Ataksi

Ataksi er definert som mangel på bevegelseskoordinasjon (uregelmessig karakter av bevegelse eller stilling, dysmetria, dyssynergi, dysdiadokokinesi, dysartria, oculomotoriske forstyrrelser). Arvelig ataksi skyldes nevrodegenerasjon av ryggmargen (Friedreich-ataksi) eller cerebellum (Ataksi–telangiektasi, Niemann Pick-sykdom, Marinesco-Sjö syndrom), med de fleste tilfeller med begge til en viss grad (spinocerebellar ataksi) . Gait ataksi kan også være sekundær til perifer sensorisk dysfunksjon . Cerebellar ataksi forekommer ofte i nevrodegenerative og arvelige metabolske forstyrrelser.de arvelige cerebellære ataksiene (cas) er en genetisk heterogen gruppe av nevrodegenerative lidelser, inkludert minst 37 autosomal dominant CAs, mer enn 20 autosomale recessive cas, X-koblede ataksier og flere former for ataksi assosiert med mitokondrielle defekter . Flere mutasjonstyper har blitt identifisert—gjentatte utvidelser i enten kodende (CAG—polyglutamin) eller ikke-kodende (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) deler av gener, missense mutasjoner, slettinger, duplikasjoner og spleise-og avkortende mutasjoner . Kausative mutasjoner for cerebellaratrofi og ataksi har blitt funnet i mer enn 150 gener . Den arvelige CAs kan presentere som et isolert cerebellar syndrom eller være forbundet med et spekter av nevrologiske symptomer (pyramidalt eller ekstrapyramidalt syndrom, perifer nevropati, kognitiv dysfunksjon, anfall) .Ataksi kan også følge arvelige metabolske forstyrrelser (F. Eks. Niemann Pick Type C, Wilson sykdom, Refsum sykdom, medfødte sykdommer i glykosylering) . Ataksi-telangiektasi er forårsaket av en defekt I ATM-genet, som koder for et protein som detekterer DNA-dobbeltstrengbrudd, som er ansvarlig for DNA-reparasjon. ATM er et stort gen med 66 eksoner. På grunn av de overlappende fenotypene er riktig diagnose av ataksirelatert sykdom vanskelig. NGS er et kraftig diagnostisk verktøy for nevrologiske lidelser med samtidig ataksi; det har imidlertid begrensninger på grunn av sin dårlige evne til å sekvensere repeterende DNA-utvidelser som polyglutaminrepetisjoner som er vanlige i spinocerebellære ataksier . Som en illustrasjon er Friedreich ataksi forårsaket av utvidede GAA-gjentakelser i DET første intronet AV fxn-genet, som ligger på kromosom 9 og koder for proteinet frataxin. Mutasjonen forårsaker gendeaktivering og fører til frataxin funksjonell mangel. Slike gjentatte utvidelser kan enkelt testes ved hjelp av standard PCR-metoder . Né et al. brukte NGS til å diagnostisere 50 pasienter med ataksi som ikke hadde blitt diagnostisert tidligere . De eksoniske og 25-bp introniske flankesekvensene av 118 gener ble valgt. Deteksjonsraten var 18% og varierte fra 8,3% hos de med progressiv sykdom i voksen alder til 40% hos de med utbrudd i barndommen eller ungdomsårene . Den udiagnostiserte gruppen inkluderte pasienter med CNVs og større slettinger / innsettinger . Ohba et al. utført WES på 25 pasienter fra 23 familier med cerebellar og/eller vermisatrofi av ukjent opprinnelse . De identifiserte 15 patologiske mutasjoner i syv gener innen ni familier. En atypisk mild fenotype Av Zellwegers syndrom uten avvik i hvit substans, forårsaket AV pex16-mutasjoner, ble rapportert hos en pasient . Lines et al. utført WES på tre voksne søsken med sakte progressiv, juvenil debut cerebellar atrofi og ataksi ledsaget av intellektuell funksjonshemming, hørselstap, hypogonadisme, og demyeliniserende sensorimotorisk nevropati . Forløpet av denne sykdommen er vanligvis alvorlig, med utbrudd i barndom. Høyden av svært langkjedede fettsyrer er et svært karakteristisk trekk ved denne lidelsen. I de undersøkte pasientene ble sammensatte heterozygote forårsakende mutasjoner I HSD17B4, som koder for peroksisomalt d-bifunksjonelt protein, identifisert AV WES . Ovennevnte rapporter viser AT NGS er en metode for valg for nevrometabolske sykdommer med et atypisk kurs. Imidlertid er valget av et stort panel av gener og WES eller WGS i ataksier av ukjent opprinnelse berettiget .De fleste autosomale dominante ataksier tilhører gruppen av spinocerebellære ataksier (SCAs) og episodiske ataksier. SCAs er klinisk og genetisk heterogene. En vanlig funksjon er dysfunksjon av cerebellum . Klassifiseringen av Sca er basert på genetiske funn (SCA1 TIL SCA38 med ledige tall 9 og 24). Andre autosomale dominante lidelser med Ataksi er dentatorubropallidoluysian atrofi, forsvinnende hvit substans, Alexander sykdom og Huntingtons sykdom. SCA35 var den første dominerende ataksi som ble identifisert gjennom WES. Missense mutasjoner i cerebral transglutaminase genet (TGM6) ble rapportert i to familier . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Den samme fenotypen av autosomal recessiv (AR) cerebellær ataksi kan skyldes forskjellige varianter; på den annen side kan mutasjoner i det samme ar CA-genet være ansvarlige for forskjellige fenotyper; begge forholdene forårsaker diagnostiske vanskeligheter . Ved å kombinere SNP-array – basert koblingsanalyse og målrettet resequencing av relevante sekvenser i koblingsintervallet med BRUK AV Ngs, Vermeer et al. identifisert en mutasjon I ano10-genet hos pasienter MED AR CA, downbeat nystagmus og involvering av lavere motorneuroner . Doi et al. ved BRUK AV WES ble det identifisert en homozygot missense-mutasjon I SYT14 som koder for synaptotagmin XIV hos to pasienter MED AR CA . De analyserte også uttrykket AV SYT14 mRNA i humant føtal og voksen hjernevev og viste at SYT14 er lokalisert I purkinje-celler i cerebellum . VIDERE tillot WES identifisering AV EN STUB1-mutasjon hos to pasienter Med Gordon Holmes syndrom – en sjelden neurodegenerativ lidelse med ataksi og hypogonadisme . Så langt har denne lidelsen vært assosiert med mutasjon I e3 ligase genet RNF216 og deubiquitinase genet OTUD4. DISSE forfatterne viste AT STUB1-mutasjonen forårsaker tap av FUNKSJON AV CHIP (C-terminus AV HSC70-interagerende protein) som virker som en molekylær cochaperon, autonom chaperonog ubiquitin E3 ligase . Fire forskergrupper fant STUB1 varianter i familier MED AR CA med og uten hormonforstyrrelser . Disse studiene viser en betydelig rolle FOR WES i å forstå patomekanismene til nevrodegenerasjon.

