Behandling

behandlingsbeslutninger avhenger av flere parametere, for eksempel hvis bein sykdom er lokalisert eller utbredt, hvis det er tegn på ekstraskeletale metastaser, typen kreft og hans egenskaper (som østrogenreseptorer I BC), tidligere behandlingshistorie og sykdomsrespons, symptomene og den generelle helsetilstanden.28 Behandlinger kan ofte krympe eller bremse veksten av benmetastaser og kan hjelpe med symptomene de forårsaker, men de er ikke kurative.

Bisfosfonater er analoger av pyrofosfat, en naturlig inhibitor av bein demineralisering.28 Bisfosfonater bindes ivrig til eksponert benmineral rundt resorberende osteoklast, og dette fører til svært høye lokale konsentrasjoner av produktet i resoption lacunae. Deretter blir bisfosfonater internalisert av osteoklasten som forårsaker forstyrrelse av den kjemiske prosessen involvert i benresorpsjon.5,42 Bisfosfonater forårsaker også osteoklastapoptose, og noen studier tyder på at De også kan ha direkte apoptotiske effekter på tumorceller.5,43 i onkologi er bisfosfonater standardbehandling for tumorindusert hyperkalsemi og en ny form for terapi for benmetastaser.44

med intravenøse bisfosfonater og rehydrering vil 70-90% av pasientene oppnå normokalsemi. Effekten på smerter i benmetastaser er uavhengig av den underliggende svulstens natur, og de sklerotiske lesjonene reagerer på samme måte som lytiske metastaser.45 studiene er hovedsakelig gjort I BC og MM; lunge -, nyre-og prostatacancer har få studier.

de tolereres godt. De vanligste bivirkningene inkluderer influensalignende symptomer (feber, artralgi, myalgi og svakhet), anemi, kvalme, dyspnø og perifert ødem. Disse hendelsene er for det meste begrenset og mild til moderat.5 en sjelden, men svært alvorlig bivirkning er osteonekrose i kjeven. Alle bisfosfonater gjennomgår renal clearance, så pasienter med nedsatt nyrefunksjon (serumkreatininnivå >3,0 mg / dL) bør ikke motta behandlingen.46

det er tre generasjoner bisfosfonater: 1. generasjon, etidronat, klodronat, tiludronat; 2. generasjon, pamidronat, alendronat, ibandronat; 3. generasjon, risedronat, zoledronsyre. De godkjente er: oral clodronat i en daglig dose på 1600 mg og oral ibandronat 50 mg; intravenøs (IV) pamidronat 90 mg (infusjon av 2 h), ibandronat 6 mg (infusjon av 1 h), zoledronsyre 4 mg (infusjon av 15 min). Zoledronsyre er det nyere bisfosfonatet godkjent FOR MM, lunge, prostata og BC med benmetastaser. Det er 100 ganger mer effektivt enn pamidronat.47 Pasienter som gjør disse behandlingene bør ta et supplement som inneholder kalsium Og vitamin d.Bisfosfonater, i tillegg til de gunstige effektene på smerte og reduksjon av frakturer, viser også antimyelom og antitumoraktivitet med langvarig total overlevelse rapportert for ulike maligniteter.48-51 Bisfosfonater utøver sine antitumoreffekter ved å forstyrre den onde syklusen av økt osteolyse kombinert med økt tumorvekst. Med denne virkningen kan bisfosfonater bevare beinhelsen og forsinke beinlesjonsprogresjon. Direkte effekter av bisfosfonater på kreftceller kan bidra til antitumoreffekten. For eksempel hemmer zoledronsyre vekst, migrasjon og matriksassosiert invasjon AV BC-celler. In vitro viste BC-celler behandlet med ibandronat svekket proliferasjon.52 Bisfosfonater kan indusere apoptose i neoplastiske celler via modulering av aktiviteten til små Gtpaser (Gtpaser nedregulerer ekspresjonen av proapoptotiske gener i maligne celler, og bisfosfonater hemmer aktiviteten til små Gtpaser).53 endelig kan bisfosfonater stimulere medfødte antitumorimmunmekanismer. Hos pasienter med prostatakreft fremkalte zoledronatbehandling et langsiktig skifte av perifere T-celler mot en aktivert effektor minnelignende tilstand assosiert med forbedret immunovervåking mot ondartede celler.54

en meta-analyse som inkluderte 17 studier med 1520 pasienter analysert i bisfosfonatgrupper, og 1490 analysert i kontrollgrupper, fant ingen signifikant effekt av bisfosfonater på total overlevelse og progresjonsfri overlevelse.55 på den annen side viste zoledronsyre sykdomsfri overlevelse fordeler og en 15% forbedring i total overlevelse i en metaanalyse inkludert 9518 F. KR. pasienter.56 vi konkluderer med at informasjon er svært motstridende, men gunstig synes å være åpenbar.

