dette er en multisenter RCT rapportert i henhold Til Standardprotokoll: Anbefalinger for Intervensjonsstudier (SPIRIT) retningslinjer (Se Tabell 1 (SPIRIT table) Og Tilleggsfil 1 (SPIRIT checklist)). Forsøket ble gitt etikkgodkjenning av Academic Medical Center research ethics committee (METC 2013_346). Studien er registrert I Nederlands Nasjonale Prøveregister (prøvenummer: NTR4499) og I European Clinical Trials Database (EudraCT nummer: 2013-004918-18). Alle deltakere vil signere informert samtykke før deltakelse. Studien gjennomføres i henhold til Prinsippene I Helsinkideklarasjonen og I samsvar Med Medical Research Involving Human Subjects Act (Wmo) og andre relevante retningslinjer, forskrifter og lover.

Deltakere

Pasienter vil bli rekruttert fra poliklinikker I Avdelingene For Dermatologi Av Academic Medical Center (Amc) Amsterdam, Erasmus University Medical Center i tillegg er det radboud university medical center (rumc) nijmegen. Videre vil andre dermatologer bli kontaktet for å rekruttere og henvise kvalifiserte pasienter til de deltakende sentrene. Deltakerne må oppfylle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene (Tabell 2) for å kunne delta. Disse kriteriene vil bli vurdert ved screeningbesøket. Potensielle deltakere som ikke er kvalifisert ved screening, vil få et nytt screeningbesøk hvis årsaken til ikke er kvalifisert er en midlertidig status (f.eks. latent tuberkulose).

Intervensjoner

alle pasienter får adalimumab 40 mg subkutant annenhver uke fra og med 1 uke etter en startdose på 80 mg og vil bli randomisert 1:1 for å få enten oral mtx 10 mg ukentlig (kombinasjonsgruppe) eller ingen tillegg av mtx (monoterapigruppe). BEHANDLING med METOTREKSAT vil startes 2 uker før behandling med adalimumab, og administrasjon vil etterfølges av folsyre 5 mg 24 timer etter INNTAK AV METOTREKSAT (Se Tabell 1).

i TILFELLE MTX-toksisitet (f. eks., levertoksisitet eller leukopeni) eller intolerabilitet, kan dosen settes på pause (i maksimalt 2 uker opptil fire ganger i løpet av hele studien), eller dosen kan justeres til 7,5 mg. Videre kan pasienter bytte fra oral til subkutan administrering. I tilfeller med adalimumabtoksisitet eller intolerabilitet, kan doseringen settes på pause (i maksimalt 2 uker opptil fire ganger i løpet av hele studien).

i løpet av studien er ingen systemiske anti-psoriasismidler tillatt for annen behandling enn studiemedisinen (Tabell 3). Hvis det er medisinsk nødvendig (dvs. behandling med topikale kortikosteroider, vitamin d-derivater (kalsipotriol/betametason eller kalsitriol) eller kalsinevrinhemmere kan gis for å studere pasienter etter utprøvers skjønn etter baseline og til og med uke 145 (studieslutt) (Tabell 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Hver påfølgende pasient vil bli tildelt et randomiseringsnummer i henhold til en datagenerert randomiseringsliste (alea) ved hjelp av tilfeldige blokkstørrelser på 2, 4, 6 og 8 for å sikre tildeling skjuling. Randomisering stratifiseres for tnfa-blokker eksponeringsstatus for å oppnå balanse med hensyn til Tidligere TNFa-blokker eksponering i studiepopulasjonen.

dette er en observatørblindet studie. Observatøren (outcome assessor) vil utføre kliniske utfallsvurderinger av sykdomsgrad (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) og investigator global assessment (IGA)) ved hvert studiebesøk. Klinikeren utfører alle andre studieprosedyrer og er ikke blindet. Både kliniker og deltaker kjenner til behandlingsallokeringen; som sådan er det ikke nødvendig med spesielle tiltak for å tillate brudd på behandlingskoder. Imidlertid vil behandlingsallokering ikke bli avslørt for rekrutteringslegen før deltakernes detaljer og nøkkellagringsvariabler er uigenkallelig inngått på det nettbaserte randomiseringsstedet.

