Kliniske Studier

Herpes zoster infeksjoner.

To doser valaciklovir ble sammenlignet med aciklovir i en dobbeltblind randomisert studie hos immunkompetente pasienter i alderen 50 år og over med herpes zoster (n = 1141). Alle pasientene ble behandlet innen 72 timer etter utseendet av utslett. Valaciklovir 1 g tre ganger daglig i syv dager oppnådde statistisk signifikant reduksjon i varigheten av zoster – assosiert smerte (som er summen av akutt smerte og postherpetic neuralgi) og i varigheten av postherpetic neuralgi sammenlignet med aciklovir (Se Tabell 1). Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de tre behandlingene for oppløsning av utslett.
det var ingen signifikant forskjell i varigheten av zoster-assosiert smerte når behandlingen ble startet innen 48 eller 72 timer. Pasienter som ble behandlet innen 48 timer etter utbruddet av utslett, ble funnet å ha raskere tilheling målt ved varighet av ny lesjonsdannelse og tid til skorpedannelse eller tilheling av 50% eller mer av lesjonene. Dermed oppnås større fordel hvis stoffet startes innen 48 timer (Se Figur 1).
i en andre, placebokontrollert studie hos pasienter under 50 år (n = 399), ble det vist at effekten var begrenset til en liten reduksjon i gjennomsnittlig tid til opphør av ny lesjonsdannelse. Ingen signifikante effekter ble vist for andre utfall av herpes zoster i denne aldersgruppen. Likevel kan sporadiske yngre pasienter med alvorlig herpes zoster ha nytte av behandling med valaciklovir. Herpes zoster er vanligvis en mildere tilstand hos yngre pasienter.i oftalmisk zoster har oral aciklovir vist seg å redusere forekomsten av stromal keratitt og både forekomsten og alvorlighetsgraden av fremre uveitt, men ikke andre okulære komplikasjoner eller akutte smerter. Den anbefalte dosen av valaciklovir gir høyere plasmakonsentrasjoner av aciklovir enn de som er forbundet med disse gunstige effektene.

Forkjølelsessår (herpes labialis).

To dobbeltblinde, placebokontrollerte kliniske studier ble utført hos 1856 friske, immunkompetente voksne og ungdom (≥12 år) med tidligere tilbakevendende forkjølelsessår. Pasienter selv initiert behandling på de tidligste symptomene og før noen tegn på en kald sår. De fleste pasientene startet behandlingen innen to timer etter symptomdebut.de to studiene undersøkte den klinikerbaserte varigheten av episode og forebygging / blokkering av utvikling av forkjølelsessår som diametralt motsatt primære og sekundære endepunkter.
Pasientene ble randomisert i tre grupper: valaciklovir 2 g to ganger daglig i en dag eller valaciklovir 2 g to ganger daglig i en dag, etterfulgt av 1 g to ganger daglig på dag 2, eller placebo på begge dager.en integrert analyse av begge studiene viste statistisk signifikant forebygging / blokkering av utbrudd av lesjoner hos 44% av pasientene på en dags behandling sammenlignet med 37% som fikk placebo. Gjennomsnittlig varighet av forkjølelsessår i den integrerte analysen viste en signifikant reduksjon i varighet på omtrent en dag sammenlignet med placebo. Itt-populasjonen viste at gjennomsnittlig varighet av episoder var 6,2 dager i placebogruppen og 5,2 dager i gruppen på en dag som ga en behandlingsforskjell på -1,0 dager (konfidensintervall (KI) -1,4, -0,6).resultatene fra enkeltstudiene viste at gjennomsnittlig varighet av forkjølelsessår var omtrent en dag kortere hos behandlede pasienter sammenlignet med placebo. For ITT-populasjonen, da testet som primært endepunkt, var gjennomsnittlig varighet av episoder 6,1 dager i placebogruppen og 5,0 dager i en dagsgruppen, noe som ga en behandlingsforskjell på -1,1 dager (KI -1,6, -0,6). Når det ble testet som sekundært endepunkt for ITT-populasjonen, var gjennomsnittlig varighet av episoder 6,3 dager i placebogruppen og 5,3 dager i en dagsgruppen, noe som ga en behandlingsforskjell på -1,0 dager (KI -1,5, -0,5).utbruddet av lesjoner ble forhindret hos 43-44% av pasientene på en dag valaciklovirbehandling sammenlignet med 35-38% placebobehandlede pasienter. Det ble ikke observert noen signifikant forskjell mellom forsøkspersoner som fikk valaciklovir eller placebo i forebygging av progresjon av forkjølelsessår utover papulært stadium når de ble testet som primært eller sekundært endepunkt.

