Introduksjon

for å tillate vekst og reparasjon av menneskekroppen må eldre senescentceller fjernes og erstattes med yngre, mer effektive. Kjernen i denne prosessen er celledeling, som er viktig ikke bare for å opprettholde den fysiske kroppen, men også for å sikre genarv og genetisk mangfold.

en tilstand av flux

det er en vanlig misforståelse at kroppens organer, når de er dannet, forblir statiske, bare gradvis slites ut når vi blir eldre. I virkeligheten er de fleste vevene som utgjør organene i permanent tilstand av flux, da eldre celler kontinuerlig gjennomgår apoptose (programmert celledød) før de brytes ned og erstattes med nye (Elmore, 2007).Kjernen i denne prosessen med cellulær erstatning er celledeling, som sikrer en kontinuerlig tilførsel av unge ‘datterceller’ for å erstatte deres utslitte ‘foreldre’. Denne erstatningen av senescent celler sikrer at organene fungerer optimalt gjennom hele livet, selv om aldringsprosessen til slutt vil begynne å ta sin toll.

Celler i forskjellige deler av kroppen fornyes med forskjellige hastigheter; for eksempel deler epitelceller og nøytrofiler raskt, mens hepatocytter og adipocytter deler sakte. Noen få celletyper, som noen nevroner og øyelinsceller, antas å vare i livet. Dette betyr at forskjellige vev og organer har forskjellige aldre (Boks 1).

Interfase

til enhver tid er de fleste celler i kroppen ikke i en aktiv tilstand av divisjon, men i interfase – en stabil tilstand mellom faser av celledeling. Dette er tiden da cellene vokser, modnes og utfører sine normale fysiologiske funksjoner. En typisk menneskelig celle bruker rundt 95% av sin tid i interfase (Cooper og Hausman, 2015).

under interfase har kjernen til en celle et granulært utseende på grunn av tilstedeværelsen av kromatin (se del 1 for flere detaljer). På denne tiden er deoksyribonukleinsyre (DNA) ganske løst arrangert, uten synlige kromosomer i atomkuvertet. LIKE før celledeling foregår DNA-replikasjon – dette sikrer at en identisk kopi av den genetiske blåkopien (genomet) kan overføres til fremtidige datterceller.

DNA replikasjon

Den første artikkelen i denne serien utforsket baseparingen av nukleotider og beskrev komplementær natur av purin-og pyrimidinbaser (Knight and Andrade, 2018). Dna-komplementære basepareregelen er:

• Adenin parrer alltid med tymin (A-T)
• Cytosin parrer alltid med guanin (C-G)

denne komplementære baseparingen danner grunnlaget FOR DNA-replikasjon under interfase.

DNA-replikasjon er avhengig av to cellulære enzymer:

• Helicase-Dette unwinds en liten del AV DNA dobbel helix å gjøre det enkelt-strandet. Denne prosessen er ofte beskrevet som å være analog til å angre en zip; når DNA er enkeltstrenget, blir nukleotidbasene til foreldrestrengen eksponert;
• DNA-polymerase-dette fyller de eksponerte hullene ved hjelp av komplementære baseparingsregler. Resultatet er to nye datterstrenger AV DNA som er genetisk identiske med foreldrestrengen.

DNA-replikasjon er ofte referert til som ‘semi-konservativ’, som hver datter DNA dobbel helix vil ha en tråd avledet fra den opprinnelige overordnede helix og en splitter ny tråd konstruert fra nukleotider som har blitt slotted i deres komplementære base paring posisjoner AV DNA polymerase (Fig 1).

PROSESSEN MED DNA replikasjon er utrolig rask og tilfeldige feil oppstår ofte. DNA-polymeraser har en korrekturlesingsevne som gjør at DE kan dobbeltsjekke de nye datterstrengene for nøyaktighet og korrigere eventuelle feil (Reha-Krantz, 2010); imidlertid blir feil noen ganger oversett, noe som potensielt resulterer i genetiske mutasjoner som kan føre til en rekke sykdommer, inkludert malignitet.

Mitose

Celledeling skjer enten gjennom mitose eller meiose. Mitose, ofte referert til som ‘normal’ celledeling, er avgjørende for vekst og reparasjon av menneskekroppen. De fleste kjernekjernede humane celler har 46 kromosomer synlige under celledeling-dette kalles diploide tall (se del 1). Under mitose opprettholdes det diploide tallet nøye, og forutsatt at DET ikke er NOEN DNA-replikasjonsfeil, mottar alle datterceller ET komplement AV DNA som er identisk med deres foreldreceller.Mitose forekommer i fire trinn: profase, metafase, anafase og telofase (Fig 2).