Ataksi kan også være forbundet med visse x-koblede lidelser. Denne gruppen inkluderer fragilt x-syndrom, tremor ataksi syndrom og adrenomyeloneuropati .de hyppigste ataksier forbundet med mitokondrielle DNA-mutasjoner er mitokondriell encefalomyopati, laktacidose og slaglignende episoder; myoklonisk epilepsi med ragged-røde fibre; nevropati, ataksi og retinitis pigmentosa; Og Kearns-Sayre syndromer. En av de vanligste mitokondrielle lidelsene med Ataksi i de første årene av livet Er Leigh syndrom. Genetisk heterogenitet i Leigh syndrom inkluderer underenheter av mitokondriell elektrontransportkjede kompleks, SURF1 mutasjon, underskudd i koenzym Q10 og pyruvat dehydrogenase kompleks (OMIM 256000), Og Leigh-lignende syndrom MED serac1 mutasjon (OMIM 614739).

i Henhold til ovennevnte bevis er valget av et genpanel for målrettet sekvensering i ataksier ikke lett på grunn av deres heterogenitet. VIDERE gjør NGS ikke skjermen for trinucleotid gjenta utvidelser som ligger til grunn for de fleste SCAs, autosomal recessiv Friedreich ataksi, og en rekke andre arvelige former for ataksi. Utvilsomt bør et ngs-panel inkludere metabolske sykdommer med ataksi, mitokondrielle sykdommer og gener uttrykt i cerebellum. Genetisk testing retningslinjer for pasienter med ataksier har blitt foreslått Av European Federation Of Neurological Societies .