det foreligger ingen data om effektiviteten av behandlingen initiert etter utvikling av kliniske tegn på forkjølelsessår, dvs. papule, vesikkel eller sår. De to dagers diett ikke tilby ekstra fordel over en dag diett.
dataene er basert på behandling av en enkelt episode av herpes labialis.

Akutt behandling av innledende og tilbakevendende herpes simplex virus (HSV) infeksjoner.

Fire store, multisenter, randomiserte, dobbeltblinde studier ble utført hos voksne med herpes simplex-infeksjoner. Disse studiene inkluderte totalt 3569 behandlede pasienter, hvorav 1941 fikk valaciklovir.

Første genital herpes simplex infeksjoner.

En studie sammenlignet valaciklovir (1000 mg to ganger daglig) med aciklovir (200 mg fem ganger daglig), administrert i ti dager hos immunkompetente pasienter med innledende (primær eller første episode) genital herpes. Pasienter rapportert til klinikken for behandling innen 72 timer etter de første tegn eller symptomer på genital herpes.
Pasientene ble randomisert til å få valaciklovir (n = 323) Eller Zovirax (n = 320) i ti dager. Median tid til lesionsheling var ni dager i hver behandlingsgruppe. Median tid til opphør av virusutskillelse var tre dager i hver behandlingsgruppe. Median tid til smertestans var fem dager i hver behandlingsgruppe.

Tilbakevendende genital herpes simplex infeksjoner.

De tre andre studiene inkluderte immunkompetente pasienter med tidligere tilbakevendende genital herpes-infeksjoner. Disse studiene sammenlignet valaciklovir (1000 mg og/eller 500 mg to ganger daglig) med aciklovir (200 mg fem ganger daglig) og/eller placebo, gitt i fem dager. Pasienter selv initiert behandling innen 24 timer etter det første tegn eller symptom på en tilbakevendende genital herpes episode.
de primære effektendepunktene i hver studie var: lesionshelingstid og smerte / ubehag; andel pasienter hvor lesjoner ble forhindret( avbrutte lesjoner); virusutskillelse.i en studie ble pasientene randomisert til å få fem dagers behandling med enten valaciklovir 500 mg to ganger daglig (n = 360) eller placebo (n = 259).

Varighet av lesjoner.

median tid til lesionsheling var fire dager i gruppen som fikk valaciklovir 500 mg versus seks dager i placebogruppen.

Opphør av viral shedding.

median tid til opphør av virusutskillelse hos pasienter med minst en positiv kultur (42% av den totale studiepopulasjonen) var to dager i gruppen som fikk valaciklovir 500 mg versus fire dager i placebogruppen.

Opphør av smerte.

median tid til smertestans var tre dager i gruppen som fikk valaciklovir 500 mg versus fire dager i placebogruppen. Resultater som støtter effekt ble replikert i de to andre studiene.

Forebygging av lesjonsutvikling (avbrutte episoder).

Samlet analyse av de tre studiene viste også at bruk av valaciklovir hos pasienter som selv startet behandling i prodromet økte sjansene for å forhindre lesjonsutvikling (avbryte episoder) med 31 til 44% sammenlignet med placebo.

Forebygging av tilbakevendende genital herpes simplex virus (HSV) infeksjoner.

Tre store, multisenter, dobbeltblinde, randomiserte studier ble utført for å undersøke effekten av valaciklovir til forebygging av tilbakevendende genital hsv-infeksjon. To studier evaluerte sykdommen hos immunkompetente individer, mens den tredje evaluerte en immunkompromittert (HIV-infisert) populasjon.