Denosumab er et humant monoklonalt antistoff som hemmer RANKL, og forhindrer utvikling av osteoklaster. Det kan bidra til å forhindre eller forsinke problemer som brudd hos pasienter med benmetastaser i det minste så vel som zoledronat, og er trygt å gi til pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det kan også være nyttig når zoledronat ikke lenger fungerer.57 det injiseres subkutant. Dosering varierer fra 60 mg hver 6. måned for å bevare bentetthet hos postmenopausale kvinner til 120 mg hver 4. uke for malign sykdom metastatisk til benet. Denosumab akkumuleres ikke i beinet som bisfosfonater, og effekten er reversibel etter seponering av behandlingen.58 Bivirkninger ligner bisfosfonater, inkludert kvalme, diare, svakhet og kan forårsake osteonekrose i kjeven også.57

Osteonekrose i kjeven er vanligere NÅR IV bisfosfonater eller denosumab administreres månedlig for kontroll av metastaser og er mye mindre hyppig med mindre intensiv bruk av bisfosfonater eller denosumab for bevaring av benmasse. Osteonekrose i kjevehåndteringen er for det meste konservativ, og helbredelse skjedde hos mer enn en tredjedel av pasientene. De fleste pasientene med bekreftet osteonekrose i kjeven hadde tidligere hatt tanntrekking (62%), dårlig munnhygiene og / eller bruk av et tannapparat.59

Strålebehandling er den foretrukne behandling for lokaliserte bensmerter, men i nærvær av dårlig lokaliserte bensmerter eller tilbakefall av smerter i tidligere bestrålede skjelettsteder, er bisfosfonater en alternativ behandlingsmetode.28

de viktigste fordelene med denosumab er muligheten til å brukes ved nyresvikt (denosumab clearance er uavhengig av nyrefunksjon, i motsetning til bisfosfonater clearance, siden denosumab elimineres av retikuloendotelial system);60 reversibiliteten av effekten etter seponering av behandlingen; akuttfasereaksjoner forekommer sjelden etter denosumab( men er hyppige etter zoledronsyre); hos prostata-og BC-pasienter er suppresjon av benomsetningsmarkører større enn ved bisfosfonater.61,62 svakhetene ved denosumab er økt infeksjonsrate hos pasienter med osteoporose eller tidlig BC; 63 denosumabs postmarkedsperiode er fortsatt sammenlignbar kort og likevel ukjente bivirkninger kan oppstå; hos lunge-og MM-kreftpasienter er det equipotent til bisfosfonater for å forebygge skjelettrelaterte hendelser;64 det ble vist en dårligere overlevelse hos pasienter med MM behandlet med denosumab sammenlignet med zoledronat; 64 og den økonomiske byrden.Ekstern strålebehandling gir utmerket palliasjon for lokalisert metastatisk bein smerte men 65 mekanismen for smertelindring etter strålebehandling er dårlig forstått.28 Smertelindring oppstår vanligvis raskt, med mer enn 50% av respondentene som viser fordel innen l-2weeks. Hvis bedring i smerte ikke har oppstått med 6 uker eller mer etter behandling, er det lite sannsynlig at det oppnås.33 Indikasjoner for strålebehandling ved benmetastaser inkluderer smerte, risiko for patologiske frakturer og nevrologiske komplikasjoner som følge av ryggmargskompresjon.5

Strålebehandling kan leveres ved hjelp av tre former for behandling: lokal strålebehandling, bredfeltstråling og radionuklidbehandling.28 lokal-felt strålebehandling regnes som konvensjonell behandling av benmetastaser. Det behandler det involverte beinet og gir en smertelindring på 80-90%.66 flere randomiserte studier har indikert at en enkelt brøkdel av 8Gy er tilstrekkelig for smertelindring.65 Wide field (half-body, hemibody) strålebehandling kan brukes som primær palliativ terapi for utbredte symptomatiske benmetastaser eller som adjuvans til lokal feltstråling for å redusere senere ekspresjon av okkulte metastaser og for å redusere hyppigheten av re-behandling.67,68 det er mulig å skille mellom: øvre bredfeltbehandlinger (fra skull eller CI Til L2-3) – optimal enkeltdose er 6Gy; mid-body wide-field behandlinger (FRA LI til øvre tredjedel av lårbenene)-optimal enkeltdose er 8Gy; lavere bredfeltbehandlinger (Fra L3-4 til over knærne)-optimal enkeltdose er 8Gy.66 Bredfeltstråling gir smertelindring for 64-100% av pasientene, og ca 50-66% av pasientene opprettholder smertelindring for resten av livet. Strålingsfeltene må formes for å redusere eksponeringen av følsomme strukturer som lunge, tarm, nyre og lever.

