A. Virkningsmekanisme og Generell Beskrivelse

Alfa2-adrenoceptormediert sedasjon og antinociception har blitt gjennomgått (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). Alfa2-agonistene stimulerer sentrale alfa2-adrenoceptorer; imidlertid synes alfa2-adrenoceptor subtype uttrykk og funksjon å være artsspesifikke, noe som gjør ekstrapolering mellom arter vanskelig (Ongioco et al ., 2000). Tre distinkte humane alpha2-adrenoceptor subtype gener eller komplementære DNA har blitt klonet og kalt alpha2-C10 (også kjent som alpha2A i tidligere farmakologisk nomenklatur), alpha2-C4 (eller alpha2B), og alpha2-C2 (eller alpha2C) i henhold til deres plassering på humane kromosomer 10, 4, og 2 (Aanta et al.( 1995), henholdsvis. Relaterte alfa2-adrenoseptorsubtyper har blitt klonet fra en rekke andre arter, inkludert rotte, mus, gris, opossum og fisk, mens partielle cDNA-sekvenser for bovin og aviær alfa2-reseptorer er identifisert. En fjerde alpha2-adrenoceptor subtype har blitt foreslått i rotte (alpha2D); imidlertid er dette antatt å være en art homolog av rotte alpha2A subtype (Aanta et al., 1995). Studier på rotter og mus har vist at alfa2a-subtypen er dominerende og utbredt i hjernen. Både alpha2A og alpha2C subtyper har blitt identifisert i rotteryggmargen, med alpha2A bredt distribuert og alpha2C begrenset hovedsakelig til dorsal rotganglia. I menneskelig ryggmargen dominerer imidlertid alpha2A og alpha2B subtyper, med alpha2C subtype bare sparsomt representert (Maze Og Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) har detaljert bruk av en mus» hit and run «genetisk modell for å beskrive alfa2-reseptorsubtyper; todelt teknikk består av «treffer» celler med et satt inn mutert gen og tillater rekombinasjonshendelsen å «løpe», og dermed aktivere det innsatte genet.Analgesi skyldes en kombinasjon av direkte aktivering av alfa2-adrenoceptorer plassert i ryggmargen og beroligende-hypnotiske effekter aktivert av supraspinale alfa2-autoreceptorer (alfa2-adrenoceptorer på noradrenerge nevroner) i hjernestammen (katekolaminerge kjerner av pons A5, A6—også kalt locus ceruleus—Og A7) (Stenberg, 1989). Spinal antinociception oppstår når presynaptiske alfa2 ikke-noradrenerge nevroner (heteroceptorer) i dorsalhornet aktiveres av norepinefrin eller en eksogen alfa2-agonist. Antinociception involverer både alfa2-autoreceptorer gjennom CNS samt alfa2-heteroceptorer i dorsal horn i ryggmargen. Når disse heteroceptorene aktiveres, medierer Go-proteiner en reduksjon i kalsiumtilstrømning, noe som fører til redusert frigjøring av nevrotransmittere og/eller neuropeptider (som glutamat, vasoaktivt tarmpeptid, kalsitonin-genrelatert peptid, substans P og neurotensin). I tillegg er alfa2-heteroceptorer plassert postsynaptisk på breddynamiske projeksjonsneuroner målrettet av primære afferente fibre i dorsalhornet. Ligandbinding ved disse reseptorene gir nevronal hyperpolarisering gjennom Gi-proteinkoblede kaliumkanaler og resulterer i postsynaptisk mediert spinal analgesi gjennom dempet stigende nociseptiv overføring. Det er også holdepunkter for at supraspinal alfa2-agonistbinding indirekte kan bidra til spinalt mediert alfa2-adrenoseptormediert antinosepsjon (Pertovaara et al., 1991).

Alfa2-agonister er ikke anestetika (selv om det kan være artforskjeller i denne forbindelse), og de er heller ikke beroligende i strengeste forstand. Som eneste sedative/analgetiske midler har alfa2-agonister begrenset nytte ved enhver dose; effektene er doseavhengige, slik at administrering av høye doser forlenger sedasjonen uten å øke analgesien. De brukes ofte alene som beroligende / analgetiske midler, kombinert med andre bedøvelsesmidler, eller administreres som infusjoner med konstant hastighet ved svært lave doser for anxiolyse/analgesi. De mest brukte alfa2-agonister, xylazin, detomidin, medetomidin og romifidin, er mest effektive når de kombineres med opioider eller dissosiative anestetika (Se Anestetiske Kombinasjoner, Avsnitt VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont og Tranquilli, 2002).