Immunkompetente pasienter.

de to studiene med immunkompetente pasienter inkluderte totalt 1861 pasienter, hvorav 1366 fikk valaciklovir i opptil 52 uker. Det primære endepunktet i begge studiene ble definert som den første kliniske residiv av HSV-infeksjon, og andelen residivfri ved slutten av 12 måneder var et annet endepunkt. I studie BQRT/95 / 0026 ble en gang daglig behandling med valaciklovir 500 mg sammenlignet med placebo hos pasienter med en anamnese på minst åtte tilbakefall per år. Klinisk residiv ble definert som lesjoner som nådde papule / vesikelstadiet, og valaciklovir forsinket eller forhindret 85% av residivene sammenlignet med placebo.
Studie BQRT / 96 / 0001 var en dobbeltblind studie som sammenlignet en rekke valaciklovirdoser og aciklovir med placebo. Klinisk residiv ble definert som lesjoner i macule / papuletrinnet. SIDEN HSV-infeksjon hadde blitt identifisert som en sterk prognostisk faktor i tidligere genital herpes studier, ble subgruppeanalyse utført i henhold til tilbakefall historie. Resultatene fra proporsjonale risikoanalyser (hazard ratio og 95% KI) for sammenligningene med aktiv behandling med placebo oppnådd i hver undergruppe er presentert I Tabell 2.
Resultater viser at 250 mg to ganger daglig tilbudt den beste kliniske effekt for undertrykkelse av genital herpes tilbakefall i denne gruppen av pasienter. 500 mg en gang daglig) var imidlertid også svært effektiv, som bekreftet med studie BQRT/95 / 0026.selv om 1000 mg daglig var mer effektivt enn 500 mg en gang daglig i den første studien, rettferdiggjorde den marginale forskjellen mellom de to ikke langvarig eksponering for dobbelt daglig dose. Hazard ratio som sammenlignet valaciklovir 1000 mg en gang daglig og 500 mg en gang daglig indikerte en økning i effekt på bare ca. 12% (hazard ratio 0,879, 95% KI 0,637, 1,211).

Immunkompromitterte pasienter.

en tredje studie undersøkte totalt 1062 immunkompromitterte pasienter (HIV-infiserte, CD4+ – tall av ≥ 100/mm3 ved innmelding), hvorav 713 fikk valaciklovir (1000 mg en gang daglig, 500 mg to ganger daglig, 48 uker) sammenlignet med 349 pasienter som fikk aciklovir (400 mg to ganger daglig, 48 uker). Det primære endepunktet var tiden til FØRSTE tilbakefall AV HSV (begynnende macules/ papules). Studien viste at valaciklovir 500 mg to ganger daglig er like effektiv som aciklovir for å forebygge eller forsinke HSV-infeksjoner hos immunkompromitterte pasienter. Valaciklovir 500 mg to ganger daglig var signifikant mer effektivt enn valaciklovir 1000 mg en gang daglig.

Reduksjon av genital herpes simplex virusoverføring.

Studie HS2AB3009 var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som evaluerte valaciklovir 500 mg en gang daglig i åtte måneder i forebygging AV hsv-2-overføring hos heteroseksuelle monogame par. 1484 par fikk behandling med 741 kildepartnere som fikk placebo og 743 kildepartnere som fikk valaciklovir. Kilde partnere måtte være seropositive FOR HSV-2 og har en historie med tilbakevendende genital herpes med mindre enn ti tilbakefall per år. Følsomme partnere kan ikke være seropositive FOR HSV-2, men kan være seropositive FOR HSV-1. Par ble oppfordret til å praktisere sikrere sex (inkludert bruk av kondomer). Det primære endepunktet i studien var andelen par som utviklet klinisk bevis for en første episode av genital herpes HSV-2 i utsatt partner. Kliniske tegn på en første episode ble definert som symptomatisk genital herpes bekreftet ved laboratorieanalyse.resultatene av denne studien viste at andelen par med kliniske symptomer på genital herpes hos den følsomme partneren var høyere i placebogruppen enn i valaciklovir-gruppen (henholdsvis 2,2% versus 0,5%). Risikoen for overføring av symptomatisk genital herpes ble redusert med 75% (95% KI 26%, 92%, p = 0,011) i valaciklovir-gruppen, en forskjell som er både klinisk og statistisk signifikant.resultatene fra time to event-analysen bekrefter resultatene for det primære endepunktet, mens tiden til kliniske symptomer er signifikant lengre i valaciklovir-gruppen sammenlignet med placebogruppen (p = 0,008).
andelen par med total oppkjøp* av genital HSV-2-infeksjon hos den følsomme partneren var 3,6% (27/741) i placebogruppen og 1,9% (14/743) i valaciklovir-gruppen (p = 0,054, omtrentlig relativ risiko (95% KI): 0,52 (0,27, 0,97). Disse analysene viser at det var en 48% reduksjon i risikoen FOR å få HSV-2-infeksjon i valaciklovir-gruppen sammenlignet med placebogruppen. Denne forskjellen nærmet seg statistisk signifikans for samlet oppkjøp.* samlet anskaffelse: hvor den følsomme partneren ervervet genital herpes HSV – 2 infeksjon, som dokumentert kun VED HSV – 2 serokonversjon, eller ved serokonversjon og/eller påvisning av viruset ved kultur eller PCR, og uavhengig av tilstedeværelse av kliniske symptomer.

