Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin-II-antagonister, vanlige.
ATC-kode: C09C A04.
Virkningsmekanisme: Irbesartan Er en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin II-reseptor (TYPE AT1) antagonist. Det forventes å blokkere alle handlinger av angiotensin-II mediert AV at1-reseptoren, uavhengig av kilde eller syntesevei for angiotensin-II. Den selektive antagonismen til angiotensin-II (AT1) – reseptorene fører til økning i plasmareninnivåer og angiotensin-II-nivåer, og en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av aldosteron. Serumkaliumnivået påvirkes ikke signifikant av irbesartan alene ved anbefalte doser. Irbesartan hemmer IKKE ACE (kininase-II), et enzym som genererer angiotensin-II og også nedbryter bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan krever ikke metabolsk aktivering for sin aktivitet.
Klinisk effekt:
Hypertensjon
Irbesartan senker blodtrykket med minimal endring i hjertefrekvensen. Reduksjonen i blodtrykket er doserelatert for en gang daglig doser med en tendens til platå ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg en gang daglig senker blodtrykket liggende eller sittende ved trough (dvs.24 timer etter dosering) med gjennomsnittlig 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) høyere enn de som er forbundet med placebo.
Maksimal blodtrykksreduksjon oppnås innen 3-6 timer etter administrering, og den blodtrykkssenkende effekten opprettholdes i minst 24 timer. Ved 24 timer var blodtrykksreduksjonen 60-70% av den tilsvarende maksimale diastoliske og systoliske responsen ved anbefalte doser. Dosering en gang daglig med 150 mg ga trau og gjennomsnittlig 24-timers respons tilsvarende dosering to ganger daglig med samme totaldose.
den blodtrykkssenkende effekten Av Irbesartan er tydelig innen 1-2 uker, med maksimal effekt 4-6 uker etter behandlingsstart. Den antihypertensive effekten opprettholdes ved langtidsbehandling. Etter seponering av behandlingen returnerer blodtrykket gradvis mot baseline. Rebound hypertensjon er ikke observert.
de blodtrykkssenkende effektene av irbesartan og tiaziddiuretika er additive. Hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med irbesartan alene, fører tillegg av en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg) til irbesartan en gang daglig til en ytterligere placebokjustert blodtrykksreduksjon ved trough på 7-10 / 3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk).
Effekten Av Irbesartan påvirkes ikke av alder eller kjønn. Som tilfellet er med andre legemidler som påvirker renin-angiotensinsystemet, har svarte hypertensive pasienter betydelig mindre respons på irbesartan monoterapi. Når irbesartan gis samtidig med en lav dose hydroklortiazid (f.eks. 12,5 mg daglig), nærmer den antihypertensive responsen hos svarte pasienter seg den hos hvite pasienter.
det er ingen klinisk viktig effekt på serum urinsyre eller urinsyresekresjon.
Pediatrisk populasjon
Reduksjon av blodtrykk med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (middels) og 4.5 mg/kg (høye) måltitrerte doser irbesartan ble evaluert hos 318 hypertensive eller risikofylte barn og ungdom i alderen 6 til 16 år over en periode på tre uker. Ved slutten av de tre ukene var gjennomsnittlig reduksjon fra baseline i den primære effektvariabelen, gjennom sittende systolisk blodtrykk (SeSBP), 11,7 mmHg (lav dose), 9,3 mmHg (middels dose) og 13,2 mmHg (høy dose). Det var ingen signifikant forskjell mellom disse dosene. Justert gjennomsnittlig endring av sittende diastolisk blodtrykk (sedbp) var som følger: 3,8 mmHg (lav dose), 3.2 mmHg (middels dose), 5,6 mmHg (høy dose). I løpet av en påfølgende to ukers periode hvor pasientene ble re-randomisert til enten aktivt legemiddel eller placebo, hadde pasienter på placebo økninger på 2,4 og 2,0 mmHg I SeSBP og SeDBP sammenlignet med henholdsvis +0,1 og -0,3 mmHg endringer i de som fikk alle irbesartandoser (se pkt. 4.2).
Hypertensjon og type 2 diabetes med nyresykdom
«Irbesartan Diabetisk Nefropati Studie (IDNT)» viser at irbesartan reduserer progresjonen av nyresykdom hos pasienter med kronisk nyresvikt og åpen proteinuri. IDNT var en dobbeltblind, kontrollert, morbiditets-og mortalitetsstudie som sammenlignet Irbesartan, amlodipin og placebo. Hos 1715 hypertensive pasienter med type 2 diabetes, proteinuri ≥ 900 mg/dag og serumkreatinin fra 1,0-3,0 mg/dl, ble langtidseffekter (gjennomsnittlig 2,6 år) Av Irbesartan på progresjon av nyresykdom og mortalitet av alle årsaker undersøkt. Pasientene ble titrert fra 75 mg Til en vedlikeholdsdose På 300 mg Irbesartan, fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin, eller placebo som tolerert. Pasienter i alle behandlingsgrupper fikk vanligvis mellom 2 og 4 antihypertensiva (f.eks. diuretika, betablokkere, alfablokkere) for å nå et forhåndsdefinert blodtrykksmål på ≤ 135/85 mmHg eller en 10 mmHg reduksjon i systolisk trykk hvis baseline var > 160 mmHg. Seksti prosent (60%) av pasientene i placebogruppen nådde dette målet blodtrykk, mens dette tallet var henholdsvis 76% og 78% i irbesartan-og amlodipingruppene. Irbesartan reduserte signifikant den relative risikoen ved det primære kombinerte endepunktet med dobling av serumkreatinin, terminal nyresykdom (ESRD) eller mortalitet av alle årsaker. Omtrent 33% av pasientene i irbesartangruppen nådde det primære renale sammensatte endepunktet sammenlignet med 39% og 41% i placebo-og amlodipingruppene . Når de enkelte komponentene i det primære endepunktet ble analysert, ble det ikke observert noen effekt på mortalitet uansett årsak, mens en positiv trend i reduksjonen AV ESRD og en signifikant reduksjon i dobling av serumkreatinin ble observert.
