Abstrakt

Pasienter med stadium 2 og stadium 3 tykktarmskreft behandles ofte med adjuvant kjemoterapi. Pasienter sett i daglig praksis har imidlertid mer komorbiditet enn de som er inkludert i kliniske studier. Denne studien tar sikte på å evaluere prognostiske faktorer for tilbakefall og for å fastslå fordelen av adjuvant kjemoterapi på residivfri overlevelse (RFS) hos pasienter i en ikke-valgt populasjon. Videre undersøkes effekten av relativ doseintensitet (rdi) av adjuvant terapi på RFS. Kartgjennomgang ble utført for 243 påfølgende pasienter diagnostisert og behandlet på et enkelt senter for stadium 2 og stadium 3 kolonkreft fra 2002 til 2008. Adjuvant kjemoterapi ble gitt til 66 pasienter. MEDIAN total overlevelse (OS) var 5,84 år og median RFS var 5,37 år. For stadium 2 sykdom hadde pasienter behandlet med eller uten adjuvant behandling en MEDIAN RFS på henholdsvis 5,49 og 5,73 (= ns). For stadium 3 sykdom var MEDIAN RFS-rater henholdsvis 5,08 og 1,19 (). Samlet RDI for oksaliplatinbasert kjemoterapi høyere enn median var assosiert med økt RFS (). Som konklusjon økte adjuvant behandling ikke signifikant residivfri overlevelse. Dette kan være et resultat av komorbiditet hos pasienter. Relativ doseintensitet av oksaliplatinbasert terapi er assosiert med RFS.

1. Introduksjon

Kolorektal kreft er den tredje mest forekommende kreft med en forekomst på 80,0 per 100.000 i År 2011 I Nederland. Selv om prognosen for kolonkarsinom har forbedret seg betydelig de siste årene, var dødeligheten fortsatt 30,5 per 100.000 dødsfall i 2011, noe som utgjør 11,8% av totale kreftdødsfall .

Kurativ behandling for tykktarmskreft bestemmes i stor grad av lymfeknutestatus siden positive lymfeknuter gir indikasjon for adjuvant behandling med kjemoterapi . For tiden er kombinasjonen av en 5-fluorouracil (5-FU) analog og oksaliplatin behandling av valg .

Studier som behandler pasienter med stadium 2 sykdom med adjuvant behandling viser blandede resultater. En rekke studier som sammenlignet behandling med fluorouracil / leukovorin (5FU/LV) og observasjon viste liten eller ingen ekstra fordel . Mer nylig har studier blitt publisert som viser fordel ved behandling av pasienter med stadium 2 sykdom med økt risiko for tilbakefall . Tilstedeværelsen av mikrosatellitt ustabilitet (msi) har vist seg å redusere risikoen for tilbakefall og negere effekten av adjuvant kjemoterapi på RFS hos pasienter med stadium 2 sykdom . Retningslinjene utgitt Av American Society Of Clinical Oncology fraråder bruk av adjuvant terapi med unntak for pasienter med egenskaper som øker risikoen for tilbakefall . Pasienter MED msi og stadium 2 kolonkreft har ingen indikasjon på adjuvant behandling.

Studier som undersøkte påvirkning av relativ doseintensitet (rdi) av adjuvant behandling på RFS hos pasienter med tykktarmskreft behandlet MED 5FU/LV viste ingen effekt av økt varighet av behandlingen på residivfri overlevelse (RFS). EFFEKTEN AV RDI på residivfri overlevelse hos pasienter behandlet med adjuvant oksaliplatinbasert behandling er imidlertid fortsatt relativt uutforsket. Denne informasjonen kan være verdifull for klinikere og pasienter fordi flertallet av pasientene behandlet med oxaliplatin står overfor uakseptabel toksisitet som resulterer i dosereduksjoner, forsinkelser og tidlig avslutning av behandlingen som fører til en MEDIAN RDI på 70-85% .Publiserte randomiserte kliniske studier representerer dårlig den daglige populasjonen behandlet av klinikere på grunn av stor seleksjon og utprøvers skjevhet . Pasienter med tykktarmskreft oppfyller ofte eksklusjonskriteriene som brukes i studiene. Som sådan må klinikere basere behandlingsbeslutninger på retningslinjer som i beste fall bare representerer en del av pasientpopulasjonen. Tidligere observasjonsstudier viser en overlevelsesfordel ved adjuvant kjemoterapi hos eldre pasienter. På grunn av deres observasjonelle natur er disse studiene imidlertid også gjenstand for betydelig seleksjonsskjevhet, bare delvis korrigert gjennom tilbøyelighet scoring .

derfor ble det utført en studie for å evaluere hvilke faktorer som er forbundet med økt risiko for tilbakefall av sykdom hos pasienter med stadium 2 og stadium 3 kolonkreft hos en ikke-valgt populasjon sett i daglig praksis. I tillegg ble effekten av adjuvant terapi, og DENS RDI, på RFS studert. Subanalyser for RDI i forskjellige regimer ble utført.

