konfidensnivå. Limonene og p-cymene er mer motstandsdyktige mot et fall i rangering, delvis fordi de er fornybare, og det er et av de fem kriteriene som er igjen på det laveste konfidensnivået. De motstridende tolkninger av n-heptan, noen ganger vurdert i topp tre for grønnhet, men noen ganger i bunnen 2, understreker sterkt at data er avgjørende. Mer kvalitetsdata er nødvendig for mindre vanlige løsemidler, men også hvilke data som velges og brukes i en greenness-vurdering er avgjørende. Naturen av grønn kjemi som en anvendt disiplin er avhengig av dommen til en viss grad. Dette betyr at konsensus ikke kan forventes, og vil alltid gi rom for uenighet.

den kjemometriske tilnærmingen til clustering og rangering av løsningsmidler har gjentok at visse typer løsemiddel har iboende uønskede egenskaper. Derfor er løsemiddelvalg på en direkte ‘like-for-like’ substitusjonsbasis restriktiv. Stole bare på eksisterende katalog av stort sett konvensjonelle løsemidler, er det ikke mulig å ha en grønn løsemiddel erstatning lett tilgjengelig for hver applikasjon. Alkoholer og estere), og så kan en overflod av grønne løsningsmiddelalternativer finnes i enkelte områder av løsemiddelbruk, men et desperat behov forblir i andre. Det som også er vist er at konklusjonene fra en løsemiddelvalgsguide kan reverseres helt avhengig av hvilke data som brukes, noe som sikkert skader tilliten til å bruke disse verktøyene.