患者間薬物動態変動

薬物の薬物動態を記述する際には、患者間変動の程度を考慮することが重要であり、多くの場合、変動係数（標準偏差と平均の比）として表される。 癌患者は、重大な肝機能障害または腎機能障害、ならびに薬物動態パラメータの変化をもたらす他の異常を有し得る（表46-3）。 薬物代謝における遺伝的差異を同定することは、薬物動態学的変動性を理解する上で特に有益であり得る。このような薬理遺伝学的変異は、６−メルカプトプリン、１ ２ ５、１ ２ ６ ５−ＦＵ、アモナフィド、１ ２ ７−１ ２ ９およびイリノテカンの投与後に観察された変動性を説明する上で重要であることが実証されている。130-133

表46-3

がん患者における患者間薬物動態変動の潜在的な源。

患者間の薬物動態変動の研究は、抗腫瘍療法を最適化するために非常に重要である可能性があります。 シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、エトポシドなどの薬物が一般的に様々な悪性腫瘍に対して経口投与されているにもかかわらず、消化管吸収の変動は一般に経口投与された抗腫瘍剤の使用において考慮されない。2吸収される薬物の割合は、その生物学的利用能、すなわち、同じ用量の静脈内投与後の血漿AUCに対する経口投与後の血漿AUCの比と呼ばれる。 生物学的利用能は、消化管または肝臓における薬物代謝および吸収によって影響される可能性がある。 ロイコボリンの（6S）異性体は、例えば、全身の循環に達する前に5-methyltetrahydrofolateへの急速な転換が主に原因で生物学的利用能を限られています。134対照的に、(6R)ロイコボリンの生物学的利用能は、主に吸収によって制限されます。 生物学的利用能は、多くの場合、非常に可変的で予測不可能であり、他の化学療法剤、特に胃腸粘膜への毒性を生じるものの同時投与によって強調され120

薬物分布の変動は、体の大きさの変化または総質量に対する脂肪の比率に起因する可能性があります。後者の場合には、天然産物の抗癌剤およびそれらの類似体の大部分を含む親油性薬物の分布が変化する可能性がある。 異常な薬物分布の最もよく記述された例は、腹水または胸水からの薬物の蓄積および遅い放出によるメトトレキサートの遅延クリアランスである。140doxorubicin、cyclophosphamideおよびifosfamideの末端の除去の半減期は肥満の患者で延長されます。141,142doxorubicinおよびcyclophosphamideの場合にはこれはifosfamideの場合には薬剤の配分の増加された容積と関連している一方整理の減少が原因であるようです。141

進行癌を有する多くの患者は、しばしば重大な栄養失調に関連して、肝機能検査または肝臓内の既知の塊状病変の異常を有する。 多くの抗腫瘍剤が肝臓によって代謝または排泄されることを考えると、肝臓による変化した排除を認識することは、化学療法投与の最適化において重 残念なことに、薬物の肝排除または代謝の変化は容易に予測可能ではない。 明らかに、実質置換または閉塞による重度の高ビリルビン血症の患者は、変化した排除を有する可能性が高い。143しかし、正常な血清ビリルビン値を有する多くの患者は、高いAUCおよび対応する毒性をもたらす低い薬物クリアランスを有し得ることはしばしば認 血清アルブミン（正常血清ビリルビン濃度の患者）の減少は、一般的に使用されるマーカー薬であるアンチピリンおよびビンブラスチンおよびトリメトレキセートの肝排除の減少と関連している。144-147このように、血清アルブミンを有する患者は2未満である。5g/dLは毒性の危険性が高い可能性があり、肝臓の代謝または排泄を必要とする薬剤の用量減少の潜在的な候補である。 現在，明らかな肝疾患の設定における抗腫瘍剤の正確な投与に有用な確固たるガイドラインはほとんどない。148-150

対照的に、腎機能の変化は、一般に、腎薬物クリアランスはクレアチニンクリアランスと相関する傾向があるため、薬物の腎クリアランスと相関 これは腎臓機能とcarboplatinの整理の間にしっかりした関係があるcarboplatinのために確立されています。 この関係がcarboplatinの線量を変更し、余分な毒性を避けるのに前向きに使用することができます。151-153さらに、最近の研究では、中等度の腎機能障害を有する患者において、トポテカンの用量減少が必要であることが示唆された。154

タンパク質結合の異常は一般的ですが、臨床転帰に影響を与えることはめったにありません。 ビンカアルカロイドやエトポシドなどの多くの抗癌剤は、高度にタンパク質結合している。143,155,156蛋白質の結合の変更は薬剤の整理に影響を与えるかもしれません。157最も重要なのは、タンパク質結合の減少は薬理学的に活性な遊離薬物の相対的な増加をもたらすので、測定された総血漿薬物濃度の解釈において143,158