For Fem hundre millioner år siden oppstod en ekstraordinær utvikling i cellulær evolusjon: dannelsen av en isolerende skjede (myelin) på nervefibre (axoner) hos vertebrater. Myelinskjeden forvandlet måten nevrale impulser overføres, ved å tvinge handlingspotensialer til å» hoppe » raskt mellom periodiske brudd i myelin (Noder Av Ranvier), og dermed dramatisk øke overføringshastigheten og heve nervefunksjonen godt utover det for hvirvelløse dyr. Ikke før utviklingen av elektronmikroskopi ble den overraskende submikroskopiske strukturen av myelin avslørt. I stedet for å være en sekresjon av aksonet, ble myelin funnet å være en tykk innpakning av svært komprimerte lag av cellemembran spunnet rundt aksonet av ikke-neuronale celler (glia). Myelin og nodene Til Ranvier er de mest komplekse cellecellekryssene som er kjent, og krever presis cellecellegjenkjenning, syntese av store mengder spesialisert cellemembran og intrikat cellemotilitet for å pakke opp til 100 lag membran rundt axoner. Skade på myelin er kilden til mye sykdom og funksjonshemming, og nylig har myelin tiltrukket seg oppmerksomhet som en mulig ny cellulær mekanisme som deltar i læring (Fields, 2010). Studiene Av Snaidero et al. (2014), gi ny informasjon om celledynamikk og molekylær signalering som styrer myelindannelse og remodeling. Arbeidet fremmer forståelse av hvordan myelinmembran legges til den eksisterende kappen, noe som har betydning for nervesystemet utvikling, sykdom og forståelse av hvordan myelin kan ombygges for å optimalisere funksjonen.
i sentralnervesystemet dannes myelin av multipolare glia, oligodendrocytter, som kan utvide dusinvis av slanke celleprosesser for å ensheath flere aksoner samtidig. Innpakning av flere lag membran rundt en axon som en ville vind elektrisk tape på en ledning er en topologisk umulighet for en multipolar celle. Myelin dannes i PNS (perifert nervesystem) og CNS ved den innerste arklignende glialprosessen i kontakt med axonen som spinner rundt den og spinner ut flere lag med overlappende membran. Cytoplasma blir utvist fra alle, men de innerste og ytterste lag av myelinlaget. I de mellomliggende lagene kommer cellemembranene sammen for å danne kompakt myelin ved virkningen av myelinbasisk protein (MBP), funnet fortrinnsvis i de komprimerte lagene av myelin. Prosessen med myelinisering begynner når en oligodendrocytcelleprosess kontakter en axon og danner en spesialisert membrankryss «spot weld», som beskrevet Av Luse i 1959. Dette krysset forstås nå å være et spesialisert membrandomene for intercellulær kommunikasjon mellom glialcelleprosessen og axon (Wake et al., 2011). Glialprosessen utvides deretter sideveis langs axonen og begynner å omringe den på en ikke-ensartet måte (Luse, 1959). Fordi segmentet av myelin mellom Hver node Av Ranvier er flere ganger større enn en oligodendrocyt, som det brytes, utvider glialcelleprosessen sideveis inn i et bånd som utvides i bredde for å vikle hele internodal lengde. Dette kan ses i levende bildestudier, hvor prosessen har blitt sammenlignet med å lage en croissant fra et trekantet stykke deig (Sobottka et al., 2011). Ved hjelp av lignende metoder og serieblokk ansikt avbildning av myelinisering i sebrafisk, Snaidero et al., gi data som er i samsvar med denne mekanismen for myelindannelse (Figur 1).
bilde kreditt: Alan Hoofring, NIH.Snaidero Og kollegaer tar opp spørsmålet om hvordan membran og proteiner leveres til myelinens fremrykkende indre tunge, ikke bare under utvikling, men gjennom hele livet fordi lengden på myelinskjeden må utvides og ytterligere lag av myelin legges til som axoner vokser i kaliber og lengde med kroppsvekst.Oligodendrocytter Er svært polariserte celler som syntetiserer store mengder spesialisert membran for å ensheath axoner. Følgelig er handel med vesikler, spesifikke mrna og proteiner svært polarisert og nøyaktig sortert i oligodendrocytter for å generere og opprettholde den unike sammensetningen av myelinskjeden og cellelegemembrandomenene. Vesicular stomatitt virus glykoprotein (VSC-G), en markør for handel til basolaterale regionen av celler, er trafficked bort fra cellen kroppen og akkumuleres selektivt i myelin skjede sub-cellular domene oligodendrocytter i cellekultur (Baron et al., 1999). Levering AV VSC til membranen avhenger av submembran F-aktin i forkant, som vist ved å forstyrre cytoskelettet eller endre aktinpolymerisering med proteinkinaser. Snaidero et al., replikere disse cellekulturresultatene og vise at dette også skjer in vivo ved å injisere viruset i hjernen under myelinering av corpus callosum og observere VSC som akkumuleres ved myelinens indre tunge ved siden av axonmembranen.dannelsen av tette lag av svært komprimert cellemembran skaper