2.2.1. Cellemedierte immunresponser

Antall Hvite blodlegemer og distribusjon i perifert blod. Røykerne viser vanligvis et forhøyet perifert antall hvite blodlegemer, rundt 30% høyere enn for ikke-røykere (Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Det har vist seg et signifikant forhold mellom antall hvite blodlegemer hos røykere og plasmakonsentrasjonen av nikotin (Taylor et al., 1986). Det har blitt foreslått at nikotinindusert katekolaminfrigivelse kan være mekanismen for denne effekten (Friedman et al., 1973). Andre studier støtter hypotesen om at sigarettrøyking forårsaker benmargstimulering (Van eeden & Hogg, 2000). Det er antydet at proinflammatoriske faktorer som frigjøres fra alveolære makrofager, som tumornekrosefaktor α, interleukin (IL) 1, IL-8 og kolonistimulerende faktor for granulocytt-makrofag, sannsynligvis er ansvarlig for stimulering av benmarg ved sigarettrøyking. Det har blitt rapportert det samme forholdet mellom sigarettrøyking og økt leukocyttall hos ungdom, noe som indikerer at det ser ut til å være en rask effekt av sigarettrøyking på antall hvite blodlegemer som ikke sannsynligvis skyldes røyking induserte kroniske sykdomstilstander som sett hos voksne røykere (Tell et al., 1985).

Rapporter om effekten av røyking på de ulike undergruppene av lymfocytt-t-celler er motstridende. Lette til moderate røykere ble rapportert å ha en signifikant økning I CD3+ og CD4 + teller og en trend mot økt CD8 + lymfocyttall (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Derimot rapporterte studier av tunge røykere (over 50 pakningsår) en reduksjon I CD4 + og en signifikant økning i CD8+ celletall. Dermed var reduksjonen observert i forholdet MELLOM CD4 + og CD8+ lymfocytter hos tunge røykere hovedsakelig på grunn AV en økning AV CD8 + – celler (Ginns et al., 1982). Disse effektene syntes å være reversible så snart som 6 uker etter røykeslutt (Miller et al., 1982). Andre studier har ikke rapportert noen forskjell I CD4+ og CD8 + lymfocyttall blant moderate røykere (Costabel et al., 1986). SIDEN CD4 + – celler letter b-celleproliferasjon og differensiering og immunglobulinsyntese, kan reduksjonen i denne undergruppen observert hos storrøykere bidra til økt følsomhet for infeksjoner i denne populasjonen.

Luftveiene og lungeparenchyma. Bronchoalveolar lavage studier har vist en markert reduksjon i absolutt antall CD4 + celler, og en økning I CD8 + celler med en lavere CD4+ / CD8 + celle ratio hos moderate røykere vs ikke-røykere (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; Wewers et al., 1998). Ingen signifikante endringer i disse variablene i perifert blod ble funnet i denne populasjonen av moderate røykere, i motsetning til funnene hos storrøykere diskutert tidligere. Dermed kan endringer i lymfocyttpopulasjonen i bronchoalveolar lavage hos røykere avsløre patologiske endringer tidligere enn i blod. Videre tyder disse funnene på at røykere har et underskudd i cellemediert immunitet i lungalveolen, et område kritisk i førstelinjeforsvaret mot infeksjon.retensjonen AV CD8 + T-celler i lungene av kroniske røykere garanterer spesiell oppmerksomhet da det er et kjennetegn for KOL, og det er kjent at disse cellene kan aktivere alveolære makrofager for å produsere matriksmetalloproteinase 12, et potent elastin-nedverdigende enzym som har vært knyttet til emfysem(Hautamaki et al ., 1997; Grumelli et al., 2004). VIDERE KREVES CD8 + T-celler for betennelse og vevsødeleggelse i røykinducert emfysem hos mus (Maeno et al., 2007). Sigarettrøyk har også blitt funnet å fremme oppbevaring av virus-spesifikke CD8 + minne effektor T-celler, men å svekke deres defensive evne (Gualano et al., 2008).

