karboplatin/paklitaksel dubletten forblir kjemoterapi ryggraden for den første behandlingen av eggstokkreft. Dette to-legemiddelregimet, med karboplatin dosert Ved Bruk Av Calvert-formelen, ga overbevisende ikke-inferior utfall sammenlignet med det tidligere, mer toksiske regimet av cisplatin / paklitaksel. Karboplatin dosebegrensende toksisitet er trombocytopeni; men når dette stoffet er riktig dosert og kombinert med paklitaksel, er dublets syklus 1 dose i kjemoterapi-naive kvinner generelt trygt. Karboplatin (i motsetning til cisplatin) bidrar minimalt til kumulativ sensorisk nevropati av paklitaksel, og sikrer dermed merkbar reversibilitet av nevropati symptomer etter fullført 6 sykluser og bare av og til krever opphør eller substitusjon av taxan. Paklitaksel er ansvarlig for hårtap forbundet med karboplatin / paklitaksel doblet; forebyggende tiltak må vurderes for pasienter som ellers ville nekte behandling. Flere første linje fase III studier, samt pågående studier som bare foreløpige resultater har blitt publisert, har drevet debatter om optimal dose og tidsplan; disse har fokusert ikke bare på ukentlig vs q3-ukers paklitaksel, men også på andre modifikasjoner og tilrådeligheten av å legge bevacizumab. Vår oppfatning er at resultatene av denne dubletten i førstelinjebehandling av eggstokkreft primært drives av karboplatin, gitt at eggstokkreft er en platinasensitiv sykdom. Følgelig er rollene til den medfølgende paklitakseldosen og tidsplanen og tillegg av bevacizumab for øyeblikket uavklart, og spørsmål angående disse problemene bør avgjøres basert på pasienttoleranse og komorbiditet inntil ytterligere data er tilgjengelig.