2. Metoder

en gjennomgang av patologi -, radiologi-og endoskopirapporter samt annen korrespondanse ble gjort for alle påfølgende pasienter diagnostisert og behandlet for kolorektal kreft ved «Zaans Medisch Centrum», samfunnssykehuset I Zaanstreek-regionen I Nederland, fra 2002 til 2008. Evalueringen ble gjort på 1-1-2014. I tillegg ble databasen til sykehusapoteket søkt etter all foreskrevet kjemoterapi administrert i inn-og utepasientklinikken. Informasjon om oral medisinering (kapecitabin) ble oppnådd gjennom kartgjennomgang.

den relative doseintensiteten til kjemoterapiregimet ble målt ved gjennomsnittlig RDI for hvert enkelt legemiddel unntatt leukovorin. RDI for hvert legemiddel ble beregnet ved å multiplisere tidsindeksen, tiden som ble tildelt for de administrerte kjemoterapisyklusene dividert med varigheten av syklusene, og doseindeksen, den administrerte kumulative dosen dividert med standard kumulativ dose. (For regimer brukt som referanse, se Vedlegg B .

Relativ doseintensitet av kjemoterapi ble dikotomisert ved å dele pasientene inn i grupper basert på en RDI høyere eller lavere enn medianen. Assosiasjoner MELLOM RDI og RFS ble bestemt for pasienter behandlet med regimer med og uten oksaliplatin.

Residivfri overlevelse ble beregnet fra operasjonsdato til dato for radiologiske eller histologiske tegn på residiv. Total overlevelse ble målt fra diagnosedato til dødsdato.

pasientkomorbiditet ble målt ved Bruk Av Charlson age comorbidity index .

en fullstendig liste over utelukkelser og detaljert beskrivelse av studievariabler er notert i vedleggene.

tilbakefall-frie overlevelsesresultater ble testet ved Hjelp Av En Kaplan-Meier-analyse. En Log-rank test ble brukt til å sammenligne resultater mellom grupper. Univariate cox regresjonsanalyse ble brukt til å bestemme faktorer assosiert med økt residivfri overlevelse. Pasientene ble sensurert ved døden hvis de ikke hadde opplevd tilbakefall. Fishers eksakte test og den uavhengige prøvetesten ble brukt til å evaluere forskjeller mellom pasientgrupper.

Statistiske analyser ble utført MED IBM SPSS statistics software version 20.0 Og Microsoft Office Excel 2010.

3. Resultater

Data ble studert av 621 påfølgende pasienter med kolorektal kreft behandlet Ved Zaans Medisch Centrum. Tre hundre syttiåtte pasienter ble ekskludert for denne analysen (Se Vedlegg A). Ett hundre førtito pasienter ble diagnostisert med rektal kreft, 149 pasienter presentert med stadium 0, 1 eller 4 kolonkreft, og 78 pasienter ble ekskludert av andre grunner. I denne analysen ble 243 pasienter, 95 med stadium 3 og 148 med stadium 2, inkludert (Figur 1). Fire pasienter med stadium 2-sykdom kunne ikke inkluderes i cox-regresjonsanalysene siden de døde nesten umiddelbart etter operasjonen som følge av perioperative komplikasjoner.

alle pasienter ble fulgt i minst 5 år, eller til død av enhver årsak (område 0,0–11,8). Median oppfølging av pasienter var 5,84 år, interkvartilt område (IQR) 3,00-7,84. Tilbakefall av sykdom forekom hos 68 pasienter (28%): 29 pasienter (20%) med stadium 2 sykdom og 39 pasienter (41%) med stadium 3 sykdom (Tabell 1).

