Den Doble Antiplatelet Therapy (DAPT)1-studien var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som sammenlignet antiplatelet behandling i 30 måneder vs. 12 måneder etter perkutan koronar intervensjon og plassering av en legemiddel-eluerende stent. Etter stentbehandling fikk pasientene 12 måneders dobbel platehemmende behandling bestående av aspirin pluss enten klopidogrel (Plavix) Eller prasugrel (Effient) og ble deretter randomisert til fortsatt behandling i ytterligere 18 måneder med dobbel platehemmende behandling (aspirin pluss klopidogrel eller prasugrel) eller til aspirin pluss placebo. Utprøverne valgte ut platehemmere som pasientene fikk, med om lag to tredjedeler som fikk klopidogrel og en tredjedel som fikk prasugrel. Akutt koronarsyndrom var indikasjonen for stenten hos ca 46% av pasientene.DAPT-studien viste at 30 måneders forlenget platehemmende behandling med klopidogrel eller prasugrel reduserte risikoen for stenttrombose og hjerteinfarkt, men økte risikoen for blødning og total risiko for død sammenlignet med 12-måneders gruppen. Den høyere dødsraten skyldtes hovedsakelig et større antall dødsfall fra ikke-kardiovaskulære årsaker, hovedsakelig kreft og traumer. Den økte dødsraten var tydelig hos pasienter som fikk klopidogrel, men ikke prasugrel.FOR å undersøke signaler om økt risiko for død og kreftrelatert død fra dapt-studien, evaluerte FDA dapt-studien og utførte metaanalyser på forsøksnivå av andre store, langsiktige studier som hadde tilgjengelige data om dødsrater, dødsrater fra kreft eller forekomst av kreftbivirkninger. Studier inkludert i metaanalysene hadde en klopidogrel pluss acetylsalisylsyre-arm (langsiktig var 12 måneder eller lenger), en komparatorarm med enten acetylsalisylsyre alene eller kortvarig klopidogrel pluss acetylsalisylsyre (6 måneder eller mindre), og hadde en planlagt oppfølging på minst ett år. Vi fokuserte vår undersøkelse på klopidogrel fordi funn fra dapt-studien antydet en økning i risiko for død og kreftdød i denne gruppen.

Undersøkelse av signalet om økt død uansett årsak

i dapt-studien var utvidet bruk av klopidogrel pluss aspirin forbundet med en signifikant økt risiko for død (2,2% i 30 måneder mot 1,5% i 12 måneder), mens ingen økt risiko ble observert for prasugrel pluss aspirin (1,6% i 30 måneder mot 1,6% i 12 måneder).meta-analysen PÅ FDA-studienivå inkluderte 12 forsøk på 2-13 (56 799 pasienter) for å undersøke effekten av klopidogrel på mortalitet uansett årsak. Insidensen av mortalitet uansett årsak var 6,7% for langtidsgruppen klopidogrel pluss aspirin og 6,6% for komparatoren som resulterte I Mantel Haenszel Risikedifferanse (MH RD) = 0,04%, 95% konfidensintervall (KI) på (-0,35%, 0,44%).en lignende meta-analyse som fokuserte på undergruppen av 9 av disse studiene (45 374 pasienter) som inkluderte pasienter med koronararteriesykdom eller pasienter med risiko for koronararteriesykdom, antydet heller ingen forskjell i risikoen for mortalitet uansett årsak:

Undersøkelse av signalet om økt risiko for kreftdød

i dapt-studien var risikoen for kreft rapportert som en bivirkning ikke forskjellig mellom gruppene på 30 måneder (2,4% ) og 12 måneder (2,3%) som fikk klopidogrel ved vurdering av kreft rapportert etter inklusjon (fra måned 0 til 33 i studien). Vi utførte flere analyser av kreftbivirkningsdataene, inkludert «nye» kreft hos pasienter uten tidligere kreft eller tidligere kreft på et annet sted enn den rapporterte bivirkningen, og ved kreftstedet. Den relative risikoen for kreft for 30-måneders vs. 12-måneders armen i klopidogrelgruppen varierte fra 0,95 til 1,2, avhengig av analysen. Analyser av tid til første rapporterte kreftbivirkning viste en hasardratio på 1,06, 95% KI (0,80, 1,41) for all kreft og 0,95, 95% KI (0,70, 1,28) for ny kreft. Lignende analyser for prasugrel-gruppen resulterte i relativ risiko for kreftrelaterte bivirkninger fra 1,4 til 1,6, og hazard ratio på 1,51, 95% KI (0,97, 2,36) for all kreft og 1,51, 95% KI (0,96, 2,40) for ny kreft. Mønstrene av de rapporterte kreftstedene foreslo ikke stedsspesifikke effekter.

Til tross for ingen økning i risikoen for kreftrelaterte bivirkninger for klopidogrel i 30-måneders armen AV dapt-studien, var risikoen for kreftrelatert død økt sammenlignet med 12-måneders armen (0,7% i 30 måneder vs. 0,2% i 12 måneder). I kontrast var det for prasugrel en trend mot en høyere risiko for kreftbivirkninger i 30-måneders armen sammenlignet med 12-måneders armen (se ovenfor), men risikoen for kreftdød var identisk i begge studiearmene (0,4% vs. 0,4%). Disse funnene er vanskelig å forene.

FOR å undersøke kreftsignalet for klopidogrel i andre kliniske studier enn DAPT-studien, utførte FDA to meta-analyser på studienivå. Den første var en analyse av kreftrelaterte bivirkninger fra fire studier med informasjon om kreftbivirkninger2-5 (37 835 pasienter) som sammenlignet langvarig bruk av klopidogrel og aspirin med bruk av enten aspirin alene eller kortvarig klopidogrel pluss aspirin. Forekomsten av kreftbivirkninger var 4,2% for langtids klopidogrel pluss aspirin vs. 4,0% for komparatoren. Det var ingen tilsynelatende forskjell i forekomsten av kreftbivirkninger mellom pasienter som fikk klopidogrel pluss aspirin og kontrollpasienter i de fire studiene .den andre metaanalysen på studienivå ble utført for å vurdere kreftrelatert død og inkluderte fem studier med informasjon om kreftdød2-6 (40 855 pasienter). Forekomsten av kreftdød var 0,9% for langtidsgruppen klopidogrel pluss aspirin vs. 1,1% for komparatoren. Det var ingen tilsynelatende forskjell i forekomsten av kreftdødsfall mellom de langsiktige klopidogrel pluss aspirin og kontrollgruppene i de fem studiene .

funnene fra dapt-studien med hensyn til kreftrelaterte bivirkninger (økt for prasugrel, men ikke for klopidogrel) og kreftrelatert død (økt for klopidogrel, men ikke for prasugrel) er ikke observert i våre analyser av andre randomiserte kontrollerte kliniske studier. FDAS metaanalyser på studienivå av andre studier utført for å evaluere det potensielle signalet FRA DAPT, tyder ikke på økt risiko for kreftbivirkninger eller kreftrelatert død forbundet med langvarig klopidogrelbehandling.

Konklusjon

våre oversikter fant ingen tegn på verken en skadelig eller gunstig effekt av klopidogrel på total dødelighet hos en populasjon med eller i risiko for koronararteriesykdom, og ingen effekt på kreft.