Abstract

Alkoholinntak endrer melatoninsekresjon både hos friske frivillige og hos alkoholikere i en rekke forskjellige situasjoner (mens du drikker, under eller etter uttak, og med nevrologiske komplikasjoner). Denne endringen kan redusere sekresjon eller påvirke dens døgnrytme, og dermed forårsaker dagtid sekresjon i noen alkoholikere. Vi søkte å avgjøre om melatoninsekresjon på dagtid skyldes direkte akutt alkoholforbruk eller om det i stedet indikerer en endring i sirkadisk synkronisering. Fordi alkoholforbruket som det forekommer hos alkoholikere (kontinuerlig forbruk av store mengder) aldri har blitt undersøkt hos friske frivillige, eksponerte vi 11 friske frivillige til 256 g alkohol over 24 timer for å studere sirkadiske profiler av melatoninsekresjon. Våre resultater viser mangel på dagtid sekresjon i våre fag. Dette antyder at den uordnede sirkadiske melatoninsekresjonen sett hos alkoholikere indikerer et skifte i melatoninsekresjon i stedet for en akutt effekt av alkohol på denne sekresjonen, eller alternativt at det er en direkte effekt av kronisk snarere enn akutt eksponering for høyt alkoholnivå i blodet.

(Mottatt 4. januar 2006; første gjennomgang varslet 14. februar 2006; i revidert form 24. Mars 2006; akseptert 30. Mars 2006)

INTRODUKSJON

forstyrrelsen av sirkadiske rytmer (Danel et al., 2001) kan delvis forklare noen psykiske lidelser sekundært til alkoholforbruk. Undersøkelse av denne hypotesen krever en studie av endringene i melatoninsekresjon som kan skyldes alkoholforbruk.To primære funn kommer fra studier av melatonin og alkoholforbruk hos friske frivillige og hos kroniske alkoholavhengige drikkere i forskjellige situasjoner (gjennomgang I Danel og Touitou, 2004). Den første er at både akutt og kronisk alkoholforbruk hemmer melatoninsekresjon. Eksperimentelle studier hos friske frivillige (Ekman Et al., 1993; Rojdmark et al., 1993), i den generelle befolkningen (Stevens et al., 2000), og i alkoholavhengige individer i den generelle befolkningen (Touitou et al., 1985; Wetterberg et al., 1992) viser dette, som gjør studier under behandling av alkoholavhengige fag, både under uttak (Schmitz et al. 1996) Og Med Wernickes syndrom (Wikner Et al., 1995).det andre store funnet er at den nyktemerale rytmen av melatoninsekresjon forstyrres hos enkelte alkoholavhengige individer. Melatonin utskilles normalt bare om natten, men dagtidssekresjon er observert i løpet av de første 24 timene av uttak eller når fortsatt alkoholforgiftning oppstår hos alkoholavhengige personer (Majumdar Og Miles, 1987; Murialdo et al., 1991; Fonzi et al., 1992, 1994; Mukai et al., 1998). Det er imidlertid ikke klart om dagtidssekresjon av hormonet er forårsaket direkte av det akutte alkoholforbruket, eller i stedet indikerer det en endring i alkoholikerens sirkadiske synkronisering. Studier utført på friske frivillige kan svare på dette spørsmålet, men ingen slike studier er rapportert. Studier blant friske frivillige har generelt involvert akutt administrering av alkohol på en tid på dagen (kveld) og i mengder (fra 10 til 100 g) vanligvis forbundet med sosial drikking (Ekman et al., 1993; Rojdmark et al., 1993; Stevens et al., 2000). Alkoholforbruk i stordrikkere, derimot, skjer ofte over en mye lengre del av dagen og innebærer høyere mengder. For å øke vår forståelse av virkningen av alkohol på melatoninsekresjon og spesielt for å avgjøre om alkohol øker melatoninsekresjonen i dagtid, gjennomførte vi en blindet crossover-studie over en 26-timers (sirkadisk) periode. I en økt ble alkohol administrert regelmessig og gjentatte ganger, og i den andre ble en placebo administrert. Friske frivillige fungerte dermed som egne kontroller, og vi kontrollerte for maskeringseffekter i begge øktene. Den totale dosen som ble administrert representerte en mengde som vanligvis inntas daglig av alkoholikere, dvs. 256 g per dag (tilsvarende ∼2,5 liter 12% vin, 700 ml 40% whisky eller 6 liter 4,5% øl) administrert med jevne mellomrom gjennom hele økten. Serum melatonin sekreter ble målt gjennom hele sirkadisk syklus ved 29 tidspunkter av 26 h alkoholforbruk økt og 26 h kontroll økt.