resultatet av analysen av tid til total anskaffelse AV HSV-2( hazard ratio: 0,52; 95% KI: 0.27, 0,99), som eksplisitt tillater differensiell lengde på oppfølging, er statistisk signifikant (p = 0,039).
andelen par med HSV-2 serokonversjon hos den følsomme partneren var 3,2% (24/741) i placebogruppen og 1,6% (12/743) i valaciklovirgruppen (p = 0,060, omtrentlig relativ risiko (95% KI): 0.50 (0.25, 0.99)).
andelen par med asymptomatisk serokonversjon i den følsomme partneren var 1,5% (11/741) i placebogruppen og 1,3% (10/743) i valaciklovirgruppen (p = 0,996), omtrentlig relativ risiko (95% KI): 0,91 (0,39, 2,12).Valaciklovir var effektiv for å redusere risikoen for genital hsv-2 tilbakefall hos kildepartnere (andelen kildepartnere med genital hsv-2 tilbakefall var: placebo: 573/724, 79%; valaciklovir: 288/715, 40%), med tiden til første tilbakefall var signifikant lengre i valaciklovir-gruppen sammenlignet med placebogruppen (p <0,001; hazard ratio 0,30, 95% ki 0,26, 0,35).insidensen av det primære endepunktet var høyere hos kvinnelige følsomme partnere enn hos mannlige følsomme partnere. Andelen kvinnelige følsomme partnere hvor klinisk bevis på første episode genital HSV-2 infeksjon ble rapportert var 4,1% (10/244) i placebogruppen og 0,8% (2/244) i valaciklovir-gruppen. Andelen mannlige følsomme partnere hvor klinisk bevis på første episode genital HSV-2 infeksjon ble rapportert var 1,2% (6/497) i placebogruppen og 0,4% (2/499) i valaciklovir-gruppen.sikkerhetsprofilen for valaciklovir i denne studien var lik sikkerhetsprofilen for placebo, og den som tidligere er vist for dette doseringsregimet i en lignende populasjon.

Profylakse mot cytomegalovirus (CMV) infeksjon og sykdom etter organtransplantasjon.

Tre dobbeltblinde randomiserte kliniske studier ble utført for å undersøke effekt og sikkerhet av valaciklovir ved profylakse av cytomegalovirus (CMV) infeksjon og sykdom etter nyre – eller hjertetransplantasjon. Disse studiene inkluderte totalt 643 pasienter, hvorav 320 fikk valaciklovir, 13 fikk aciklovir og 310 fikk placebo.det primære effektendepunktet i nyretransplantasjonsstudier var UTVIKLINGEN AV CMV-sykdom, og det primære endepunktet i hjertetransplantasjonsstudien var utviklingen AV CMV-antigenemi. Sekundære endepunkter for studiene inkluderte CMV-sykdom (hjertetransplantasjonsstudie), CMV-infeksjon, redusert akutt transplantatavstøtning, færre opportunistiske bakterielle eller soppinfeksjoner og redusert herpesvirussykdom (HSV, VZV).

nyretransplantasjon studier.