Røyking er også forbundet med signifikante økninger i prosentandelen makrofager i bronchoalveolar skyllevæske (Wewers et al., 1998). På grunn av deres strategiske posisjonering i alveolarrommet har alveolære makrofager en nøkkelrolle i å sensere og eliminere mikrobielle midler tidlig i løpet av en infeksjon. Sigarettrøyking øker antall alveolære makrofager (Sopori et al., 1998) og aktiverer dem til å produsere pro-inflammatoriske mediatorer, reaktive oksygenarter og proteolytiske enzymer (de Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), og gir dermed en cellulær mekanisme som forbinder røyking med betennelse og vevskader. I likhet med dens effekter på åndedrettsepitelet, kompromitterer sigarettrøyk evnen til alveolære makrofager til fagocytose bakterier (King et al., 1988; Berenson et al.( 2006) og apoptotiske celler (Hodge et al., 2007) og til sense PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Det er viktig at sigarettrøyk ikke bare undertrykker funksjonen av alveolære makrofager som tidligere foreslått, men i stedet kan skje deres inflammatoriske mediatorprofil. Arten av skjevheten kan være en determinant av sykdomsfølsomhet. Følgelig rapporterte en studie en særegen tilstand av aktivering av alveolære makrofager hos røykere som skiller dem fra de i ikke-røykere (Woodruff et al., 2005). Dette fremhever et viktig fremvoksende konsept — røyk kan indusere delvis m1-deaktivering eller delvis M2-aktivering av makrofager. Balansen og intensiteten av denne skjevheten har direkte implikasjoner for immunsystemet og dets respons på sykdom fordi effektivt vertsforsvar krever et makrofagaktiveringsprogram som passer for den spesielle typen patogen, og Fordi M1-type makrofager kan forårsake markert lungeskade (emfysem), mens M2-type makrofager er knyttet til tumorprogresjon. De molekylære mekanismene for endret alveolær makrofagresponsivitet og skjevhet er for tiden ikke forstått, men de er i det minste delvis reversible ved eksponering for den reduserte formen av glutation, som impliserer oksidativ skade på effektorveier. Infeksjonsrisikoen er forsterket av vertsmangler eller polymorfismer i medfødte og adaptive immunresponsgener, spesielt de som koder for mønstergjenkjenningsreseptorer, som mannosebindende lektin, og deres signaltransduksjonsformidlere (Becker & O ‘ Neill, 2007).

i lungene er dendritiske celler (DCs), som er de mest potente antigenpresenterende cellene og er uunnværlige for initiering Av t-cellemedierte immunresponser (Mellman & Steinman, 2001), sannsynligvis svært utsatt for røykinducerte effekter på grunn av deres anatomiske posisjon (i lumen og direkte under lungepitelet) (McComb et al., 2008). Selv om DET er kjent at DC-rettet chemokine CX3CL1 er oppregulert i emfysem (McComb et al., 2008), er det bare noen få studier som vurderer effekten av røyking på lunge DCs hos mennesker og dyremodeller (Tsoumakidou et al., 2008). Kliniske studier tyder på at antall modne DCs er redusert i de store luftveiene hos pasienter med KOL som røyker (Jahnsen et al., 2006). Etter røykeslutt øker antallet modne DCs og ligner på røykfrie sunne kontroller. Derimot øker antall umodne DCs i de små luftveiene hos PASIENTER med KOL sammenlignet med personer som aldri har røykt og personer som røyker, men ikke har KOL (McComb et al., 2008). Disse dataene indikerer at røykeadferd kan påvirke DC-tall og modenhetstilstand.