Endepunkter

det primære endepunktet er overlevelse av adalimumab (antall pasienter som fortsatt behandles med adalimumab) ved uke 49.

Sekundære utfall er følgende:

• overlevelse Av adalimumab (antall pasienter som fortsatt behandles med adalimumab) ved uke 145

• Andel av pasienter som når behandlingsmålfotenot 1 ved uke 13, uke 25, uke 49 og uke 145

ANDEL av pasienter som oppnår PASI 75 ved uke 49 og 145

• pasienter som oppnådde iga klar eller nesten klar ved uke 49 og 145

• gjennomsnittlig forbedring i pasi ved uke 49 og 145

• andel av pasienter med pga klar eller nesten klar ved uke 49 og 145

• Dermatology Life Quality Index (DLQI) og Skindex ved uke 49 og 145

• Andel pasienter med (alvorlige) bivirkninger ved uke 49 og 145

Andel pasienter med (ingen, lave eller høye) antistoffnivåer ved uke 49 og 145

li

• Median Minimumskonsentrasjon av Adalimumab (mg/l) ved uke 49 og 145

• korrelasjon mellom genetiske polymorfismer og adalimumabrespons

prosedyrer og vurderinger

pasienter vil besøke poliklinikk ved screening, baseline, uke 5, uke 13, og hver 12. uke deretter til studie ferdigstillelse (uker 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Tabell 1). En rekke parametere vil bli samlet inn under hvert besøk for å vurdere effekt, inkludert lege-(PASI/iga (statisk; skala 0-4 )) og pasientrapportert (pasientrapportert global vurdering (PGA statisk; skala 0-4)) utfall. Livskvalitet vurdering vil bli utført Ved Hjelp Av Skindex og DLQI spørreskjemaer. Sikkerheten vil bli vurdert ved å evaluere forekomsten av (alvorlige) bivirkninger, innhente en detaljert sykehistorie, grundig fysisk undersøkelse, vitale tegn, klinisk laboratorietesting og urinanalyse (inkludert graviditetstester for kvinner i fertil alder ved screening). Samtidig medisinering og medisinske prosedyrer vil bli samlet inn fra innhenting av informert samtykke til slutten av studien. Pasientene vil motta en dagbok der de vil registrere administrasjonsdatoene for adalimumab( OG MTX i kombinasjonsgruppen), eventuelle endringer i helsestatus og/eller endringer i samtidig bruk av legemidler. Den lokale utprøveren vurderer dagboken for å bestemme legemiddeladherence og forekomst og type bivirkninger. En uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB) er etablert for å gjennomgå effekt-og sikkerhetsdata periodisk på en ublindet måte.

Laboratorietesting

Blodprøver vil bli samlet ved hvert besøk (serumprøver samles like før administrering av adalimumab (3-dagers vindu) for å sikre nøyaktig bestemmelse av serum gjennom nivåer) for å overvåke legemiddelsikkerhet, for å bestemme immunogenisitet mot adalimumab og for å måle adalimumab serum gjennom nivåer. Prøver for serumpreparasjon holdes ved romtemperatur i 1-2 timer for koagulering, etterfulgt av sentrifugering ved 3000 RPM i 15 minutter ved romtemperatur. Supernatant samles, aliquoteres Og lagres ved -20 °C inntil videre bruk. Adalimumab serum gjennom nivåer vil bli bestemt ved hjelp av en ikke-kommersiell enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA, Sanquin, Amsterdam, Nederland). Påvisning av anti-adalimumab antistoffer vil bli utført gjennom en radioimmunoassay (Sanquin). Antistofftesten vil bli vurdert som positiv når antistoffkonsentrasjonen overstiger 12 AU / mL. Konsentrasjoner mellom 12 OG 100 AU/mL vil betraktes som lave antistofftitere; de over 100 AU/mL vil betraktes som høye antistofftitere .