de to nyretransplanteringsstudiene involverte totalt 616 nyretransplanterte, hvorav 306 fikk en daglig dose valaciklovir 2 g fire ganger daglig (justert i henhold til kreatininclearance for nyrefunksjon) og 310 fikk placebo i 90 dager. Pasientene ble stratifisert av donor OG mottaker CMV serostatus (seropositive mottakere versus seronegative mottakere av en graft fra en seropositive donor). Pasientene startet studielegemidlet innen 72 timer etter transplantasjon og fortsatte behandlingen i 90 dager ( behandlingsperiode), etter justering for nyrefunksjon, med en daglig gjennomsnittlig dose på 4,7 g ( forsøkspersoner) og 5,3 g (forsøkspersoner) valaciklovir. Pasienter ble evaluert for effekt og sikkerhet i seks måneder etter transplantasjon (studieperiode).
hos nyretransplanterte var valaciklovir signifikant bedre enn placebo i å forebygge ELLER forsinke CMV-sykdom med henholdsvis 78 og 82% i and-strata i løpet av studieperioden på seks måneder (Se Figur 2).
Valaciklovir var også signifikant bedre enn placebo i å forebygge eller forsinke utviklingen av viremi, viruuri og klinisk HSV sykdom i studieperioden. Ingen valaciklovir-mottaker utviklet VZV-sykdom, mens 2% og 4% av placebopasientene gjorde henholdsvis r+og D + R – strata. I Tillegg ble det hos D+r – pasienter vist at valaciklovir signifikant reduserte akutte transplantatavstøtninger (biopsi påvist og klinisk akutt avstøtning med henholdsvis 57% og 45%) og opportunistiske infeksjoner (48% primært bakterielle og soppinfeksjoner). Det var ingen signifikante forskjeller i forekomst av kronisk transplantatavstøtning. Allografts funksjon og overlevelse, inkludert andelen pasienter med funksjonell graft ved siste vurdering, var lik mellom behandlingsgruppene. Administrasjon av valaciklovir var forbundet med signifikant færre sykehusinnleggelser og redusert bruk av ganciklovir og aciklovir til behandling av CMV-sykdom eller andre herpesvirusinfeksjoner.

Hjerte transplantasjon studie.

den tredje studien inkluderte 27 hjertetransplanterte mottakere. Denne studien sammenlignet valaciklovir (n = 14, 2 g fire ganger daglig, justert i henhold til kreatininclearance for nyrefunksjon) med aciklovir (n = 13, 200 mg fire ganger daglig). Behandlingen ble påbegynt innen tre dager etter transplantasjon og fortsatte i 90 dager. Pasientene ble fulgt opp til slutten av den sjette måneden.
i løpet av 90 dagers behandlingsperiode utviklet 29% av pasientene på valaciklovir CMV-antigenemi (primært endepunkt) sammenlignet med 92% av pasientene som fikk aciklovir. Tidsforskjellen til CMV antigenemi var statistisk signifikant, med median TID TIL CMV antigenemi på 19 versus 119 dager i favør av valaciklovir (HR = 0,422, 95% KI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Ved slutten av studieperioden (tre måneder etter behandlingsperioden) var andelen pasienter med CMV-antigenemi lik i begge behandlingsarmene.Merkbare, men ikke statistisk signifikante reduksjoner i forekomsten AV CMV-infeksjon (valaciklovir 43%, aciklovir 92%), symptomatisk CMV-infeksjon (valaciklovir 0%, aciklovir 38%), CMV-sykdom (valaciklovir 0%, aciklovir 23%) og HSV-sykdom (valaciklovir 29%, aciklovir 54%), ble observert i løpet av 90 dagers behandlingsperiode. Forekomsten av andre infeksjoner (bakterier, sopp, ikke-herpesvirus) var også lavere i valaciklovir-gruppen gjennom hele studieperioden (valaciklovir 36%, aciklovir 62%). Det var ingen signifikante forskjeller i transplantatavstøtning og overlevelse mellom valaciklovir-og aciklovir-pasientene ved studiens slutt (tre måneder etter behandlingsperioden). Resultatene for de primære og sekundære endepunktene i de pivotale studiene er presentert i Tabell 3.

studier Av benmargstransplantasjon.

Ytterligere to kliniske studier er utført for å vurdere sikkerhet og effekt av valaciklovir ved profylakse mot CMV-infeksjon hos benmargstransplanterte pasienter. Bivirkningsdata fra disse studiene er i samsvar med gjeldende sikkerhetsprofil for valaciklovir.