Innledning

regimet bestående av karboplatin og paklitaksel representerer ryggraden i ovariecancer behandling: 95% av kvinner diagnostisert med eggstokkreft vil få dette regimet. Det har vært 15 år siden publiseringen av resultatene Av Gynecologic Oncology Group (GOG) 158, en 840-pasient noninferiority studie ledet Av Robert Ozols som etablerte karboplatin som en egnet erstatning for cisplatin i den første behandlingen av avansert eggstokkreft etter primær debulking kirurgi. Klinikere som behandler gynekologiske maligniteter kan resitere kapittel og vers om hva som er involvert i administrering av karboplatin / paklitaksel diett og forutse dets toksisitet. Til tross for våre års erfaring, inkludert verdensomspennende studier som bruker det opprinnelige karboplatin / paklitaksel-regimet som en kontroll mens vi undersøker tillegg og dose / tidsplan modifikasjoner, bør vi ikke lulled til å tro at flertallet av pasientene vil seile gjennom denne behandlingen. Her reflekterer vi over vår erfaring med å administrere karboplatin / paklitaksel diett til score av eggstokkreft pasienter i løpet av det siste tiåret og en halv. Mens noen av disse refleksjonene representerer våre personlige synspunkter, håper vi at det vi har å si vil hjelpe leserne til å bli mer kjent med de viktigste problemene.den vellykkede kombinasjonen av karboplatin og paklitaksel var resultatet av innledende forskningsinnsats fokusert på farmakologi av karboplatin og dens kliniske utvikling som fant sted På Royal Marsden Hospital / Institute Of Cancer Research. Disse studiene ble ledet Av Hilary Calvert, En disippel Av Eve Wiltshaw, som hadde etablert cisplatin enestående aktivitet i eggstokkreft. Calvert-formelen for dosering av karboplatin, forsterket av de første farmakodynamiske observasjonene Av Merrill Egorin og kollegaer som fokuserte på stoffets dosebegrensende toksisitet ved å senke blodplatetall, ble allment vedtatt som en pålitelig måte å bestemme maksimal initial karboplatindose som sikkert kunne administreres til kjemoterapi-naive pasienter.Karboplatin ‘ s vanlige dublettpartner, paclitaxel, en vannløselig forbindelse som først ble isolert fra bark Av Pacific yew tree av US Department Of Agriculture For National Cancer Institute, ble introdusert på 1980-tallet for klinisk studie i en formulering basert på cremophor solubilization. Det oppstod betydelige problemer under vanskelige fase I-studier: ikke bare krever paklitaksel spesiell slange for administrering, men behandling førte også til plutselige dødsfall fra anafylaksi, noe som resulterte i opphør av utviklingen. Utviklingen ble ikke gjenopptatt før en kombinasjon av tiltak som premedisinering med glukokortikoid (gitt oralt, fra kveld og morgen før første administrering av paklitaksel) og forlenget administrering ga reproduserbar sikkerhet. Viktigst av alt var disse tiltakene kombinert med fremragende sykepleiepraksis, for eksempel å observere pasientene nøye, spesielt i løpet av de første minuttene av administrering av legemidlet og periodisk etterpå. Paclitaxels aktivitet i eggstokkreft, som først ble demonstrert Av William McGuire og kolleger, førte til fase III-studier som resulterte i fortrengning av cyklofosfamid og andre legemidler i førstelinjekombinasjonsregimer som brukes i eggstokkreft.Det nåværende behandlingsparadigmet for pasienter med eggstokkreft fortsetter å stole på en platina / taxan dublett: karboplatin / paklitaksel q21-days ryggrad brukt I GOG 158 har vært komparatorarmen i flere studier som forsøkte å forbedre den opprinnelige høye responsraten og mer gunstige progresjonsfrie og generelle overlevelsesresultater sett i studien. ENDA større studier enn GOG 158 testet for det meste paklitaksel dose / tidsplan modifikasjoner eller tillegg av målrettede stoffer i forsøk på å forbedre de opprinnelige resultatene. Når vi ser bort fra kontroversen rundt intraperitoneal (IP) terapi for pasienter som har gjennomgått vellykket cytoreduksjon til mindre enn 1 cm gjenværende sykdom (nylig diskutert FOR ONKOLOGI Av Keiichi Fujiwara Og Robert Ozols), vil vi gjerne kommentere paklitaxeldosen/tidsplanen endringer.Den Japanske Gynecologic Oncology Group (JGOG) studerte ukentlig dosering av paklitaksel-en tidsplan som var optimal sammenlignet med q3–ukers tidsplanen for brystkreft for monoterapi paklitaksel-og kombinerte dette med q21-dagers karboplatin. En slående overlevelsesfordel ble observert, samt imponerende langsiktige resultater. I EN NYERE GOG-studie ble nytten av denne ukeplanen bare observert hos mindretallet av pasienter som ikke fikk bevacizumab i en q21-dagers tidsplan. Andre grupper har rapportert om ytterligere sammenlignende studier; deres resultater har lagt til usikkerheten rundt paklitaksel dose / tidsplan endringer som en determinant av utfallet i ovarialkreft. Toleranse er et annet aspekt av slike tidsplanendringer som er viktig å vurdere; dette vil være fokus for de neste flere seksjonene.