I tillegg vil en enkelt blodprøve bli samlet inn ved screening, HVORFRA DNA vil bli samlet inn og lagret ved -80 °C. da vitenskapelig interesse for dette feltet for tiden øker, VIL DNA-analyse bli utført basert på akkumulerende data oppnådd fra (pågående) farmakogenetiske studier.

Justering av prøvestørrelse

totalt 84 pasienter (randomisert 1: 1 til SAMTIDIG MTX eller INGEN MTX) vil gi studien minst 80% effekt ved et 0,05 tosidig signifikansnivå ved bruk av en to-prøve chi-kvadrert test for å oppdage en forskjell på 28% i legemiddeloverlevelse ved uke 49. Vi tar sikte på å registrere 93 pasienter for å tillate et omtrentlig 10% tap for oppfølging. Disse beregningene ble utført ved Hjelp Av Nquery 6.0.2. På grunn av mangel på data i en psoriasispopulasjon ble forventet klinisk relevant forskjell i legemiddeloverlevelse mellom begge behandlingsgruppene hypoteser basert på studier utført hos PASIENTER med RA. Prevalensen av (klinisk relevant) antistoffdannelse er estimert til 45% hos pasienter som får adalimumab som monoterapi (en tilsvarende prosentandel er funnet hos pasienter med psoriasis og rundt 17% hos pasienter som får ADALIMUMAB med LAVDOSE (5-10 mg) METOTREKSAT etter 49 uker . Det er vist en klar korrelasjon mellom antistoffdannelse og behandlingssvikt (med påfølgende seponering) hos pasienter på adalimumab . Basert på disse dataene er legemiddeloverlevelse estimert til 83% (100 minus 17) for forsøksgruppen og 55% (100 minus 45) for kontrollgruppen etter 49 ukers oppfølging.

Statistisk analyse

den primære analysen vil bli utført på intention-to-treat-populasjonen, inkludert alle randomiserte deltakere i gruppene de ble randomisert til. En per-protokollpopulasjon (unntatt store protokollbrudd) vil bli brukt til å kontrollere robustheten til de primære analysene. Sikkerhetspopulasjonen vil bestå av alle pasienter som får minst en dose av studielegemidlet.

Bivirkninger vil bli kodet i Henhold til bivirkningsklassifiseringen Medical Dictionary for Regulatory Activities (Meddra). Den totale forekomsten av (alvorlige) bivirkninger og antall og andel pasienter som rapporterer slike hendelser vil oppsummeres etter behandlingsgruppe.

Forskjeller i dikotomiske utfall mellom de to studiegruppene vil bli analysert ved hjelp av chi-squared test eller Fishers eksakte test når de forventede cellefrekvensene faller under 5. Vi vil uttrykke forskjeller i legemiddeloverlevelse som absolutte forskjeller og relativ risiko, med tilhørende 95% konfidensintervall, med gruppen på adalimumab monoterapi som referanse. I tilfelle pasienter går tapt for oppfølging i studieperioden, vil vi analysere disse dataene ved hjelp av overlevelsesanalyse. Vi vil konstruere kumulative overlevelseskurver (Kaplan-meier-metoden) for behandlingsgruppene, og disse kurvene vil bli sammenlignet med log-rank-testen. Enveis variansanalyse vil bli beregnet for å sammenligne kontinuerlige utfallsmål mellom grupper.

det foreligger ingen formelle planlagte interimanalyser, men fremdriftsrapporter om alle dataspørsmål blir presentert FOR DSMB.

Studiestatus

rekruttering av Pasienter startet I Mars 2014 og pågår for tiden. Basert på vår erfaring så langt, er rekruttering begrenset av to hovedfaktorer: tidligere bruk av adalimumab og tidligere intolerabilitet eller toksisitet for MTX.

videre er sykdomsaktivitet hos pasienter som er overført fra en annen biologisk ofte undertrykt (< PASI 8). For å utvide det geografiske området der pasienter kan delta i studien og for å øke pasientrekrutteringen, har tre ekstra sykehus blitt aktivert for pasientrekruttering: Amphia Hospital (Breda) og Bravis Hospital (Bergen op Zoom) I Nederland og Ghent Universitetssykehus I Belgia.