Leukocytter fungerer. Polymorfonukleære leukocytter fra perifert blod av røykere utviser deprimert migrasjon og kjemotaksis sammenlignet med Pmner fra ikke-røykere (Noble& Penny, 1975; Corberand et al., 1979). Motiliteten Og kjemotaksen Til pmn er deprimert i munnhulen hos røykere sammenlignet med ikke-røykere (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). Hele sigarettrøyk, dens gassfase og den vannløselige fraksjonen er potente hemmere AV PMN-kjemotaksis (Bridges et al., 1977). Av den vannløselige fraksjonen av sigarettrøyking var de umettede aldehyder (akrolein og crotonaldehyd) de viktigste bidragsyterne til inhibitoregenskapene. De ikke-flyktige komponentene i sigarettrøyking hemmer også kjemotaksis ved en mekanisme som adskiller seg fra de umettede aldehyder som er tilstede i dampfasen av røyk (Bridges et al., 1977; Broer & Hsieh, 1986). Den ikke-flyktige komponenten hindret ikke migrasjon. Nikotin hadde ingen effekt på pmn-migrasjon og kjemotaksis (Sasagawa et al., 1985). Makrofager fra lungene til røykere har en større hemmende effekt på lymfocyttproliferasjon enn makrofager fra lungene til ikke-røykere. Dermed øker de immunosuppressive effektene av makrofagene på cellemediert immunrespons hos røykere (Holt, 1987). Frigivelsen av cytokiner (TNFA, IL-1, IL – 2 og IL-6) fra makrofager kan også endres hos røykere (McCrea et al., 1994; Twigg et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Hagiwara et al., 2001). Hydrokinon, fenolforbindelsen i sigarettjære, hadde den mest potente hemmende effekten av disse cytokinene, mens nikotin hadde liten effekt. Cytokinene IL-1 OG IL-6 er viktige i vertsforsvaret mot infeksjon (Smith, 1988; Luster et al., 1999). Dyrestudier har vist at uttømming av disse cytokinene øker følsomheten for bakteriell lungebetennelse. Siden Pmn spiller en betydelig rolle i vertsforsvaret mot akutte bakterieinfeksjoner, kan nedsatt PMN-funksjon ved røyk bidra til økt følsomhet hos røykere for systemiske infeksjoner, inkludert bakteriell lungebetennelse.

Lymfocyttfunksjoner. Natural killer (NK) celleaktivitet i perifert blod har blitt rapportert å være redusert hos røykere sammenlignet med ikke-røykere (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Disse endringene ser ut til å være reversible, siden NK-aktivitet hos tidligere røykere var lik en røykfri gruppe sammenlignet med røykere (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). Gjenopprettingsperioden var relativt kort, så lite som 6 uker (Miller et al ., 1982; Hughes et al., 1985). SIDEN nk-celler er viktige i tidlig overvåkingsrespons mot virusinfeksjoner og resistens mot mikrobielle infeksjoner (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), nedsatt NK-celleaktivitet ved sigarettrøyking er en potensiell mekanisme for økt forekomst av infeksjoner blant røykere.Monteringsbevis tyder på at naturlige morderceller har en viktig rolle i medfødt vertsforsvar mot mikrobielle midler og i beskyttende antitumorimmunovervåkning. Dette oppnås ved direkte cytotoksisitet gjennom perforin og granzymes, CD95 ligand-indusert apoptose og pro-inflammatorisk cytokin og kjemokin utgivelse (Tollerud et al.( 1989; Hamerman et al., 2005). Flere studier har vist AT NK-celletall og aktivitet er redusert hos røykere sammenlignet med ikke-røykere (Swann et al., 2007). Eksponering for sigarettrøyk demper cytotoksisk aktivitet og cytokinproduksjon AV nk-celler hos mennesker og mus (Lu et al., 2006; Mian et al., 2008), og knytter DERMED NK – celledefekter til økt infeksjonsrisiko og kreft.Dyrestudier har vist at nikotin hemmer antistoffdannende cellerespons gjennom svekkelse av antigen-mediert signalering I T-celler og undertrykkelse av intracellulær kalsiumrespons (Geng et al., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Det har blitt foreslått at nikotin gjennom aktivering av protein tyrosinkinaser og uttømming av inositol-1,4,5-trisfosfatfølsomme kalsiumbutikker I T-celler kan være en viktig immunosuppressiv komponent i sigarettrøyking (Kalra et al., 2000).