Hematologisk Toksisitet

Trombocytopeni er den dosebegrensende toksisiteten til karboplatin, og Dette var en hovedvurdering da Egorin og kollegaer utviklet den første farmakodynamiske doseringen i en studie som inkluderte pasienter med unormal nyrefunksjon. Paklitaksel reduserer virkningen av karboplatin på antall blodplater og øker faktisk utvinningen fra platinaindusert benmargssuppresjon – en effekt som er spesielt tydelig når platina/paklitaksel-dubletter sammenlignes med andre platina-dubletter eller brukes hos tidligere behandlede pasienter. Det er usannsynlig at et område under kurven (AUC)-basert første dose karboplatin hos en kjemoterapinaiv pasient vil resultere i dosebegrensende hematologisk toksisitet: blodplatetall som faller under 50 000 / μ OG krever blodplatetransfusjoner ved blødning hos tidligere ubehandlede pasienter er ekstremt uvanlige hendelser, spesielt når karboplatin administreres i kombinasjon med paklitaksel. Fordi denne karboplatin-toksisiteten vanligvis begynner å vises etter dag 14 og er forutsigbart kumulativ, bør man bruke nadir-blodplatetallet i foregående syklus og baseline ved gjenvinning som signaler for å vurdere en reduksjon av karboplatindosen. For eksempel, hvis antall blodplater er over 200 000 / μ I begynnelsen av syklus 1 og 2, men knapt er over 100 000/î¼ I begynnelsen av syklus 3, er en forebyggende dosejustering som senker auc MED 20% hensiktsmessig (selv om dette ikke ville kreves ved protokolljusteringer som baserer seg på dråper under normalområdet for antall blodplater). Marg toleranse i foregående syklus (som bestemt av blodplate nadir og utvinning) er den beste guiden til dosering i den påfølgende syklus; faktisk er fraværet av noen effekt på blodplateantallet et signal om at karboplatin kan ha vært underdosert. Dersom blodplatetallet ikke faller til dosebegrensende nivåer, er det dessuten usannsynlig at pasienten vil utvikle klinisk signifikant nøytropeni. En relatert konsekvens: administrasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor er sjelden, om noen gang, nødvendig hos pasienter som ikke har kjemoterapi.selvfølgelig forventes paklitaksel å legge til litt myelosuppresjon av seg selv-og det gjør det, spesielt når det gis ukentlig. Dette og andre praktiske aspekter er grunner til at seniorforfatteren i mange år har foretrukket et» delt dose » -regime på dag 1 og 11 i syklusen: hvis dosen ikke er høyere enn 100 mg/m2, er paklitaksels effekter på nadir i perifert blod (som vanligvis oppstår på dag 11±1) forbigående, og kanskje reduserer karboplatinindusert trombocytopeni. Som nevnt tidligere, akselererer paclitaxel beinmargeutvinning, reduserer blodplatetoksisitet, og fremmer evnen til å gi neste dublettsyklus i tide-sannsynligvis øke sikkerheten til denne foreslåtte» delt dose » -planen.

Nevropati

Bortsett fra ved ukentlige regimer, gjøres justeringer av paklitakseldosen primært på grunn av perifer nevropati. Det finnes ingen klinisk anvendelige mål for sensorisk nevropati, men analyser av randomiserte studier forsterker forholdet mellom nevrotoksisitet og taxandose og skjema. Encyclopedic oppføringer av toksisitet bør ikke distrahere klinikeren fra viktigheten av personlig overvåking sensorisk nevropati-siden dette er dosebegrensende toksisitet oftest oppstått i forsøk på å fullføre 6 sykluser av behandling. Vurdering av syklus-til-syklus pasientrapporterte parestesier er den mest pålitelige måten å oppdage dette problemet tidlig på. Selv om symptomene ikke er lett kvantifisert, vil pasientene ofte nøyaktig beskrive deres utbrudd, plassering og varighet. Derfor kan det ikke understrekes nok at omsorgspersoner direkte og rutinemessig må spørre om omfanget og mønsteret av parestesier. Kontinuerlige parestesier i løpet av hele intervallet mellom syklusene bør føre til rask dosereduksjon, og hvis parestesiene når et kontinuerlig nivå av grad 2, bør paklitaksel stoppes. I jgog-studien var ukentlig paklitaksel forbundet med større nevropati enn administrering i 3 uker. Det er bemerkelsesverdig at dette fortsatt er den eneste førstelinjestudien der taksandosering var en determinant for overlevelse av ovarialkreft. Hvis det ikke var for denne fordelen, ville det være liten begrunnelse for å fortsette et nevrotoksisk legemiddel når medisiner er nødvendig for å forbedre symptomene (dvs. pågående grad 2 eller høyere nevropati). Faktisk vil nevropati alltid forverres i 2 til 3 uker etter at paklitaksel er administrert; det kan til slutt føre til svekkelse i dagliglivets aktiviteter som kan være irreversible. Alvorlig nevropati etter bare 1 eller 2 sykluser er sjelden, men hvis dette skjer, kan det rettferdiggjøre å erstatte docetaksel med paklitaksel. Utover de tidlige syklusene kan man stille spørsmål om risiko / nytte-avviket forbundet med tilleggsdosering av taksan garanterer videreføring av legemidlet-spesielt med tanke på at i førstelinjeforsøk syntes platinumene å være den viktigste determinanten for utfallet. Seponering av paklitaksel bør derfor vurderes når det foreligger vedvarende grad 2 nevropati; kliniske studieresultater reflekterer disse typer protokolldrevne dosejusteringer og store variasjoner i taxanadministrasjon. Generelt bør gabapentin ikke rutinemessig brukes til å undertrykke nevropati symptomer, men dette kan vurderes hvis symptomene forstyrrer søvn eller daglige aktiviteter. Vurder også at smerte som følge av vekstfaktorstøtte kan være en confounder. Leger må dempe pasientens frykt for justeringer av paklitakseldosen og forsikre dem om at disse er en del av god klinisk praksis og at det er usannsynlig at de vil gå på akkord med overlevelsen.de foregående bemerkninger om paklitakselassosiert sensorisk nevropati var enda mer relevante under cisplatin-epoken, på grunn av den mye større nevrologiske skaden som følge av cisplatin i motsetning til karboplatin. Forskjøvede doser av paklitaksel og cisplatin, med cisplatin gitt dagen etter administrering av paklitaksel, forventes å redusere den akselererte risikoen for sensorisk nevropati ved å minimere de farmakologiske interaksjonene som ville medføre risiko for sammensatt nevropati. Nanopartikkel albumin-bundet paclitaxel (nab-paclitaxel), som mangler paclitaxel er cremophor effekt, tilbyr enda en måte å minimere farmakologiske interaksjoner av to legemidler som kan føre til akselererende kumulativ sensorisk nevropati.

