運動失調

運動失調は、運動協調の欠如（運動または姿勢の不規則な性格、運動障害、シナジー障害、dysdiadochokinesia、dysartria、眼球運動障害）と定義されます。 遺伝性運動失調は脊髄の神経変性（フリードライヒ運動失調）または小脳（運動失調–毛細血管拡張症、ニーマンピック病、マリネスコ–シェーグレン症候群）に起因し、ほとんどの症例はある程度（脊髄小脳運動失調）を特徴とする。 歩行運動失調はまた、末梢感覚機能障害に続発する可能性がある。 小脳運動失調は、神経変性および遺伝性代謝障害において頻繁に起こる。

遺伝性小脳失調症（CAs）は、少なくとも37常染色体優性CAs、20以上の常染色体劣性CAs、Xリンク性失調症、およびミトコンドリア欠損に関連する運動失調 いくつかの変異タイプが同定されている—遺伝子のコード（CAG—ポリグルタミン）または非コード（CTG、CAG、TGGAA、ATTCT、GGCCTG）部分のいずれかの繰り返し拡張、ミスセンス変異、欠失、重複、 小脳萎縮および運動失調の原因となる変異は、150以上の遺伝子に見出されている。 継承されたCAsは、単離された小脳症候群として存在するか、または神経学的症状（錐体または錐体外路症候群、末梢神経障害、認知機能障害、発作）のスペクトル運動失調はまた、遺伝性代謝障害（例えば、ニーマンピックC型、ウィルソン病、Refsum病、グリコシル化の先天性障害）を伴うことがあります。

運動失調は、遺伝性代謝障害（例えば、ニーマンピックc型、ウィルソン病、Refsum病、グリコシル化の先天性障害）を伴うことがあります。 運動失調-毛細血管拡張症は、DNA二本鎖切断を検出するタンパク質をコードするATM遺伝子の欠陥によって引き起こされ、DNA修復を担う。 ATMは66のエクソンを持つ巨大な遺伝子です。 表現型が重複しているため、運動失調関連疾患の適切な診断は困難である。 NGSは、付随する運動失調を伴う神経疾患のための強力な診断ツールです; しかし、脊髄小脳失調症で一般的なポリグルタミン繰り返しのような反復的なDNA拡張を配列する能力が低いために制限があります。 例として、フリードライヒ運動失調は、染色体9に位置し、タンパク質フラタキシンをコードするFXN遺伝子の最初のイントロンにおける拡張されたGAAリピ 突然変異により遺伝子の沈黙を引き起こし、frataxinの機能不足の原因となります。 このような反復展開は、標準的なＰＣＲ法を使用して容易に試験することができる。 Németh et al. 以前に診断されなかった運動失調を有する50人の患者を診断するためにNGSを使用した。 エキソニックおよび25bpイントロニック隣接配列118遺伝子の選択されました。 検出率は18％であり、成人発症進行性障害を有するものでは8.3％から小児または青年期発症を有するものでは40％まで変化した。 診断されていないグループには、Cnvおよびより大きな欠失/挿入を有する患者が含まれていた。 大場ら 原因不明の小脳および/または虫垂萎縮を有する25家族の23人の患者にWESを実施した。 彼らは、9つの家族内の7つの遺伝子の15の病理学的変異を同定した。 PEX16変異によって引き起こされる白質異常のないZellweger症候群の非定型軽度の表現型は、一人の患者で報告されました。 ラインズら。 知的障害、難聴、性腺機能低下症、脱髄感覚運動神経障害を伴うゆっくりと進行した若年発症小脳萎縮および運動失調を有する三人の成人兄弟に対してWESを行った。 この疾患の経過は通常重度であり、乳児期に発症する。 非常に長鎖脂肪酸の上昇は、この障害の非常に特徴的な特徴である。 検査された患者では、ペルオキシソームD-二官能性タンパク質をコードするHSD17B4におけるヘテロ接合性原因変異を化合物は、WESによって同定された。 上記の報告は、NGSが非定型経過を伴う神経代謝性疾患の選択方法であることを証明している。 しかし、未知の起源の運動失調における遺伝子およびWESまたはWGSの大きなパネルの選択が保証されている。