Prophase

i prophase, den normale transkripsjon og oversettelse AV DNA som kreves for proteinsyntese (se del 3) stopper og løst arrangert DNA i kjernen, karakteristisk for interfase, blir tett avviklet av enzymer inkludert DNA polymerase topoisomeraser. DETTE resulterer I AT DNA kondenserer til kromosomer (se del 1).

utseendet av kromosomer i kjernen under profase indikerer overhengende celledeling. PÅ dette stadiet, SIDEN DNA allerede er replikert, består hvert kromosom av to identiske søsterkromatider (eksakte kopier av det replikerte kromosomet) sammen i en sentral region, centromere.

kjernemembranen bryter gradvis ned, slik at kromosomene flyter fritt i cytoplasma.

Metafase

Cytoplasmatiske organeller kalt sentrioler produserer tynne kontraktile spindelrør som er festet til hvert kromosom ved sin centromere, og danner et stillas. Sentriolene og spindelrørene manøvrerer hvert kromosom inn i den sentrale regionen (ekvator) av cellen.

Anafase

spindelrørene trekker sammen, og derved trekker hver kromatid bortsett fra sin identiske søster og mot motsatte poler av cellen.

Telofase

de separerte kromatidene er nå isolert ved de to motsatte polene i cellen, hvor de danner to sett med 46 kromosomer hver. Nye kjernemembraner begynner å danne seg rundt hvert diploid sett med kromosomer. Cytoplasma mellom de to nye kjernene begynner å splitte seg gjennom en prosess som kalles cytokinese, som til slutt resulterer i fullstendig separasjon i to nye celler.Cytokinesis sikrer at hver dattercelle mottar en del av cytoplasma, inkludert dets essensielle organeller, som mitokondrier og endoplasmatisk retikulum. Dette sikrer at hver ny celle har de intracellulære komponentene til å bygge sine egne molekyler og gjennomføre cellulær metabolisme, slik at den kan vokse, modnes og overleve uavhengig.

gradvis blir kromosomene i hver kjerne mindre distinkte ettersom DE de-kondenserer, noe som resulterer i mindre tett arrangert DNA. Det granulære utseendet til nukleoplasma gjenopprettes, noe som indikerer at cellen vender tilbake til interfase. Gensekvensene kodet i det løst arrangerte DNA i kjernen kan nå fritt transkriberes til ribonukleinsyre (RNA) og til slutt oversettes til proteiner som tillater cellulær vekst og drive cellulær metabolisme (se del 3).

Kontroll av mitose

Mitose overvåkes via en rekke ‘sjekkpunkter’ som sikrer nøyaktig koordinering av hvert trinn av celledeling. Dessverre, selv med strenge kvalitetskontrollmekanismer på plass, kan celledeling prosessen bli dysregulert og ukontrollert, noe som noen ganger resulterer i malignitet (British Society For Cell Biology).

Meiose

den andre typen celledeling, meiose, gjelder bare germinalcellene i testiklene og eggstokkene. Det er viktig for dannelsen av gameter-spermatozoa og ova – og er ansvarlig for å introdusere genetisk variabilitet ved å ‘shuffling’ vår ‘dekk av gener’, slik at genene som bæres av spermatozoa og ova er svært variable.

under meiose halveres det diploide antallet kromosomer (46) for å sikre at spermatozoer og egg har det haploide antallet kromosomer (23), slik at når en haploid spermatozon trenger inn i et haploid egg under befruktning, gjenopprettes det diploide antallet. Det sikrer også at hvert avkom mottar omtrent halvparten av sine gener fra moren og halvparten fra faren. I motsetning til hva som skjer i mitose, mottar ikke datterceller et identisk komplement AV DNA fra sine foreldreceller.Meiose forekommer i to faser, meiose I (Figur 3) OG meiose II (Figur 4), som hver omfatter fire stadier (profase, metafase, anafase og telofase).

Meiosis i

Profase I. SOM i mitose oppstår DNA-replikasjon under interfase, så i begynnelsen av profase i består hvert kromosom av to identiske kromatider. I hvert av de 23 parene kromosomer som er tilstede i cellene våre, kommer ett kromosom fra moren og en fra faren. Disse homologe kromosomene pares veldig tett, slik at segmenter av tilstøtende søsterkromatider kan byttes i en prosess som kalles kryssing over. Under kryssing over, deler av mors og fars kromosomer er kuttet, utvekslet og skjøtes på plass, med de resulterende nye kromosomer har forskjellige sortimenter av gener. Denne prosessen sikrer genetisk variasjon og er i stor grad ansvarlig for det genetiske og fysiske mangfoldet i befolkningen. Etter å ha krysset over, bryter atomkuvertet gradvis ned, slik at kromosomene suspenderes i cytoplasma.

Metafase I. Spindelrørene danner og festes til kromosomene ved deres sentromerer. Kromosomene manøvreres inn i den sentrale delen av cellen (ekvator).