Andre Toksisiteter

Paklitaksel forårsaker hårtap: denne effekten blir åpenbar 3 uker etter administrering av legemidlet og vedvarer vanligvis gjennom hele behandlingen, med gjenvekst notert innen 3 til 6 måneder etter opphør av paklitaksel. Selv om det nesten alltid er reversibelt, er hårtap en av hovedårsakene til redusert livskvalitet hos kvinner som behandles med karboplatin / paklitaksel. Den sene Syd-Laksen introduserte kaldkapsler på 1970-tallet da doxorubicin ble innlemmet i brystkreftarmamentarium. Cold caps arbeid ved å redusere temperaturen i hodebunnen; den resulterende vasokonstriksjon og reduksjon i hårsekken metabolisme redusere effekten av paclitaxel på hårsekkene. Selv om resultatene varierer, viste Et stort nasjonalt register I Nederland at opptil 50% av hodebunnskjølte pasienter ikke hadde et hodedeksel under sin siste taxan kjemoterapi-økt.Karboplatin ble utviklet tidlig på 1980-tallet for å overvinne noen av de alvorlige toksisitetene av cisplatin. Det reduserte signifikant potensialet for nefrotoksisitet, ototoksisitet og hyperemese sett med cisplatin. Når Testet Av Bristol-Myers Squibb, karboplatin var den eneste platina blant et dusin nonnefrotoksiske analoger som ikke fremkalte brekninger når administrert til ildere. Påfølgende prekliniske studier (hos rotter) av platinum og deres interaksjon med membranorganisk kationtransportør 2 (OCT2) viste tydelig at karboplatin-i motsetning til cisplatin-kun interagerer minimalt med OCT2 i nyretubuli og cochlea. Man kan generelt berolige pasienter om lav risiko for nefrotoksisitet, ototoksisitet og hyperemese med karboplatin, mens man på den annen side understreker hematologisk toksisitet. Imidlertid bør man understreke (som nevnt tidligere) at trombocytopeni er den beste indikatoren for karboplatinets effekter; dette har blitt demonstrert ikke bare av kliniske studier, men også Av Bristol-Myers Squibb databaser. En annen stor fordel med karboplatin over cisplatin, annet enn den gunstige nonmarrow organ toksisitet spektrum, er mye større forutsigbarhet av førstnevnte farmakodynamiske effekter.

det er viktig å tilbringe tid med pasienten, personlig gjennomgå de forventede bivirkningene av behandlingen. Trykt informasjon, mens potensielt nyttig som en ressurs, hvis ikke direkte diskutert i begynnelsen, kan fremme unødvendig frykt og kan ikke tilstrekkelig understreke hva du kan forvente.