hos pasienter med stadium 2 sykdom var antall undersøkte lymfeknuter omvendt relatert til risikoen for tilbakefall med en hazard ratio (HR) på 0,92 per undersøkt node (Tabell 1).

følgende variabler hos pasienter med stadium 3 sykdom var assosiert med residivfri overlevelse: N-stadium (HR = 0,32 For N1 versus N2), antall metastaserende lymfeknuter (HR 1,14 per positiv node), LNR (HR 11,64 per punkt økning), tumorsted (HR 0,47 for distale versus proksimale svulster) og lymfevaskulær eller perinevral invasjon (LVI eller PNI) (HR = 0,43 for pasienter uten LVI / PNI).Ni pasienter (6%) med stadium 2 og 57 pasienter (60%) med stadium 3 sykdom fikk adjuvant kjemoterapi bestående av enten en 5-fluorouracilanalog eller folfox / capox(regimer bestående av enten 5-fluorouracil og leukovorin eller kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin). DET var ingen signifikant forbedring i RFS når pasienter ble behandlet med adjuvant kjemoterapi. Pasienter med stadium 3 sykdom behandlet med adjuvant behandling viste imidlertid en trend mot forbedring med en 3,89 år lengre MEDIAN RFS.

med nesten identiske tilbakefall ( = ns) er denne trenden et resultat av signifikant lengre totaloverlevelse hos pasienter i fase 3 som ble behandlet med kjemoterapi (). Pasienter med stadium 3 sykdom uten adjuvant behandling hadde signifikant mer comorbiditet i Henhold Til Charlson index (). Derfor hadde de en kortere forventet levetid basert på alder og preexistent forhold. Dette reduserer den relative risikoen for død fra tumorprogresjon(Tabell 2 Og Figur 2).

Pasienter som fikk adjuvant behandling med folfox eller capox med en rdi høyere enn median viste signifikant forbedring AV RFS (). Subanalysen av oksaliplatindoseintensiteten hos pasienter behandlet med folfox eller capox viste imidlertid ingen signifikant forbedring i RFS (Tabell 3 Og Figur 3).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Diskusjon

denne studien omhandler behandling av tykktarmskreft i daglig praksis. Atten pasienter (3%) ble henvist til et spesialisert kreft senter, enten på egen anmodning eller for behandling som ikke er tilgjengelig i dette senteret på dette tidspunktet, for eksempel delvis hepatektomi. Dette introduserer noen uunngåelig utvalg bias. Den lange inklusjonsperioden for denne kohorten forårsaker utilsiktet forskjeller i adjuvant behandling mellom pasienter diagnostisert i 2002 versus 2008, hvorav det viktigste er tilsetning av oksaliplatin til adjuvant behandling i 2004. I denne kohorten fikk 81% av pasientene behandlet med oksaliplatinbasert behandling et folfox-regime. I mange sentre er den foretrukne behandlingen capox terapi. Mens capox er assosiert med en lavere RDI, er det ikke observert noen signifikant forskjell I OS og RFS mellom behandlingene .

Total overlevelse i denne kohorten er undervurdert hos pasienter som ikke behandles med adjuvant behandling sammenlignet med pasienter behandlet med adjuvant behandling og de som er observert i andre kohorter på grunn av at pasienter som dør av perioperative komplikasjoner er inkludert i denne analysen. (Se Vedlegg D for egenskaper hos disse pasientene. Siden de fleste av disse pasientene er octogenarians og har en høy Charlson-indeks, virker det rimelig å inkludere dem i gruppen som ikke behandles uten adjuvant behandling, da de fleste ikke ville kvalifisere uansett.

denne studien viser en invers korrelasjon mellom antall undersøkte lymfeknuter og risiko for tilbakefall hos pasienter med stadium 2 sykdom og en trend mot økt risiko for tilbakefall hos pasienter med dårlig differensierte svulster, LVI eller PNI og t4-status. Lignende resultater ble oppnådd for pasienter med stadium 3-sykdom, bortsett fra en signifikant økt risiko for tilbakefall for proksimale svulster og økt LNR-eller N2-status. Disse resultatene er i tråd med tidligere rapporter med unntak av sammenhengen mellom tumorsted og RFS . Som sådan er det behov for mer bevis for å støtte denne observasjonen.