FAG og METODER

Elleve friske mannlige frivillige mellom 18 og 30 år (23,3 + 2,9 år) ble inkludert etter at de ga sitt informerte skriftlige samtykke. Ingen hadde en nåværende eller tidligere diagnose av alkohol, tobakk eller annet rusmisbruk eller avhengighet. Ingen fag var å ta medisiner eller arbeider roterende skift, og ingen hadde fløyet på transmeridian flyreiser i det siste 2 måneder. Alle ble synkronisert med døgnaktivitet og nattlig hvile. Ingen hadde en nåværende diagnose av forsinket eller avansert fase eller hypernykthemeralt syndrom. Horne Og Ostberg (1976) skårer varierte fra 39 til 59 (gjennomsnitt 49,5 + 6,8). Dette kriteriet ekskluderte personer som var tydelig ‘morgen ‘ eller’ kveld ‘ typer. Ingen personer hadde en nåværende eller tidligere historie med depressiv lidelse eller psykose. Montgomery og Asberg (1979) depresjon rating scale score, fordi de var mindre enn 18, utelukket noen nåværende depressiv lidelse. Fagene hadde ingen fysiske abnormiteter ved undersøkelsen og hadde ikke hatt infeksjon eller annen sykdom i minst 1 måned før øktene. Kroppsmasseindekser varierte fra 20 til 25. Rutinemessige blodtellinger og blodkjemi var innenfor normalområdet, OG HIV-og hepatitt B-og C-tester var negative.

Protokoll

studien ble godkjent Av Lille (France) Committee on human experimentation og var i samsvar med standarder og etiske prinsipper for forskning på biologiske rytmer på mennesker (Touitou et al., 2004). Melatonin døgnrytme ble studert under en enkelt-blindet, randomisert, crossover studie som sammenlignet en 26 h alkohol økt med en 26 h placebo økt. Under alkoholøkten ble 256 g etanol administrert mellom 10: 00 på dag 1 og 12:00 på dag 2 (Tabell 1) for å produsere og opprettholde blodalkoholkonsentrasjoner (BAC) mellom 0,5 og 0.7 g / l gjennom hele økten. For å oppnå en signifikant BAC ved begynnelsen av datainnsamlingsperioden (12:00) ble 20 g etanol blandet med fruktjuice administrert oralt kl 10:00, 11:00 og 12:00; etterfulgt av 10 g/t fra 13:00 til 21:00 og fra 07:00 til 11:00 på den andre dagen. Fruktjuice ble administrert alene under placebo-økten. I tillegg ble 7 g / h alkohol (Curetyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Frankrike) i saltoppløsning administrert intravenøst over natten (mellom 22:00 og 06:00) under alkohol økten, og saltvann bare i kontroll økten, slik at fagene til å sove og opprettholde en tilstrekkelig BAC. Alle sesjoner fant sted mellom November og April. Øktene for hvert fag var mellom 2 og 5 uker fra hverandre. Fagene ble tatt opp til Klinisk Undersøkelsessenter kl 08:00. I observasjonsperioden fra 10:00 på dag 1 til 15: 00 på dag 2 forblir de i sengen, leser og ser på fjernsyn. De spiste standardiserte måltider kl. 08.00, kl. 12.00 og kl. 19.00 på dag 1 og kl. 08.00 og kl. 12.00 på dag 2. De forlot senteret klokken 15.00 på dag 2. Lysene ble slått av mellom 22:00 og 06:00. Blodprøver ble samlet for å måle BAC på 5 tidspunkter (12:00, 18:00, 24:00, 06:00, og 12:00) og melatoninkonsentrasjoner ved 29 tidspunkter (12:00, 15:00, 18:00 og deretter hvert 30. minutt mellom 18:00 og 04:00, 05:00, 06:00, 07:00, 08:00, 11:00, 15:00). Under blodsamlingene mellom 22:00 og 06: 00 ble rommet opplyst med lys med en gjennomsnittlig intensitet på 50 lux.

Hormonanalyser

melatoninkonsentrasjoner ble målt med en kommersiell enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA) (Boeringer Mannheim, Frankrike) i en helautomatisk analysator (ES 700). For å unngå inter-analyse analytisk variabilitet, ble alle analyser utført i en enkelt stor batch på slutten av protokollen. Alle prøver ble frosset ved -20°C til analysen. Intra-assay variasjonskoeffisienter for melatonin (65 pg / ml) var 6,1%.