Markert variasjon i sensitivitet er sett mellom arter. Storfe er rapportert å være 10 ganger mer følsomme for xylazin enn hester eller hunder, men like følsomme for medetomidin som hunder, og like eller mindre følsomme for detomidin som hester; svin er svært motstandsdyktig mot alle alfa2-agonister (England Og Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Variasjon i spesifisitet for alfa2-og alfa 1-reseptorer kan forklare noen av de observerte kliniske forskjellene. Xylazin har et alfa2 / alfa 1-reseptorbindingsforhold på 160; til sammenligning er forholdet mellom medetomidin, detomidin og klonidin henholdsvis 1620, 260 og 220 (Virtanen, 1989). Alfa2-agonisten klonidin, som primært brukes som antihypertensiv i human medisinsk praksis, har blitt grundig studert hos dyr.

Absorpsjonshastigheten er lik for alle klinisk brukte alfa2-agonister. Ved ekvipotente doser eksisterer forskjeller mellom individuelle midler hovedsakelig i virkningslengde, beroligende og smertestillende egenskaper, og i omfanget og betydningen av bivirkninger. Vanlige kardiovaskulære bivirkninger inkluderer doseavhengig bradykardi (MacDonald Og Virtanen, 1992; Ruskoaho og Leppä, 1989; Venugopalan et al., 1994). Mekanismen innebærer sentrale, sympatiske effekter ved lavere doser og perifere vagale effekter ved høyere doser (MacDonald og Virtanen, 1992). Andregrads atrioventrikulærblokk er observert hos hunder (Vainio, 1989). Det er typisk en forbigående økning i blodtrykket etter administrering av medetomidin, tilskrevet perifere alfa2-effekter, og en påfølgende reduksjon som sannsynligvis er sentralt mediert. Dette mønsteret har blitt observert hos hunder, kloralosebedøvede katter, pentobarbital-bedøvede rotter og bevisste spontant hypertensive (SHR) rotter (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Andre har rapportert uendret blodtrykk hos cynomolgus aper ved beroligende doser (Mann et al., 1991) og I SHR-rotter (Ruskoaho og Leppä, 1989). Hjerteutgang er redusert på grunn av økt systemisk vaskulær motstand og redusert hjertefrekvens; dette kan være gunstig i nærvær av hypertrofisk kardiomyopati og obstruksjon av venstre ventrikulær utløpskanal (Lamont et al., 2002). Respirasjonssuppresjon er variabel og relatert til tilleggsanestetika (Se Anestesikombinasjoner, AVSNITT VIII B). Hypoksemi er rapportert hos sau, men forekomsten er svært variabel og avhenger av individuelle eller raserelaterte faktorer (Kastner, 2006).Andre vanlige bivirkninger inkluderer: redusert insulinfrigivelse, diurese og polyuri (Greene og Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); redusert gastrointestinal motilitet muligens på grunn av lokalisert inhibering av acetylkolinfrigivelse (Greene og Thurmon, 1988; Hsu, 1982); og trombastheni (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); inhibering av antidiuretisk hormon, antagonisme av renal tubulær virkning og økt glomerulær filtrering som resulterer i økt urinutgang (Maze et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hypotermi (MacDonald Og Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); oppkast, spesielt hos katter, og sporadiske muskeljerk (Vainio, 1989); undertrykt magesekresjon hos rotter (Savola et al ., 1989); hormonelle endringer, inkludert forbigående endringer I GH, testosteron, prolaktin og follikkelstimulerende hormonnivåer.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). På den annen side ble adrenal steroidogenese ikke påvirket hos hester sedert med detomidin (Raekallio et al., 1991), mennesker bedøvet med dexmedetomidin (Venn et al.(2001), og ildere (Mustela putorius furo) bedøvet med medetomidin (Schoemaker et al., 2003).