Andre Anbefalte Fremgangsmåter ved Behandling med Karboplatin/Paklitaksel

mens karboplatin/paklitaksel er en ganske enkel doublet å administrere, bør man ikke undervurdere muligheten for problemer som oppstår på grunn av komorbiditet og avanserte kreftpresentasjoner. Det er viktig å være oppmerksom på detaljene i pasientens historie for å hjelpe henne med å komme gjennom det nødvendige antall sykluser.

før behandling påbegynnes, bør man fastslå om kortikosteroider er kontraindisert (f.eks. som de er hos pasienter med aktiv hepatitt, ukontrollert diabetes eller psykoser). Substitusjon av nab-paklitaksel for paklitaksel bør vurderes (men er avhengig av tilgang til denne legemiddelformuleringen). Bruk av nab-paklitaksel overvinter også vanskeligheter med venøs tilgang og gjør det ofte unødvendig å bruke sentrale venøse linjer for å levere 6 sykluser karboplatin / paklitaksel.Å gå over pasientens liste over medisiner med et øye for å stoppe eller erstatte noe som potensielt kan forårsake problemer, kan være nyttig. Mulige problem medisiner inkluderer aspirin og diuretika. Aspirin kan unødvendig øke risikoen for gastritt og blødning, og kan utløse unødvendig opparbeiding og, i innstillingen av et lavere hemoglobinnivå, utilbørlige bekymringer om magesmerter komplisert av behandlingsrelatert anemi. Når det er mulig, erstatte andre klasser av antihypertensiva for diuretika, eller vurdere intermitterende bruk av loop-diuretika. Det er også lurt å råde pasienter til å redusere antall piller de tar, siden noen tablett eller kapsel inntak kan fremkalle brekninger. Noen av disse praksis er carryovers fra cisplatin dager, når elektrolytt ubalanser var vanlig, men de gjelder til en viss grad til karboplatin.

Spesifikke Kommentarer til Den Pågående Karboplatin Og Paklitaksel Planlegging Debatter

1. Ikke fokuser på antall hvite blodlegemer og absolutt nøytrofiltall (ANC) unntatt når en pasient er febril eller pancytopenisk( inkludert lavt antall blodplater). Man kan redose dubletten når ANC er under 1000 celler / μ SÅ lenge blodplatetallet har vist rask gjenoppretting og absolutt monocyttall pluss anc TOTALT 1000/î¼ (MONOCYTTER er et tegn på rebounding marg, og det er også økningen i blodplater som oppstår som antall hvite celler dips). Faktisk dokumenterer det delte doseregimet slike mønstre bedre ved dosering ved paklitaksel ANC nadir; dette regimet kan også tillate bedre titrering av legemiddeldoser.

2. Ukentlig karboplatin, validert som ikke-inferior til q3-ukers karboplatin i DEN nylige ICON8-studien, krever videre diskusjon ved publisering av forsøksens fulle resultater. Seniorforfatteren har sett tilfeller der leger var forvirret om fortsatt dosering: de var usikre på hvilket middel som bidro til observerte hematologiske endringer, eller hvilket middel som var skyldig når utslett økte bekymringer for overfølsomhet. I tillegg kan de nødvendige ukentlige antiemetika forårsake ødeleggelse med pasientens tarm, samt forårsake andre problemer. (Merk: paklitaksel som monoterapi krever bare små doser deksametason for å beskytte mot mild assosiert kvalme-hvis noen.)

3. Ukentlige paklitaxelregimer må gjennomgå hyppige dosejusteringer eller kreve tillegg av vekstfaktorstøtte. Vi har nylig publisert data om pasienttoleranse for en delt dose paklitaksel tidsplan som vi brukte før publisering AV jgog studier på ukentlig paklitaksel; under visse omstendigheter var det bekymringer for intoleranse for høyere paklitakseldoser, som for eksempel hos skrøpelige pasienter med avanserte presentasjoner som krever neoadjuvant kjemoterapi.

4. Tabellen oppsummerer median progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelsesdata fra verdensomspennende fase III-studier, med UTGANGSPUNKT I GOG 158 noninferiority-studien som resulterte i karboplatin som fortrengte cisplatin i den opprinnelige platina dubletten. De fremragende resultatene AV JGOG 3016 gjorde det ukentlige paklitaksel-regimet til den fremste, men disse resultatene ble ikke replikert AV MITO-7 (kanskje på grunn av den lavere dosen paklitaksel som ble brukt) eller AV GOG 262 (som bare viste en fordel for det ukentlige regimet når bevacizumab ikke ble brukt). DEN nylige utgivelsen AV ICON8 legger til en annen rynke i debatten: denne studien ser ut til å validere bruken av ukentlig dosering for både karboplatin og paklitaksel. FULL publisering AV ICON8-dataene er nødvendig før endringer i tidsplan og administrasjonsvei, som de SOM er representert AV GOG 252-resultatene, kan inkorporeres i behandlingsretningslinjer.

