i 1983 ble kombinasjonsmedisinproduktet Bendectin (Merrell Dow), bestående av 10 mg doxylaminsuccinat og 10 mg pyridoksinhydroklorid per tablett, frivillig trukket fra DET AMERIKANSKE markedet av produsenten. I de neste 30 årene var det ingen medisiner som Var godkjent Av Food And Drug Administration (FDA) for behandling av kvalme og oppkast av graviditet. NYLIG godkjente FDA Diclegis (Duchesnay), et produkt med samme kombinasjon av doxylamin og pyridoksin som hadde blitt markedsført som Bendektin. Bendectin-opplevelsen tjener som en informativ casestudie av hvordan beslutninger som ikke er vitenskapsbaserte, kan påvirke markedsføring og tilgjengelighet av et legemiddelprodukt og føre til negative helsekonsekvenser.

Kvalme og oppkast forekommer hos så mange som 80% av alle gravide kvinner mellom 6 og 12 ukers svangerskap. Symptomene er vanligvis selvbegrensende og løse med nonpharmacologic konservative tiltak. Omtrent en tredjedel av kvinner med kvalme og oppkast av graviditet har symptomer som er klinisk signifikante, noe som resulterer i redusert livskvalitet. Omtrent 1% av gravide kvinner kan ha progresjon til hyperemesis gravidarum, en tilstand preget av vedvarende oppkast, tap av mer enn 5% kroppsvekt, ketonuri, elektrolyttubalanse, acidose, ernæringsmessige mangler og dehydrering, som alle utgjør ytterligere helserisiko for både mor og foster.Bendectin hadde opprinnelig blitt godkjent i 1956 som en tre-agent formulering, bestående av 10 mg dicyklominhydroklorid (et antispasmodisk middel), 10 mg doxylaminsuccinat (et antihistamin) og 10 mg pyridoksinhydroklorid (vitamin B6). På 1970-tallet ble dicyklominhydroklorid bestemt for å være ineffektiv for behandling av kvalme og oppkast av graviditet, Og Bendektin ble følgelig omformulert som en to-stoffkombinasjon SOM FDA godkjente I 1976. Fra 1956 til 1983 Ble Bendectin mye foreskrevet; på toppen av bruken tok så mange som 25% av gravide kvinner i Usa produktet.1

