治療

治療の決定は、骨疾患が局在または広範である場合、骨格外転移の証拠、癌の種類およびその特徴（BCのエストロゲン受容体のような）、前治療歴および疾患反応、症状および一般的な健康状態など、いくつかのパラメータに依存する。28治療は、多くの場合、骨転移の成長を縮小または遅くすることができ、彼らが引き起こしている症状を助けることができますが、彼らは治癒的ではあ

ビスホスホネートは、骨脱灰の天然の阻害剤であるピロリン酸の類似体である。28Bisphosphonatesはresorbing破骨細胞のまわりで露出された骨の鉱物に熱心に結合し、これはresoption lacunaeのプロダクトの非常に高いローカル集中をもたらします。 その後、ビスホスホネートは、骨吸収に関与する化学的プロセスの破壊を引き起こす破骨細胞によって内在化される。5,42ビスホスホネートはまた破骨細胞のアポトーシスを引き起こし、ある調査はまた腫瘍の細胞に対する直接apoptotic効果をもたらすかもしれないことを示5,43腫瘍学では、ビスホスホネートは、腫瘍誘発性高カルシウム血症のための標準的な治療法であり、骨metastasisのための治療法の新しい形態である。44

静脈内ビスホスホネートおよび再水和により、患者の70-90％が正常カルシウム血症を達成する。 骨転移における疼痛に対する効果は、根底にある腫瘍の性質とは無関係であり、硬化性病変は溶解性転移と同様に応答する。45研究は主にBCおよびMMで行われ、肺、腎臓および前立腺癌の研究はほとんどありません。彼らはよく容認されています。

最も一般的な有害事象には、インフルエンザ様症状（発熱、関節痛、筋肉痛および衰弱）、貧血、悪心、呼吸困難および末梢浮腫が含まれる。 これらのイベントは、ほとんどが限られており、軽度から中等度です。5まれではあるが非常に重篤な副作用は、顎の骨壊死である。 すべてのビスホスホネートは腎クリアランスを受けるので、腎障害（血清クレアチニンレベル>3.0mg/dL）の患者は治療を受けてはならない。46

ビスホスホネートの三世代があります：第1世代、エチドロネート、クロドロネート、ティルドロネート; 第2世代、パミドロネート、アレンドロネート、イバンドロン酸;第3世代、リセドロネート、ゾレドロン酸。 承認されたものは、1600mgおよび経口イバンドロネート50mgの毎日の用量での経口クロドロネート;静脈内（IV）パミドロネート90mg（2時間の注入）、イバンドロネート6mg（1時間の注入）、ゾレドロン酸4mg（15分の注入）。 ゾレドロン酸は、骨転移を伴うMM、肺、前立腺およびBCのために承認された新しいビスホスホネートである。 それはパミドロネートより100倍効果的です。これらの処置をしている47人の患者はカルシウムおよびビタミンDを含んでいる補足を取るべきです。

ビスホスホネートは、痛みおよび骨折の減少に対する有益な効果に加えて、様々な悪性腫瘍について報告された長期の全生存を伴う抗ミエローマおよび抗腫瘍活性を示す。48-51Bisphosphonatesは高められた腫瘍の成長とつながれる高められたosteolysisの悪循環の中断によってantitumor効果を出します。 この行為によって、bisphosphonatesは骨の健康を維持し、骨の損害の進行を遅らせるかもしれません。 癌細胞に対するビスホスホネートの直接的な効果は抗腫よう効果に寄与する可能性がある。 例えば、ゾレドロン酸は、成長、遊走、およびBC細胞のマトリックス関連浸潤を阻害する。 Ｉｎｖｉｔｒｏでは，イバンドロネートで処理したＢＣ細胞は弱毒化増殖を示した。52ビスホスホネートは、小さなGtpアーゼの活性の調節を介して腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導することができる（gtpアーゼは悪性細胞におけるアポトーシス遺伝子の発現をダウンレギュレートし、ビスホスホネートは小さなGtpアーゼの活性を阻害する）。53最後に、ビスホスホネートは、生来の抗腫瘍免疫機構を刺激することができる。 前立腺癌患者では、ゾレドロネート療法は、悪性細胞に対する改善された免疫サーベイランスに関連する活性化エフェクター記憶のような状態に向けて末梢T細胞の長期的なシフトを誘発した。54