Statistisk analyse

VI brukte ANOVA med blandede lineære modeller for parede sammenligninger for å studere forskjellene mellom middelkurvene under to forhold (alkohol, uten alkohol). De faste effektene var tilstand (2 nivåer), tid (29 nivåer), og tid–tilstand interaksjon. Observandseffekten ble ansett å være tilfeldig, og vi valgte et førsteordens autoregressivt kovariansmønster for å ta hensyn til avhengighet mellom gjentatte målinger. Denne modellen ble valgt i HENHOLD TIL aic-kriterier (Akaike, 1974). Sammenligninger av forskjellene ved hvert tidspunkt brukte En Bonferroni-korreksjon. En P-verdi < 0,002 ble derfor ansett å være signifikant.

RESULTATER

alkoholkonsentrasjoner i Blod

Melatonin. Groupwise analyse (Figur 1)

melatoninkurvene under alkohol-og alkoholfrie økter var nesten identiske. Mens kurven under alkoholøkten hadde en tendens til å vise en forsinkelse i utbruddet av melatoninsekresjon sammenlignet med den alkoholfrie økten, viste analysen av dataene ingen statistisk signifikant effekt av alkohol på melatoninsekresjon (P = 0,45). Gjennomsnittsverdien av sekresjonstoppen var 128 pg / ml ±68 i den alkoholfrie økten og 120 pg/ml ±57 i alkoholøkten. Gjennomsnittlig melatoninutskillelse over 24 timer var henholdsvis 50,8 pg/ml ±27 og 45 pg/ml ±20.

Melatonin. Individuell analyse (Figur 2)

Strengt nattlig utskillelse av melatonin ble sett hos alle forsøkspersoner både under den alkoholfrie økten og under alkoholøkten. Plasmakonsentrasjonene var helt konsistente hos forsøkspersonene mellom de to øktene. Noen individer syntes å vise en forsinkelse i begynnelsen av melatoninsekresjon eller i tiden da halv-toppverdien ble nådd (fag 1, 2, 3, 4, 6, og 10). Dermed ble tiden da melatoninsekresjonen begynte, endret for 6 av de 11 fagene. Denne forskjellen var konsistent i retning for alle fag, alltid en forsinkelse, enten i tiden da nattlig melatoninsekresjon startet eller i tiden da halv-toppverdien ble nådd.

DISKUSJON

våre data viser tydelig at alle fag i denne studien utskilt melatonin bare om natten. Sirkadisk melatoninsekresjon ble observert i begge øktene, med nattlig sekresjon og ingen sirkulerende melatonin i løpet av dagen.

våre resultater kaster dermed nytt lys på observasjonene i litteraturen om daglig melatoninsekresjon hos alkoholikere.Majumdar Og Miles (1987) var de første som rapporterte forstyrrelser i tiden for melatoninsekresjon hos alkoholavhengige pasienter. Disse forfatterne undersøkte melatoninsekresjon om ettermiddagen hos 28 mannlige alkoholavhengige pasienter, som alle hadde konsumert mer enn 100 g/d alkohol i mer enn 7 år. Melatonin var påviselig (konsentrasjoner < 5 ng / l) hos 13 personer i løpet av ettermiddagen. Denne viktige artikkelen som beskriver daglig melatoninsekresjon ble etterfulgt av tre publikasjoner fra et italiensk team. To rapporterte melatoninmålinger hos 10 alkoholavhengige pasienter, først under alkoholforbruk og deretter etter 2 ukers avholdenhet. Disse ble sammenlignet med målinger i sunne aldersmatchede frivillige kontroller (Murialdo et al., 1991; Fonzi et al., 1992). Resultatene viste at melatoninkonsentrasjoner i urin under alkoholforbruk var signifikant høyere hos de alkoholavhengige pasientene enn i kontrollene (316.2 ± 36 pmol / 24 t hos pasientene og 147 ± 34 pmol/24 t i kontrollene). Denne forskjellen skyldtes hovedsakelig høye melatoninnivåer i urin i dagtidfraksjonen. Omvendt var de to gruppene ikke vesentlig forskjellig for nattfraksjonen. Forholdet mellom natt / dag fraksjoner var mindre enn 1 av 6 av de 10 pasientene og større (generelt langt større) enn 1 i de andre 4. Etter 14 dagers avholdenhet oversteg dette forholdet 1 hos alle pasienter og kontrollpersoner.