en hindring for å levere proteiner og lipider for å erstatte de som er tapt fra den komprimerte myelinskjeden og for å forsyne den indre tungen av ukomprimert membran der nye lag av myelin dannes. De laterale cytoplasmatiske domenene ved kanten av hvert myelinlag forblir ukomprimerte og i kontakt med aksonalmembranen. Disse rørene av cytoplasma på kanten av hvert ark beveger seg i en kontinuerlig helix rundt axonen mot Den fremtidige noden Til Ranvier, hvor de stabler opp og danner paranodale løkker som sett i tverrsnitt flankerer noden. Denne lange spiralformede cytoplasmatiske kanalen gir en langdistansebane for transport av materiale fra cellekroppen. Transport er også tilrettelagt av fenestrated lommer av cytoplasma inntrengende mellom lagene av ellers komprimert myelin.I tillegg til å gi en kanal for overføring av cellulære bestanddeler over det komprimerte myelinet, antas disse cytoplasmatiske kanalene å tillate dynamisk regulering av myelinskjeden å delta «i en dynamisk prosess hvorved myelinlamellene kontinuerlig skilles og kommer sammen i løpet av livet som svar på fysiologiske påkjenninger og stammer» (Robertson, 1958, som sitert I Velumian et al., 2011). Fylling av cytoplasmatiske kanaler Med fluorescerende fargestoff Lucifer gul viser at De kan være i åpne eller lukkede tilstander, antagelig forbundet med myelin stabilitet og dynamikk (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., gi et viktig fremskritt ved å vise at disse kanalene kan reguleres ved å stimulere myelinsyntese.Inhibering AV PI3K-signalering er kjent for å stimulere dannelsen av nye lag av myelin ved å virke PÅ akt, pattedyrmål for rapamycin (mTOR) og andre substrater for å fremme cellepolarisering, glialprosess utvekst og myelinering. PIP3 antagoniseres av fosfatase og tenesin homolog (PTEN), som defosforylerer PIP3 TIL PIP2. Tidligere medlemmer av dette forskerteamet fant at myeliniserende celler mangler PTEN har forhøyede PIP3 nivåer og hypermyelinering, selv når indusert i modne oligodendrocytter (Goebbels et al., 2010).
Her Snaidero og kolleger rapporterer at når myelin syntese stimuleres på denne måten(ved betinget inaktivering Av Pten, som hever PI (3,4,5)p3 nivåer) økte antall cytoplasmatiske kanaler med økningen i myelinering. Videre ble et stort antall cytoplasmatiske rike inneslutninger sett fremrykkende langs lengden av myelinskjeden når de ble sett i lang seksjon, og forklarte hvordan nye lag av myelin kan legges ned under de eksisterende lagene av kompakt myelin.Det er nå interesse for muligheten for at myelin remodeling kan delta i læring, kognitiv funksjon og psykiatrisk sykdom ved å justere ledningshastigheten for optimal funksjon på en aktivitetsavhengig måte (Fields, 2010). Endringer i anisotropi av vanndiffusjon sett ved diffusjon tensor imaging i hvite materie regioner av individer etter læring (Zatorre et al., 2012) kan gjenspeile endringer i myelinisering eller oppstå raskere fra endret vanndiffusjon gjennom disse cytoplasmatiske kanalene åpnet etter læring.Basert På orientering av oligodendrocytter mot katoden i cellekulturer med et ekstracellulært elektrisk felt pålagt (1V / cm), spekulerer forfatterne at forhøyet ekstracellulær k + konsentrasjon i noden Til Ranvier produsert ved repeterende aksjonspotensiell avfyring kan fremme handel med membrankomponenter og stimulere innpakning av myelin ved noden. Fremtidig forskning vil være nødvendig for å avgjøre om et elektrisk felt med riktig polaritet og intensitet genereres ved utviklingskoden, men denne mekanismen kan være mer relevant for patologiske effekter på myelin under hyperexcitation enn til normal utvikling av noden.forfatterne tolker resultatet som en direkte virkning AV PI(3,4,5) P3-avhengig signalering ved å åpne cytoplasmatiske kanaler, men i teorien vil de cytoplasmatiske kanalene måtte gjenåpne som svar på enhver faktor som økte myelinogenesen eller forlenger myelineringen til voksen alder, som Akt-signalering (Flores et al., 2008) eller vekstfaktorregulering. Andre spørsmål for fremtiden inkluderer: Hvordan styrer axon myeliniseringsprosessen? Hvordan er nodal plassering og dens struktur bestemt og opprettholdt? Er det en mekanisme for å tynne myelin, og i så fall er det en reversering av den croissantlignende prosessen med myelinogenese eller en annen prosess? Er aksjonspotensialutbredelse påvirket av endringer i cytoplasmatiske inneslutninger mellom lag av komprimert myelin? Hvordan kan forstyrrelse av cytoplasmatisk kanaldynamikk delta i sykdom? Påvirker aksjonspotensiell aktivitet åpning eller lukking av cytoplasmatiske kanaler på en aktivitetsavhengig måte for å regulere ledningshastigheten? Helt klart, disse nye funnene åpne nye veier for etterforskning.