ビスホスホネート群で分析された17件の試験1520件、対照群で分析された1490件を含むメタアナリシスでは、全生存および無増悪生存にビスホスホネートの有意な影響は認められなかった。一方、ゾレドロン酸は、9518BC患者を含むメタアナリシスにおいて、無病生存の利点および全生存率の15％の改善を示した。56私たちは、情報は非常に矛盾していると結論づけていますが、有益なことは明らかであると思われます。

デノスマブは、RANKLを阻害し、破骨細胞の発生を予防するヒトモノクローナル抗体である。 それは骨の転移を持つ患者のひびのような問題を少なくとも、またzoledronate防ぐか、または遅らせるのを助けることができ損なわれた腎機能の患者に与えて それはまたzoledronateがもはや働いていないとき有用である場合もあります。57それは皮下注射される。 投薬は60mgからpostmenopausal女性の骨密度を維持するために6か月毎に120mgに骨にmetastatic悪性の病気のための4週毎に及びます。 デノスマブはビスホスホネートとして骨に蓄積せず、その効果は治療中止後に可逆的である。58副作用は悪心、下痢、弱さを含むbisphosphonatesに、類似して、顎のosteonecrosisをも引き起こすことができます。57

顎の骨壊死は、IVビスホスホネートまたはデノスマブが転移の制御のために毎月投与される場合により一般的であり、骨量の保存のためにビスホスホネートまたはデノスマブをあまり集中的に使用することなく、はるかに少ない頻度である。 顎管理の骨壊死は主に保守的であり、治癒は患者の三分の一以上で起こった。 顎の骨壊死が確認された患者のほとんどは、抜歯（62％）、口腔衛生不良および/または歯科器具の使用の病歴を有していた。59

放射線療法は、局所的な骨痛のための選択の治療であるが、以前に照射された骨格部位における局所的な骨痛または痛みの再発の存在下で、ビスフォスホネートは代替治療アプローチである。28

デノスマブの主な利点は、腎不全に使用される可能性である（デノスマブクリアランスは、ビスホスホネートクリアランスとは対照的に、デノスマブ; 急性期反応は、デノスマブ後にまれに起こる（しかし、ゾレドロン酸後に頻繁に起こる）;前立腺およびBC患者では、骨回転マーカーの抑制はビスホスホネートよ61,62デノスマブの弱点は、骨粗鬆症または早期BC患者の感染率の増加である;63デノスマブの市場後の期間はまだ比較的短く、まだ未知の副作用が出てくる可能性がある;肺およびMM癌患者では、骨格関連の事象を予防する上でビスホスホネートに等力性である。;64ゾレドロネートと比較してデノスマブで治療されたMM患者の生存率が悪いことが示された;64および経済的負担。

外部放射線療法は、局所的な転移性骨痛に対して優れた緩和を提供するが、65放射線療法後の疼痛緩和のメカニズムはあまり理解されていない。28の痛みの軽減は通常l-2weeks内の利点を示していて応答機の50%以上と、急速に起こります。 痛みの改善が6までに起こらなかった場合治療後数週間以上、それは達成される可能性は低い。33骨転移に対する放射線療法の適応には、痛み、病理学的骨折のリスク、および脊髄圧迫に起因する神経学的合併症が含まれる。5

放射線療法は、局所放射線療法、広視野放射線療法、および放射性核種療法の三つの形態の治療を用いて送達することができる。28局所放射線療法は、骨metastasesの従来の治療と考えられている。 それは含まれた骨を扱い、80-90%の痛みの軽減率をもたらします。66いくつかのランダム化試験は、8gyの単一の画分が痛みの軽減に十分であることを示しています。65広視野（半体、hemibody）放射線療法は、広範な症候性骨metastasesのための一次緩和療法として、または局所放射線に対するアジュバントとして使用して、後の潜在的metastasesの発現を減少させ、再治療の頻度を減少させることができる。67,68区別することは可能である:上部の広分野の処置(頭骨かCIからL2-3への)-最適の単一線量は6gyである;中間ボディ広分野の処置(LIから腿骨の上の三分の一への)-最適の単一線量は8gyである;より低い広分野の処置(l3-4から膝の上への)-最適の単一線量は8gyである。66広分野の放射は患者の64-100%に苦痛救助を提供し、患者のおよそ50-66%は彼らの生命の残りのための苦痛救助を維持します。 放射線フィールドは、肺、腸、腎臓、肝臓などの敏感な構造の暴露を減らすために形成されなければならない。

放射性核種療法は、骨の痛みのための放射性同位元素の全身的使用である。ストロンチウム-89、レニウム-186またはサマリウム-153のような28の放射性医薬品は、転移性骨痛の緩和に有効であることが示されている。 それらは骨形成のための部位で優先的に取り込まれるので、おそらく骨芽細胞metastasesに最も効果的である。69主な副作用は、骨髄抑制および疼痛フレアである。