Undergrupper bestående av kjønn, rase, alder, diabetesvarighet, baseline blodtrykk, serumkreatinin og albuminutskillelsesrate ble vurdert for behandlingseffekt. I kvinnelige og svarte undergrupper som utgjorde henholdsvis 32% og 26% av den totale studiepopulasjonen, var det ikke påvist renal nytte, selv om konfidensintervallene ikke ekskluderte det. Når det gjelder det sekundære endepunktet fatale og ikke-fatale kardiovaskulære hendelser, var det ingen forskjell mellom de tre gruppene i totalpopulasjonen, selv om en økt forekomst av IKKE-fatale HJERTEINFARKT ble sett hos kvinner, og en redusert forekomst av IKKE-fatale HJERTEINFARKT ble sett hos menn i irbesartangruppen versus det placebobaserte regimet. En økt forekomst av IKKE-fatale HJERTEINFARKT og slag ble sett hos kvinner i irbesartan-basert regime versus amlodipin-basert regime, mens sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt ble redusert i den totale populasjonen. Imidlertid er det ikke identifisert noen riktig forklaring på disse funnene hos kvinner.studien av «Effekter Av Irbesartan på Mikroalbuminuri Hos Hypertensive Pasienter med type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)» viser at irbesartan 300 mg forsinker progresjon til åpen proteinuri hos pasienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 var en placebokontrollert dobbeltblind morbiditetsstudie med 590 pasienter med type 2 diabetes, mikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunksjon (serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos menn og < 1,1 mg/dl hos kvinner). Studien undersøkte langtidseffekter (2 år) Av Irbesartan på progresjon til klinisk (åpen) proteinuri (urin albuminutskillelsesrate (UAER) > 300 mg/dag, og en økning I UAER på minst 30% fra baseline). Det forhåndsdefinerte blodtrykksmålet var ≤ 135/85 mmHg. Ytterligere antihypertensiva (UNNTATT ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister og dihydropyridinkalsiumblokkere) ble tilsatt etter behov for å bidra til å oppnå blodtrykksmålet. Mens tilsvarende blodtrykk ble oppnådd i alle behandlingsgrupper, nådde færre personer i irbesartan 300 mg gruppen (5,2%) enn i placebo (14,9%) eller i irbesartan 150 mg gruppen (9,7%) endepunktet åpen proteinuri, og viste en 70% relativ risikoreduksjon versus placebo (p = 0,0004) for den høyere dosen. En samtidig forbedring i glomerulær filtrasjonshastighet (gfr) ble ikke observert i løpet av de tre første månedene av behandlingen. Nedgangen i progresjonen til klinisk proteinuri var tydelig så tidlig som tre måneder og fortsatte over 2 års perioden. Regresjon til normoalbuminuri (< 30 mg/dag) var hyppigere I Irbesartan 300 mg gruppen (34%) enn i placebogruppen (21%).
Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS):
To store randomiserte, kontrollerte studier (ONTARGET (Pågående Telmisartan Alene Og i kombinasjon Med Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nefropati I Diabetes)) har undersøkt bruken av kombinasjonen AV EN ACE-hemmer og en angiotensin II reseptorblokker.ONTARGET VAR en studie utført på pasienter med tidligere kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, eller type 2 diabetes mellitus ledsaget av tegn på endorganskade. VA NEPHRON-D var en studie hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.
disse studiene har ikke vist noen signifikant gunstig effekt på nyre-og/eller kardiovaskulære utfall og mortalitet, mens det ble observert økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Gitt de tilsvarende farmakodynamiske egenskapene, er disse resultatene også relevante for ANDRE ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorblokkere.ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorblokkere bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Studie Ved Type 2 Diabetes Ved Bruk Av Kardiovaskulære Og Nyresykdomsendepunkter) var en studie designet for å teste fordelene ved å legge aliskiren til en standardbehandling av EN ACE-hemmer eller en angiotensin II reseptorblokker hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom eller begge deler. Studien ble avsluttet tidlig på grunn av økt risiko for uønskede utfall. Kardiovaskulær død og slag var både numerisk hyppigere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger av interesse (hyperkalemi, hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i placebogruppen.