はじめに

食品に対する過敏症は、正常な個人が許容する用量でその食品の摂取に起因する測定可能で再現可能な有害反応を含む。 免疫学的メカニズムが検出される反応であるアレルギー過敏症と、そのメカニズムに応じてこれらのIgE媒介および非IgE媒介アレルギー内で区別される。 非アレルギー性過敏反応は、免疫学的機構が除外されている反応であろう1。

牛乳タンパク質は、幼児期の食物アレルギーの原因として、卵と魚の2に次ぐ頻度で第三位を占めています。 それは食物アレルギーの最も頻繁な原因ではありませんが、牛乳は、乳児が接触する種、授乳後、またはこれが不可能な人生の最初の日からの最初の食 感作と牛乳蛋白アレルギー(CMPA)の発症は、遺伝的素因と牛乳蛋白質への曝露要因(抗原投与量、抗原の性質、妊娠中の母親の食事曝露、母乳を介した牛乳蛋白質(CMP)の伝達、投与頻度など)との相互作用に依存する3. その発生率についての国際的な文献によって提供されるデータは、概念的な違い、診断方法、および研究された年齢のために非常に多様であり、0.3と7.5％の間の範囲である4。 国際的に発表され、Host et alによってデンマークで実施された最新の前向き研究の1つでは、igeによって媒介されるCMPに対するアレルギーの発生率は1.2％で、生後1年目に観察されました5。 バレンシア地域で実施された前向き研究では、0.36％の発生率が生後6年で観察され、Sant Joan de Déu de Manresa病院でカバーされている地域で同様の方法論を用いた後続の研究では、0.67％の発生率が観察された7。 少なくとも1.9%8の発生率が計算される1年の期間にわたる病院のInfantil La Pazで生まれた赤ん坊で最近観察されるそれらの下の図。

この重要な食物アレルギーについての知識を向上させるために、スペイン臨床免疫学と小児アレルギー学会の食物アレルギー委員会は、CMPAの影響を受けた乳児の臨床的および診断的およびモニタリング研究を開始することにしました。 これは、14の病院の小児アレルギーセクションが参加したマルチセンター研究です。この研究では、CMPAを有する乳児を参照する。

他の牛乳製品（例えば、乳糖）に対する不耐性の場合、または添加された製品（例えば、ペニシリン）に対するアレルギー反応の場合は考慮されない。

この前向き研究は、以下の目的を設定しました。

1. CMPAの出現に関連する様々な疫学的要因を評価する：アトピーの病歴、発症年齢、および摂食の種類。

2. それがどのように提示され、その臨床症状が何であるかを観察する。

3. 乳児におけるＣＭＰに対する即時過敏症の診断におけるチャレンジテストの適応と有用性だけでなく、診断における皮膚試験の値とミルク特異的血清Ｉｇｅとその画分の決定を研究した。

4. 他の食品感作（牛肉、大豆、卵、魚）とその臨床的関連性があるかどうかを確認してください。

5. CMPAの自然史の前向き研究は、どのような年齢の耐性が確立され、他のアレルギー状態（喘息、鼻炎など）との可能性のある関連性を見るために、CMPAの自然史の）これらの子供たちと4年間の監視期間中。

これは、この作品の最初の出版物であり、言及された目的の最初の二つの点を指します。

メソッド

被験者

バレンシア大学総合病院のアレルギーユニットに来ていた409人の子供（213男の子と196女の子）、バルセロナのサン-ジョアン-デ-デュ、サラゴサのミゲル-Servet、サン-ジョアン-デ-デュ-デ-マンレサ、Universitario Infantil La Paz、マドリード、Severo Ochoa de Leganés、Niño Jesus、マドリード、General Universitario de Elche、ドイツ人Trias i pujol,badalona,一般的なイグアラダ,サンジョアン*デ*デ*マルトレル,ムルシアの平野の臨床処女,初めてパンプローナの大学クリニックと誰が選択されました 3年間にわたって連続して、牛乳の摂取後2時間でCMPに対する即時の過敏症（蕁麻疹、血管浮腫、紅斑性、発疹、嘔吐、下痢、鼻結膜炎、気管支痙攣またはアナフィラキシーショック）を示唆する症状のために。