ほとんどの常染色体優性運動失調は、脊髄小脳失調症（SCAs）およびエピソード性運動失調の群に属する。 ＳＣＡは、臨床的および遺伝的に異質である。 共通の特徴は、小脳の機能不全である。 SCAsの分類は、遺伝的所見に基づいています（SCA1からSCA38まで、空いている番号は9と24です）。 運動失調を伴う他の常染色体優性障害は、歯状核萎縮、白質消失、アレクサンダー病、およびハンチントン病である。 SCA35は、WESを介して同定された最初の優性運動失調であった。 脳トランスグルタミナーゼ遺伝子（TGM6）のミスセンス変異は、二つの家族で報告されました。 Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . 常染色体劣性（AR）小脳失調症の同じ表現型は、異なる変異体に起因する可能性があり、一方で、同じAR CA遺伝子の変異は、異なる表現型のために責任があ ＳＮＰアレイに基づく連鎖解析と、連鎖間隔における関連配列の標的化再配列をＮＧＳの使用と組み合わせることにより、Ｖｅｒｍｅｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． AR CA、ダウンビート眼振、および下部運動ニューロンの関与を有する患者におけるANO10遺伝子の変異を同定した。 土井ら、WESを使用して、AR CAを有する二人の患者におけるsynaptotagmin XIVをコードするSYT14におけるホモ接合ミスセンス変異を同定した。 彼らはまた、ヒト胎児および成人の脳組織におけるSYT14mRNAの発現を分析し、SYT14が小脳のプルキンエ細胞に局在することを示した。 運動失調と性腺機能低下症とまれな神経変性疾患—さらに、WESはゴードンホームズ症候群の二つの患者におけるSTUB1変異の同定を可能にしました。 これまでのところ、この障害は、E3リガーゼ遺伝子RNF216およびdeubiquitinase遺伝子OTUD4の変異に関連付けられています。 これらの著者らは、STUB1変異は、分子コチャペロン、自律シャペロン、およびユビキチンE3リガーゼとして機能するCHIP（HSC70相互作用タンパク質のC末端）の機能 四つの研究グループは、ホルモン障害の有無にかかわらず、AR CAを持つ家族でSTUB1変異体を発見しました。 これらの研究は、神経変性の病態メカニズムを理解する上でWESのための重要な役割を示しています。運動失調はまた、特定のX連鎖障害と関連し得る。

運動失調はまた、特定のX連鎖障害と関連し得る。

このグループには、脆弱X症候群、振戦運動失調症候群、および副腎脊髄神経障害が含まれる。

ミトコンドリアDNA変異に関連する最も頻繁な運動失調は、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様エピソードであり、ぼろ状の赤線維を伴うミオクロニックてんかん、神経障害、運動失調、および網膜色素変性症、およびカーンズ-セイレ症候群である。 人生の最初の年の運動失調を伴う最も一般的なミトコンドリア障害の一つは、リー症候群です。 リー症候群の遺伝的異質性には、ミトコンドリア電子輸送鎖複合体のサブユニット、SURF1変異、補酵素Q10とピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（OMIM256000）の欠損、およびSERAC1変異（OMIM614739）とリー様症候群が含まれる。

上記の証拠によると、運動失調における標的配列決定のための遺伝子パネルの選択は、その異質性のために容易ではない。 さらに、NGSは、SCAsの大部分、常染色体劣性フリードライヒ運動失調、および運動失調の他の遺伝性形態の様々な根底にあるトリヌクレオチド反復拡張のためにスクリーニングしません。 間違いなく、NGSパネルには、運動失調を伴う代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、および小脳に発現する遺伝子が含まれるべきである。 運動失調の患者のための遺伝子検査の指針は神経学的な社会のヨーロッパ連合によって提案されました。