Flere studier og meta-analyser har blitt utført for å evaluere den ekstra fordelen av adjuvant kjemoterapi hos pasienter med stadium 2 tykktarmskreft. Mange studier i det siste har vært utilstrekkelig drevet, og de fleste av bevisene har kommet fra sammenslåtte meta-analyser av studier inkludert både pasienter med stadium 2 og stadium 3 sykdom . Foreløpig er det bare pasienter med stadium 2 sykdom som oppfattes å ha økt risiko for tilbakefall og uten mikrosatellitt ustabilitet som har en indikasjon for adjuvant behandling. Dette gjenspeiler behandlingsstrategien I Nederland og kan forklare observasjonen av en, om enn ikke signifikant, høyere residivrate hos pasienter i fase 2 behandlet med adjuvant behandling. Selv om denne studien bare inneholder 9 pasienter med stadium 2-sykdom behandlet med adjuvant behandling, antyder dette at disse pasientene har økt risiko for tilbakefall og kan ha nytte av adjuvant behandling. Denne hypotesen er bekreftet av tidligere funn fra andre studier og støtter retningslinjene som er skissert i dagens nederlandske og Amerikanske retningslinjer for adjuvant behandling av tykktarmskreft .

i denne kohorten opplevde pasienter med sykdomsstadium 3 behandlet med adjuvant behandling en ikke-signifikant økning i residivfri overlevelse sammenlignet med de som ble behandlet med kirurgi alene. Tilbakefall var nesten identisk hos pasienter behandlet med eller uten adjuvant kjemoterapi. Siden en signifikant overlevelsesfordel av adjuvant terapi i stadium 3 sykdom har blitt påvist i flere store randomiserte studier, er resultatene observert her noe skuffende . Dette kan skyldes en kombinasjon av mangel på statistisk kraft og en liten effektstørrelse. Denne effektreduksjonen kan forklares med forskjeller i karakteristika mellom pasienter som behandles i dagliglivet eller i kontrollerte kliniske studier. Sammenligning av den nåværende befolkningen TIL MOSAIC og no16968-studien, er medianalderen i dagliglivet omtrent 10 år høyere. Median doseintensitet av oksaliplatin var 11-13% lavere i denne kohorten. Doseintensiteten for 5-FU monoterapi var lik, selv om MOSAIC-studien bare beskriver en maksimal doseindeks hos 87% av pasientene. Videre har disse studiene strengere eksklusjonskriterier med hensyn til komorbiditet SOM no16968-studien som krever EN ECOG-resultatscore på 1 eller 0 og en forventet levetid på minst fem år . Som sådan kan man konkludere med at resultatene fra disse studiene kan overvurdere nytten av adjuvant behandling og ikke kan ekstrapoleres til et flertall av pasientene som presenterer stadium 3 sykdom i normal daglig praksis.

lignende residivsrate observert i denne kohorten hos pasienter behandlet med eller uten adjuvant kjemoterapi indikerer at økt komorbiditet og redusert total overlevelse reduserer effekten av adjuvant behandling da de øker risikoen for død av ikke-tumorrelaterte hendelser. Dermed er pasientens overlevelsesgevinst av adjuvant behandling direkte relatert til hans eller hennes forventede levetid og bør spille en viktig rolle i behandlingsbeslutningene som pasienten og klinikeren tar.

uavhengig av potensiell overlevelsesgevinst, resulterer toksisitet og bivirkninger forårsaket av adjuvant kjemoterapi, spesielt oksaliplatin, i signifikant sykelighet hos pasienten . Tanken om at høyere doser kjemoterapi, hvis tolerert, forbedrer kreftrelatert overlevelse, synes åpenbart, men randomiserte kontrollerte studier som evaluerer økte doser kjemoterapi, viser blandede resultater . Chau et al. observert noninferiority av en tre måneders behandling med 5FU / LV i stedet for seks, og GERCOR studien viste ingen effekt av lengre behandling MED 5FU / LV .