Radionuklidbehandling er systemisk bruk av radioisotoper for bein smerte.28 Radiofarmaka Som strontium-89, rhenium-186 eller samarium-153, har vist seg å være effektive i palliasjon av metastatisk bein smerte. De tas fortrinnsvis opp på steder for beindannelse, så de er sannsynligvis mest effektive for osteoblastiske metastaser.69 de viktigste bivirkningene er myelosuppresjon og smertebluss.

nylig har vi radium-223, kalsiummimetisk og alfa-emitter som selektivt binder seg til områder med økt benomsetning i benmetastaser. Den grenser til nydannet benstroma, og strålingen induserer hovedsakelig dobbeltstrengede DNA-brudd som resulterer i en potent og svært lokalisert cytotoksisk effekt. Toksiske effekter på tilstøtende vev og spesielt benmargen er minimal på grunn av den korte banen til alfa-partiklene. Radium-223 forlenget signifikant total overlevelse hos pasienter som hadde kastrasjonsresistent prostatakreft og benmetastaser, med en 30% reduksjon i risiko for død.70

Ablation er prosedyren der en nål eller sonde blir introdusert i en svulst og ved hjelp av varme, kulde eller kjemikalie, blir svulsten ødelagt. Det kan brukes hvis bare 1 eller 2 bein svulster forårsaker symptomer. De vanligste typene ablation er radiofrekvensablation (RFA), hvor en elektrisk strøm levert gjennom nålen varmer svulsten for å ødelegge den; og cryoablation, hvor en veldig kald sonde settes inn i svulsten for å fryse kreftcellene.71 Selv om det er effektivt å redusere pasientens smerte, har RFA en kritisk begrensning, som er nonvisualisering av ablasjonsmarginen med CT-overvåking. I motsetning TIL RFA er ablasjonssonen av kryoablasjon lett identifisert med CT-avbildning som en lavdempende iskule utover hvilke vev er trygge fra termisk skade.72 en annen fordel med cryoablation i forhold TIL RFA er at pasienter som behandles med cryoablation ikke opplever økt smerte under prosedyren eller i den umiddelbare postbehandlingsperioden.73 selv om komplikasjonsraten ved BRUK AV RFA og kryoablasjon ved behandling av smertefulle metastaser er lav, ble det rapportert nevrologiske skader, nevropatisk smerte og infeksjon i behandlingsområdet.74 for systemisk antitumorbehandlingsvalg er den patologiske typen av svulsten viktigst. I lymfom og bakterie celle svulster som involverer bein kjemoterapi kan være kurativ, mens i nyrecellekarsinom eller melanom det har liten effekt.3

nylig er det kabozantinib (XL184), en oral tyrosinkinasehemmer hvis mål inkluderer VEGFR2, MET, KIT og mutasjonelt aktivert RET. Det var forbundet med høy forekomst av bein scan forbedring, men bivirkningene nødvendig dosereduksjon eller seponering. I tillegg ble statistisk signifikant forbedring i progresjonsfri overlevelse sett med kabozantinib sammenlignet med placebo, ved metastatisk prostatakreft.75

Kirurgi er kun indikert for brudd på lange bein og hofteledd, i ryggmargsaffeksjon eller perifer nervekompresjon.5

Stereotaktisk radiokirurgi har dukket opp som et nytt behandlingsalternativ for tverrfaglig styring av metastaser som ligger i eller ved siden av vertebrale legemer og ryggmargen. Målet med stereotaktisk radiokirurgi er å forbedre lokal kontroll over konvensjonell fraksjonert strålebehandling og å være effektiv for behandling av tidligere bestrålede lesjoner med en akseptabel sikkerhetsprofil. Stereotaktisk radiokirurgi tilbyr flere teoretiske fordeler som behandlingsmodalitet for spinal svulster: tidlig behandling av disse lesjonene før en pasient blir symptomatisk og stabiliteten i ryggraden, unngår det behovet for å bestråle store segmenter av ryggmargen, tidlig behandling av spinal lesjoner kan unngå behovet for omfattende spinal kirurgi for dekompresjon og fiksering hos disse allerede svekkede pasientene og kan også unngå behovet for å bestråle store segmenter av ryggraden, som er kjent for å ha en skadelig effekt på beinmargsreserven hos disse pasientene. Unngåelse av åpen kirurgi og bevaring av benmargsfunksjon muliggjør kontinuerlig kjemoterapi i denne pasientpopulasjonen. En annen fordel er at behandlingen kan fullføres på en enkelt dag i stedet for i løpet av flere uker. Begrensningene ved stereotaktisk radiokirurgi for spinal metastase er: kvaliteten på litteraturen er dårlig; ingen randomisert kontrollert studie er utført; stereotaktisk radiokirurgi er dyrere ENN konvensjonell RT. 76,77

Det Er vanskelig Å Vurdere responsen av benmetastaser til terapi; hendelsene i helbredelsesprosessen er sakte å utvikle seg og ganske subtile, med sklerose av lytiske lesjoner som bare begynner å vises 3-6 måneder etter starten av behandlingen og tar mer enn et år å modne. Det er generelt akseptert at sklerose av lytiske metastaser uten radiologisk bevis på nye lesjoner utgjør tumorregresjon (en delvis respons). Konfunderende faktorer inkluderer utseende av sklerose i et område som tidligere var normalt. Etter vellykket behandling for metastatisk sykdom, vil helingsprosessene ved ny bendannelse forårsake en innledende økning i sporstoffopptak, og skanninger utført i denne fasen vil sannsynligvis vise økt produksjon av nytt ben-og isotopopptak gradvis falle.33