i den historiske konteksten av to beryktede teratogener, thalidomid og dietylstilbestrol, oppsto første rapporter som spurte Sikkerheten Til Bendektin offentlig frykt. På slutten av 1960-tallet og gjennom 1970-tallet begynte brev til redaktørene av medisinske tidsskrifter å rapportere en sammenheng mellom Bendektinbruk og fødselsskader. Mainstream media rapporterte også historier, og advokatfirmaer lanserte reklamekampanjer som hevdet At Bendectin var et teratogen. I januar 1980, den første store søksmålet (Mekdeci v. Merrell National Laboratories, En Divisjon Av Richardson-Merrell, Inc.) ble hørt I Florida, og da produktet ble trukket tilbake i 1983, var det mer enn 300 ventende søksmål som tilskrev ulike fødselsskader til bruk av Bendektin. Lem-reduksjonsdeformiteter, hjertefeil, orale kløfter og misdannelser i kjønnsorganer var blant tilstandene som ble påstått å være forbundet med Bendektinbruk. Men rettssalen vitnesbyrd som hevdet At Bendectin var et menneskelig teratogen var markant blottet for bevisbasert bekreftelse.2 Merrell Dow indikerte at beslutningen om å trekke Bendectin var ikke basert på sikkerhetsproblemer, men på økonomiske bekymringer. I kølvandet på Bendectin-påstandene hadde selskapets forsikringspremier steget til $ 10 millioner per år, bare $3 millioner mindre enn den totale inntekten fra Bendectin-salget.I 1979 utstedte FDA et » Snakkepapir «som sier at studier på dyr og flere store epidemiologiske studier hadde gitt» ingen tilstrekkelig bevis som forbinder Bendektin med økt risiko for fødselsskader.»I September 1980 gjennomgikk FDA Fertility And Maternal Health Drugs Advisory Committee 13 epidemiologiske studier, hvorav 11 ikke hadde funnet noen sammenheng Med Bendektin med økt risiko for fødselsskader, og 2 av dem foreslo en svak tilknytning til hjertefeil og spalt gane. Komiteen tok hensyn til styrken og begrensningene i disse epidemiologiske studiene og konkluderte enstemmig med at dataene generelt ikke viste en sammenheng mellom Bendektin og fødselsskader. Likevel anbefalte komiteen at produktmerking revideres for å inkludere en pasientpakke og for å begrense indikasjonen til kvalme og oppkast av graviditet som ikke hadde blitt lindret med konservative tiltak. I tillegg ble videreføring av epidemiologiske studier oppmuntret.To uavhengige metaanalyser (sammenslåtte observasjonsstudier) av Bendektin og medfødte misdannelser, publisert etter at produktet ble trukket fra markedet, konkluderte på samme måte at Bendektin ikke er et humant teratogen.3,4 Den første av disse analyserte 17 kohort-og casekontrollstudier utført mellom 1963 og 1985, og den andre involverte 27 kohort–og casekontrollstudier utført mellom 1963 og 1991. I tillegg viste data opprettholdt Av Fødselsdefektovervåkingsprogrammet Til Centers For Disease Control And Prevention (CDC) ikke en sammenheng mellom fødselsskader og Bendektinbruk. Disse dataene viser at i perioden fra 1985 til 1987, som var etter at produktet ble trukket tilbake, var forekomsten av fødselsskader den samme som den som ble sett i toppperioden (1978 til 1980) Av Bendektinbruk. Gitt at så mange SOM en fjerdedel AV AMERIKANSKE gravide kvinner brukte Bendektin innen 1980, var det faktum at fødselsdefektforekomsten ikke falt etter at produktet ble trukket tilbake, uforenlig med narkotika teratogenicitet.5

Bortsett fra det faktum at en betydelig mengde data, både direkte og indirekte, ikke har gitt bevis på Bendektinassosiert teratogenitet, kan tilbaketrekningen av Bendektin faktisk ha hatt bivirkninger på gravide kvinner. Ifølge Data Fra Nasjonalt Senter For Helsestatistikk økte antall sykehusinnleggelser i Usa for kvalme og oppkast av graviditet fra 7 per 1000 levendefødte (baseline data fra 1974 til 1980) til 15 til 16 per 1000 levendefødte i perioden fra 1981 til 1987.5 Videre er det ikke mulig å vite hvor mange kvinner som fryktet at de hadde forårsaket skade på fosteret, gjennomgikk elektive aborter; anekdotiske rapporter tyder på at noen gjorde det.den tiår lange historien til doxylamin-pyridoksin understreker viktigheten av å ta kliniske beslutninger på grunnlag av vitenskapelig bevis. FDAS godkjenning av Diclegis var basert på effekt-og sikkerhetsdata fra en randomisert, placebokontrollert klinisk studie og tok også hensyn til de omfattende dataene beskrevet ovenfor som viste at kombinert behandling med doksylaminsuccinat og pyridoksinhydroklorid ikke er teratogent. Disse dataene viser en gunstig nytte / risikoprofil For Diclegis ved behandling av kvalme og oppkast under graviditet som har vært refraktær mot ikke-farmakologisk behandling. Selv om kombinert doksylamin-pyridoksinbehandling allerede er den mest studerte farmakologiske behandlingen for bruk under graviditet, VIL FDA fortsette å nøye overvåke data etter markedsføring relatert til Diclegis bruk. Diclegis-historien minner oss om at avhengighet av bevisbasert praksis, med bruk av flere datastrømmer, er den mest hensiktsmessige måten å evaluere narkotikasikkerhet på.