Selv om denne retrospektive analysen av effekten av kjemoterapiens doseintensitet på overlevelse introduserer bias basert på komorbiditet og behandlingsstrategi, ble de fleste bias fjernet ved å evaluere residivfri overlevelse i en adjuvant setting. Det ble observert en signifikant sammenheng mellom rdi for oksaliplatinbasert terapi og residivfri overlevelse. Dette førte ikke til en effekt av den isolerte oksaliplatindosen på RFS, og som sådan synes det å være mest avhengig AV RDI for 5-FU-analoger. Dette kan skape en mulighet til å senke dosen av oxaliplatin og redusere invaliderende polyneuropati uten å påvirke resultatene betydelig. Klinikere bør imidlertid utvise forsiktighet da disse resultatene indikerer en effekt av doseintensitet på utfall ved adjuvant behandling av tykktarmskreft. Dommen bør holdes tilbake til resultater fra en større prospektiv studie er presentert.denne studien konkluderer med at effekten av adjuvant kjemoterapi er overvurdert i tidligere rapporterte randomiserte kliniske studier og ikke reflekterer en ikke-valgt populasjon siden komorbiditet ikke er tatt med i ligningen. Videre er en høy relativ doseintensitet av oksaliplatinbasert adjuvant behandling forbundet med forbedret residivfri overlevelse. Rådgivning den heterogene gruppen av pasienter med stadium 2 og 3 kolonkreft om fordelene og ulempene ved (fortsatt) adjuvant behandling bør utføres i hvert enkelt tilfelle.

Hva Legger Dette Papiret til Litteraturen?

Kolonkreft er en malignitet som hovedsakelig forekommer hos eldre pasienter. Resultatene av adjuvant kjemoterapi er basert på yngre, vanligvis fit pasienter. Eldre pasienter har ofte comorbidity rende resultater av adjuvant terapi skuffende. Klinikere bør ta hensyn til komorbiditet og forventet levealder når de bestemmer seg for å gi adjuvant kjemoterapi.

Vedlegg

A. Utelukkelser

Se Tabell 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Dato for reseksjon til dato for tilbakefall (radiologisk eller patologisk bekreftet), sensurert ved dødsdato.

TNM klassifisering i HENHOLD TIL tnm7 klassifisering som utledet fra patologi rapport: T-stadium 1 Og T-stadium 2 ble ekskludert i vurdering av risiko for tilbakefall Av t4 svulster hos pasienter med stadium 3 sykdom.

Tumordifferensiering. Dårlig og dårlig til moderat versus moderat, moderat til godt og godt.

Lymfovaskulær og / eller perineural invasjon er som beskrevet av patolog i patologirapporten.

Lymfeknuteforhold. Antall metastatiske lymfeknuter, delt på antall undersøkte lymfeknuter.

Tumorsted. Distal kolon består av synkende og sigmoid kolon. Den proksimale kolon er definert som den delen som ligger proksimal til miltbøyningen. Synkrone svulster ble ekskludert fra analyser vedrørende tumorstedet.

Relativ Doseintensitet per Terapeutisk Middel. Doseindeks, prosentandel av kumulativ dose administrert dividert med planlagt kumulativ dose. Endringer i dose mindre enn 20% ble antatt å være et resultat av vektendring. Tidsindeksen ble beregnet ved å dividere den tildelte tiden for de administrerte behandlingssyklusene dividert med den faktiske varigheten til disse syklusene er fullført. Relativ doseintensitet ble beregnet ved å multiplisere doseindeks og tidsindeks.

kjemoterapiregimene som ble brukt som referanse var følgende:

5-FU + Lv (Roswell Park-Regime) 5-FU 500 mg/M2 i. v. bolus 1 time etter oppstart av leukovorin, Leukovorin 500 mg/m2 i. v. over 2 timer, qw × 6 uker hver 8.uke i 3-4 sykluser.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Definert som kategorisk variabel bestående av følgende kategorier: behandlingsrelatert, tumorrelatert, annet, ukjent og levende. Hvis en pasient blir henvist tilbake til fastlegen eller ikke har flere behandlingsmuligheter for en metastasert malignitet, antas han eller hun å ha dødd av tumorprogresjon. Når en pasient går tapt for oppfølging, antas han eller hun å ha dødd av andre årsaker hvis det er et sykdomsfritt intervall på minst 5 år.

C. Charlson Age Comorbidity Index

Charlson-indeksen ble målt ved diagnosetidspunktet. Den diagnostiserte kolonkreft ble ikke tatt i betraktning ved beregning av totalskår (Se Tabell 5).

Komorbiditetsscore. Legg opp tilsvarende antall poeng for hver tilstand til stede.

Alderspoeng. / 10-4, alltid rundet opp .

Charlson Index. Sum av comorbidity og age score.

D. Egenskaper Hos Pasienter Som Dør Av Perioperative Komplikasjoner Av Primær Kirurgi

Se Tabell 6.

Conflict of Interests

All authors declare that they have no conflict of interests.