最近、我々は選択的に骨転移における増加した骨回転率の領域に結合するラジウム-223、カルシウムミメティックとアルファエミッタを持っています。 それは新たに形成された骨間質に境界し、放射線は主に二本鎖DNA切断を誘導し、強力で高度に局在化した細胞毒性効果をもたらす。 隣接する組織、特に骨髄に対する毒性作用は、アルファ粒子の短い経路のために最小限である。 ラジウム-223は、去勢抵抗性前立腺癌および骨metastasesを有する患者における全生存期間を有意に延長し、死亡リスクを30％減少させた。70

アブレーションは、針またはプローブを腫瘍に導入し、熱、寒さまたは化学物質を使用して腫瘍を破壊する手順です。 それは1つか2つの骨の腫瘍だけ徴候を引き起こしていれば使用されるかもしれません。 最も一般的なタイプのアブレーションは、針を通って送達された電流が腫瘍を加熱して腫瘍を破壊する無線周波数アブレーション（RFA）であり、非常に冷71患者の痛みを軽減するのに有効であるが、RFAには重大な制限があり、これはCTモニタリングによるアブレーションマージンの非可視化である。 RFAと対照をなして、cryoablationの切除の地帯はティッシュが熱傷害から安全である低減少の氷球としてCTイメージ投射と容易に識別されます。RFAと比較した凍結切除の別の利点は、凍結切除で治療された患者が、処置中または治療直後の期間中に疼痛の増加を経験しないことである。73痛みを伴う転移の治療にRFAおよび凍結切除を用いた合併症率は低いが、治療領域における神経学的傷害、神経因性疼痛および感染が報告された。74全身抗腫瘍治療選択のためには、腫瘍の病理学的タイプが最も重要である。 骨化学療法を含むリンパ腫および生殖細胞腫瘍では治癒することができるが、腎細胞癌または黒色腫ではほとんど効果がない。3

最近、カボザンチニブ（XL184）、そのターゲットVEGFR2、MET、KIT、および変異活性化RETを含む経口チロシンキナーゼ阻害剤があります。 それは骨スキャン改善の高い率と関連付けられましたが、副作用は線量の減少か処置の中止を必要としました。 さらに、転移性前立腺癌において、カボザンチニブではプラセボと比較して無増悪生存率の統計的に有意な改善が見られた。75

手術は、長骨および股関節の骨折、脊髄の関与、または末梢神経の圧迫に対してのみ適応される。5

定位放射線手術は、椎体および脊髄内または脊髄に隣接する転移を集学的に管理するための新しい治療選択肢として浮上している。 定位放射線手術の目標は，従来の分画放射線療法に対する局所制御を改善し，許容可能な安全プロファイルを有する以前に照射された病変の治療に有効であることである。 定位放射線手術は、脊髄腫瘍の治療法としていくつかの理論的な利点を提供します:これらの病変の早期治療患者が症候性になり、脊椎の安定性になる前に、それは脊髄の大きなセグメントを照射する必要性を回避し、脊髄病変の早期治療は、これらの既に衰弱した患者における減圧および固定のための広範な脊髄手術の必要性を排除することができ、また、これらの患者の骨髄予備に有害な効果を有することが知られている脊柱の大きなセグメントを照射する必要性を回避することができる。 開いた外科の回避および骨髄機能の保存はこの患者集団の連続的な化学療法を促進します。 他の利点は処置が数週の間によりもむしろ一日に完了することができることです。 脊髄metastasisのための定位放射線手術の限界は次のとおりである:文献の質が悪い;無作為化された制御された調査は行なわれなかった;定位放射線手術は慣習的なRT.76,77

療法への骨metastasisの応答を査定することは困難である; 治癒過程の出来事は進化が遅く、非常に微妙であり、溶解性病変の硬化は治療開始から3-6ヶ月後に現れ始め、成熟するまでに1年以上かかる。 新しい病変の放射線学的証拠のない溶解性metastasesの硬化は、腫瘍退行（部分的応答）を構成することが一般に認められている。 交絡因子には、以前は正常であった領域における硬化症の出現が含まれる。 転移性疾患の治療が成功した後、新しい骨形成の治癒過程は、トレーサー取り込みの初期増加を引き起こし、この段階で行われたスキャンは、新しい骨の産生の増加を示す可能性があり、同位体取り込みは徐々に低下する。33