Fonzi et al. (1994) viste i 10 alkoholavhengige personer før og etter seponering at serummelatoninkonsentrasjoner var høyere under alkoholforbruk enn etter seponering og større enn de i kontrollpersoner. De rapporterte også forsvinden av sirkadianrytmen av melatoninsekresjon under akutt uttak. Lignende observasjoner ble gjort hos to pasienter med delirium tremens (Mukai et al., 1998), for hvem natt-og dagtidskonsentrasjoner av melatonin i serum var ekvivalente(prøver tatt hver 4. time).Våre resultater viser tydelig at alkohol ikke hadde noen effekt på den daglige melatoninsekresjonen. En hypotese er derfor nødvendig for å forsøke å forklare rapportene fra litteraturen som viser en progressiv forsinkelse i sekresjonstoppen som til slutt fører til døgnsekresjon. Selv om tidligere arbeid indikerer at alkohol hemmer melatoninsekresjon (Danel Og Touitou, 2004), unnlater dette eksperimentet å vise slik inhibering. Fraværet av dette funnet kan være relatert til blodalkoholnivå. Nivået hvor etanol kan hemme melatoninsekresjon gjenstår å bli bestemt. En nylig publikasjon (Kuhlwein et al., 2003) rapporterer en forsinkelse i melatoninsekresjonen av alkoholavhengige pasienter som nylig hadde sluttet å drikke, i samme retning som vi observerte hos 6 av våre 11 fag. Den studien, som forsøkte å undersøke forholdet mellom søvnforstyrrelser hos alkoholavhengige pasienter kort tid etter uttak og melatonin – og kortisolkonsentrasjoner, observerte en forsinkelse i den nattlige melatoninspissen hos 11 alkoholavhengige pasienter kort tid etter uttak, sammenlignet med 10 aldersmatchede kontroller. Forsinkelsen var korrelert mellom med søvnlatensperioder. Imidlertid testet de ikke for dagtidssekresjon av melatonin.Nå som vi har vist at alkohol i seg selv ikke direkte forårsaker melatoninsekresjon på dagtid, kan vi hypotese at forstyrrelser i timingen av melatoninsekresjon i litteraturen skyldes et skifte i sirkadisk klokke av melatoninsekresjon og ser ut til å indikere mulig intern desynkronisering under kronisk alkoholforbruk. Etanolnivået der dette skjer, gjenstår å bli bestemt. En annen mulig forklaring er at melatoninsekresjonen på dagtid sett hos alkoholikere skyldes kronisk høyt blodalkoholnivå som forårsaker melatoninsekresjon på dagtid via mekanismer som ikke har noe å gjøre med sirkadisk timing. I et slikt tilfelle, melatonin dagtid sekresjon sett i alkoholikere ville være en årsak snarere enn en konsekvens av desynkronisering.

Støttet av Institut national De La Santé et de la recherche m ④icale og Senteret R@gional et Universitaire De Lille.

(

) effekten av alkoholforbruk på sirkadisk kontroll av menneskelig kjernekroppstemperatur er tidsavhengig.

,

–R55.

Ekman, A. C., Leppaluoto, J., Huttunen. P. et al. (

) Etanol hemmer melatoninsekresjon hos friske frivillige i en doseavhengig randomisert dobbeltblind kryssstudie.

,

-783.

> Montgomery, S. A. Og Asberg, M. (

) til den nye deprimerende skalaen designet for å være følsom for endring.

,

-389.

Rojdmark, S., Wikner, J., Adner, N. et al. (

) Inhibering av melatoninsekresjon av etanol hos mennesker.

,

-1051.

Schmitz, M. M., Sepandj, A., Pichler, P. M. et al. (

) Forstyrret melatonin-sekresjon under alkoholuttak.

,

-995.

Stevens, R. G., Davis, S., Mirick, D. K. et al. (

) Alkoholforbruk og urinkonsentrasjon av 6-sulfatoksymelatonin hos friske kvinner.

,

-665.

Touitou, Y., Fevre-Montange, M., Proust, J. et al. (

) Age- and sex-associated modification of plasma melatonin concentrations in man. Relationship to pathology, malignant or not, and autopsy findings.

,

–144.

Wetterberg, L., Aperia, B., Gorelick, D. A. et al. (

) Alder, alkoholisme og depresjon er forbundet med lave nivåer av melatonin i urin.

,

-224.

Wikner, J., Andersson, D. E., Wetterberg, L. Et al. (

) Nedsatt melatoninsekresjon hos pasienter Med wernicke-Korsakoff syndrom.

,

-575.

Forfatteren bemerker

1service d’addictologie, Centre Hospitalier Universitaire, Lille 59037 Lille Cedex, France

2Service de Biochimie médicale et de Biologie moléculaire, Faculté de Medecine Pitié Salpêtrière, 75013 Paris, Frankrike