Konklusjon

SIDEN publiseringen AV GOG 158 har iv karboplatin/paklitaxel doblet × 6 sykluser blitt standard kjemoterapi ryggrad for ovarialkreftpasienter etter primær kirurgisk debulking. Fase III-studier der bevacizumab er lagt til BÅDE IP-og IV-standardregimer, har reist tvil om FORDELENE MED IP-ruten for optimalt cytoreduserte pasienter, og om den ukentlige paklitakselplanen for alle andre. Full publisering av disse velutførte studiene er ventet før retningslinjer er vedtatt for problemer rundt karboplatin / paklitaksel doblet. Debatter pågår om optimal tidsplan og administrasjonsvei, og spørsmålet om å legge til bevacizumab. Onkologer bør imidlertid være kjent med forventet toksisitet som nevropati og hårtap, samt kunnskapsrik om strategier for justering av karboplatin dosering for å maksimere nytte og minimere risikoen for cytopenier og behovet for vekstfaktorer.

Finansiell Avsløring: forfatterne har ingen vesentlig økonomisk interesse i eller annet forhold til produsenten av noe produkt eller leverandør av noen tjeneste nevnt i denne artikkelen.

1. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Fase III studie av karboplatin og paklitaksel sammenlignet med cisplatin og paklitaksel hos pasienter med optimalt reseksjonert stadium III eggstokkreft. J Clin Oncol. 2003;21:3194-200.

2. Wiltshaw E, Kroner T. Fase II studie av cis-diklorodiammineplatinum (II) (NSC-119875) i avansert adenokarsinom i eggstokken. Kreft Behandle Rep. 1976; 60: 55-60.

3. Rozencweig M, Von Hoff DD, Slavik M, Muggia FM. Cis-diamminedichloroplatinum II (DDPP) : et nytt anticancer stoff. Ann Intern Med. 1977;86:803-12.

4. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosering: prospektiv evaluering av en enkel formel basert på nyrefunksjon. J Clin Oncol. 1989;7:1748-56.

5. Jørgensen, Jørgensen MJ, Rm, et al. Forholdet mellom karboplatineksponering og tumorrespons og toksisitet hos pasienter med eggstokkreft. J Clin Oncol. 1992;10:520-8.

6. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyklofosfamid og cisplatin sammenlignet med paklitaksel og cisplatin hos pasienter MED STADIUM III OG STADIUM IV eggstokkreft. N Engl J Med. 1996;334:1-6.

7. Mj, Bertelsen K, James K, et al. Randomisert intergruppestudie av cisplatin-paklitaksel versus cisplatin-cyklofosfamid hos kvinner med avansert epitelial eggstokkreft: tre års resultater. J Natl Kreft Inst. 2000;92:699-708.

8. Eggstokkepitel, eggleder og primær peritoneal kreftbehandling (PDQ®)–Helsepersonell Versjon. https://www.cancer.gov/types/ovarian/hp/ovarian-epithelial-treatment-pdq. Tilgjengelig 10.Juli 2018.

9. Fujiwara K, Ozols R. Punkt/kontrapunkt. Er det fortsatt en rolle for intraperitoneal platinabehandling i eggstokkreft? Onkologi (Williston Park). 2018;32:75-9.

10. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Dosetett paklitaksel en gang i uken i kombinasjon med karboplatin hver 3. uke ved fremskreden eggstokkreft: en fase 3, åpen, randomisert kontrollert studie. Lancet. 2009;374:1331-8.

11. Katsumata N, Yasuda M, Isinoshi S, et al. Langsiktige resultater av dosetett paklitaksel og karboplatin versus konvensjonell paklitaksel og karboplatin for behandling av avansert ovarie -, egglederkreft eller primær peritonealkreft (JGOG 3016): en randomisert, kontrollert åpen studie. Lancet Oncol. 2013;14:1020-6.