Anafase I. spindelrørene trekker sammen hvert medlem av hvert homologe par kromosomer til motsatte poler i cellen. Arrangementet av mors og fars kromosomer under metafase I, og deres påfølgende segregering under anafase I, er helt tilfeldig. Dette uavhengige sortimentet av kromosomer sikrer at spermatozoa og egg får en god blanding av mors og fars kromosomer.

Telofase I. Antall kromosomer ved hver pol av cellen er redusert med halvparten fra 46 (diploid tall) til 23 (haploid tall). En ny kjernemembran dannes gradvis rundt hvert haploid sett med kromosomer, og cytokinese fører til spaltning av cytoplasma. Dette produserer til slutt to nye haploide datterceller.

Meiosis II

Hver ny haploid dattercelle gjennomgår nå en andre fase av celledeling, meiosis II (Fig 4). Stadiene av meiosis II er i de fleste henseender identiske med mitose:

• Prophase II – nukleærmembranen bryter ned, forlater kromosomene suspendert i cytoplasma;
• Metafase II – spindelrørene dannes, festes til sentromeren av hvert kromosom og manøvrerer kromosomene inn i ekvatorialområdet;
• Anafase II – spindelrørene kontrakt, trekker hver kromatid bortsett fra sin søsterkromatid mot de motsatte polene i cellen;
• Telofase II – en ny nukleær konvolutt dannes rundt hver celle. haploid sett med kromosomer OG cytokinese RESULTERER I spaltning av cellen; dette produserer to nye haploide datterceller.

Gameteformasjon

hos menn dannes spermatozoer i testiklerens seminiferøse tubuli. De germinale cellene i testiklene (spermatogonia) gir opphav til diploide primære spermatocytter, som deretter gjennomgår meiose, noe som resulterer i fire haploide spermatozoer. Voksne hanner produserer store antall spermatozoer med en hastighet på 80-300 millioner per dag.

antall egg produsert av kvinner i deres reproduktive år er betydelig lavere. De germinale cellene i eggstokkene (oogonia) gir opphav til diploide primære oocytter, som deretter gjennomgår meiose for å danne haploid ova (oocytter). Rundt to millioner egg er tilstede ved fødselen, men de fleste av dem degenererer gradvis med alderen. Dette betyr at en kvinne i løpet av sine fruktbare år bare vil frigjøre i gjennomsnitt rundt 400 levedyktige egg (VanPutte et al., 2017).

Nondisjunction

nøkkelfunksjonen til meiose er å skape gameter som har haploid antall 23 kromosomer. Med alderen blir separasjonen av homologe kromosomer som oppstår under meiose mindre effektiv, noe som betyr at ekstra kromosomer kan overføres til gametene. Dette fenomenet kalles nondisjunction.

Nondisjunction vanligvis resulterer i ova av eldre kvinner å ha en ekstra kopi av kromosom 21. Når en sædcelle befrukter et slikt egg, vil det levere sin egen kopi av kromosom 21, noe som resulterer i trisomi 21 og en baby Med Downs syndrom (se del 1).Selv om mors alder ofte er sitert som den viktigste risikofaktoren for å ha en baby med kromosomforstyrrelse, er Det nå anerkjent At Downs syndrom og andre eksempler på aneuploidi (ekstra eller manglende kromosomer) også rutinemessig forekommer som følge av ikke-nedbrytning under dannelsen av sædceller.Selv om mors alder ofte er sitert som den viktigste risikofaktoren for å ha en baby med Downs syndrom eller andre typer aneuploidi, vet vi nå at farenes alder også er en risikofaktor, da disse genetiske forholdene også oppstår som følge av ikke-forstyrrelse under dannelsen av sædceller (US National Down Syndrome Society). Nåværende bevis indikerer at rundt 90% av tilfellene med trisomi 21 skyldes en ekstra kopi av kromosom 21 i egget, rundt 4% fra en ekstra kopi i spermatozonen, og de resterende tilfellene fra feil i celledeling under prenatal utvikling (US National Institute Of Child Health and Human Development).

Konklusjon

Gener er de grunnleggende enhetene av arv. Krysset over kromosomer under meiose og det uavhengige sortimentet av kromosomer sikrer at spermatozoa og egg har en tilfeldig kombinasjon av gener arvet fra mor og far. Dette garanterer genetisk mangfold. Gener koder til slutt informasjon for å bygge proteiner som bygger kroppene våre og enzymer som styrer vår biokjemi. Del 3 vil utforske oversettelsen AV DNA-sekvenser til proteiner.

• etter å ha lest denne artikkelen, teste dine kunnskaper MED NT egenvurdering. Hvis du scorer 80% eller mer, kan du laste ned et personlig sertifikat og lagre I Nt-Porteføljen din som bevis på CPD for revalidering
• Ta Nt-selvvurderingen for denne artikkelen