12. Chan J, Brady MF, Penson RT, et al. Ukentlig vs hver-3-ukers paklitaksel og karboplatin for eggstokkreft. N Engl J Med. 2016;374:738-48.

13. Egorin MJ, Van Echo DA, Tipping SJ, et al. Farmakokinetikk og dosereduksjon av cis-diammin (1,1-cyklobutanedikarboksylato) platina hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Kreft Res. 1984; 44: 5432-8.

14. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paklitaksel pluss platinabasert kjemoterapi versus konvensjonell platinabasert kjemoterapi hos kvinner med residiverende eggstokkreft: ICON4 / AGO-OVAR – 2.2-studien. Lancet. 2003;361:2099-106.

15. Kudlowitz D, Velastegui A, Musa F, Muggia F. Karboplatin (hver 21. dag) og delt dose paklitaksel (dag 1, 11): begrunnelse og toleranse i kjemoterapi-naã kvinner med høyverdig epitelkreft Av Mullerian opprinnelse. Kreft Chemother Pharm. 2018 Mar 7.

16. Kudlowitz D, Muggia F. Definisjon av risiko for taxaneuropati: innsikt fra randomiserte kliniske studier. Clin Kreft Res. 2013; 19: 4570-7.

17. Jørgensen FF, JØRGENSEN MF, et al. Fase III randomisert studie av cisplatin versus paklitaksel versus cisplatin og paklitaksel hos pasienter med suboptimal STADIUM III eller IV eggstokkreft: En Gynekologisk Onkologigruppestudie. J Clin Oncol. 2000;18:106-15.

18. Den Internasjonale Samarbeidende Ovarian Neoplasma Gruppen. Paklitaksel pluss karboplatin versus standard kjemoterapi med enten monoterapi karboplatin eller cyklofosfamid, doksorubicin og cisplatin hos kvinner med eggstokkreft: ICON3 randomisert studie. Lancet. 2002;360:505-15.

19. Kudlowitz D, Muggia F. Kliniske trekk ved taxan nevropati. Anticancer Medisiner. 2014;25:495-501.

20. Brundage M, Grop M, Mefti M, et al. Helserelatert livskvalitet ved tilbakevendende platinasensitiv eggstokkreft-resultater FRA CALYPSO-studien. Ann Oncol. 2012;23:2020-7.

21. van Den Hurk CJ, Peerbooms M, van De Poll-Franse LV, et al. Scalp cooling for hair conservation og tilhørende egenskaper hos 1411 kjemoterapi pasienter-resultater fra det nederlandske Scalp Cooling Registry. Acta Oncol. 2012;51:497-504.

22. J. J. J. ET al. Platina antitumor komplekser: 50 år siden Barnett Rosenbergs oppdagelse. J Clin Oncol. 2015;33:4219-26.

23. Ciarimboli G. Membrantransportører som mediatorer av cisplatin bivirkninger. Anticancer Res. 2014; 34: 547-50.

24. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Karboplatin pluss paklitaksel en gang i uken versus hver 3. uke hos pasienter med avansert eggstokkreft (MITO-7): en randomisert, multisenter, åpen fase 3-studie. Lancet Oncol. 2014;15:396-405.

25. Burke RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Inkorporering av bevacizumab i primær behandling av eggstokkreft. N Engl J Med. 2011;365:2473-83.

26. Perren TJ, Sven AM, Pfisterer J, et al; ICON7 etterforskere. En fase 3 studie av bevacizumab i eggstokkreft. N Engl J Med. 2011;365:2484-96.

27. Jl, Brady MF, DiSilvestro PA, et al. En fase III klinisk studie av bevacizumab MED IV versus IP kjemoterapi i ovarie, eggleder og primær peritoneal karsinom: EN NRG Onkologistudie. Presentert på: 47th Årsmøte I Society Of Gynecologic Oncology; Mars 19-22, 2016; San Diego, CA. Abstrakt LBA6.

28. Clamp AR, McNeish I, Dean A, et al. ICON8: EN GCIG fase III randomisert studie som evaluerte ukentlig dose-tett kjemoterapiintegrasjon i første linje epitelial ovarie/eggleder / primær peritoneal karsinombehandling: resultater av primær progresjonsfri overlevelsesanalyse. Ann Oncol. 2017; 28 (5 suppl): v605-v649.