手順

完全な過去の病歴が記録され、完全な身体検査が行われました。

皮膚試験技術：単離されたCMPsを用いて、全牛乳抽出物（5mg/ml）を有するすべての患者において皮膚プリック試験を行った: α-ラクトアルブミン（5mg/mL）、β-ラクトグロブリン（5mg/mL）、およびカゼイン（10mg/mL）および他の食品：牛肉血清（5％wt/vol）、大豆（10mg/ml）、ハケ（1mg/ml）、プライス（1mg/ml）、卵白（2mg/ml） ヒスタミン二塩酸塩（10mg/ml）は陽性対照として使用され、グリセロサリンは陰性対照として使用された。 反応を１ ５分で読み取った。 陰性対照によって生成されたものよりも3mm大きいネットホイール直径は陽性と考えられた。 Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｌｅｔｉ ＣＢＦ（Ｂａｒｃｅｌｏｎ，Ｓｐａｉｎ）からの抽出物を使用した。インビトロ試験

: 全ての患者からの血清試料を、ＣＡＰ−システムＦＥＩＡ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、乳、α−ラクトアルブミン、β−ラクトグロブリンおよびカゼインに対する血清特異的Ｉｇｅ抗体 テストは0.35kU/lの結果が得られたとき肯定的考慮されました。

チャレンジテスト：牛乳を用いたオープン制御チャレンジテストは、患者の年齢に適応した牛乳の処方で行われました。 研究者によって自由に選択された二つのレジメンを使用した：レジメンa最初の日：2ml、5ml、10ml;二日目：25ml、50ml;三日目：25ml、50ml;三日目：2ml、50ml;三日目：2ml、50ml;: 100mlおよび1つの通常の飼料に相当する量を完了するための最後の用量を60分間隔で与えた。 一日でレジメンB、2ml、5ml、10ml、25ml、50ml、100mlの連続用量。 30分間隔で投与した。

臨床反応が現れた場合、挑戦は中止され、必要に応じて治療が提供された。 このチャレンジは、食物摂取後2時間に皮膚（蕁麻疹、血管浮腫、または紅斑性発疹）、胃腸（嘔吐または下痢）、呼吸器（鼻結膜炎または気管支痙攣）、または全身（アナフィラキシーショック）症状があった場合に陽性であると考えられた。

チャレンジテストは、アナフィラキシーショックおよび/または声門浮腫の症例では禁忌と考えられ、以下のすべての基準を満たした患者では示されていない：

1。 蕁麻疹および/または血管浮腫。

2. 摂取後の最初の60分における症状の出現。

3. タンパク質のいずれかに対する陽性皮膚試験（≧3mm）および特異的IgE≦3kU/l。

4. 最後の臨床反応から3ヶ月未満。

乳児がまだ授乳されていた場合、チャレンジテストは人工授乳の開始まで延期されました。

牛肉に感作された牛乳にアレルギーのある患者（陽性皮膚プリックテスト、キャップシステム、またはその両方）では、この食品に対する耐性を、通常の食

すべての課題は、適切な投薬および蘇生装置が直接利用可能であった病院のアレルギーユニットで行われた。 インフォームドコンセントは、以前に両親から得られた。 各患者は、家に帰る前に最後のミルク投与量の摂取後に観察下で3時間残った。

患者は、以下の基準を満たしたときにIgE媒介CMPアレルギーを示すと考えられた：

1。 CMPへの即時のhypersensitivityの明確な歴史。

2. 全牛乳、α-lactalbumin、β-lactoglobulinまたはカゼインへの肯定的な皮の刺すテスト、帽子システム、または両方。

3. 正の牛乳チャレンジテスト。

結果

合計409人の子供（男性52％、女性48％）8日から22ヶ月の間の年齢の平均5.5ヶ月がこの研究に含まれていました。

牛乳タンパク質に対するアレルギー IgE媒介感作（陽性皮膚プリックテスト、キャップシステム、またはその両方）は、327患者（80％）で観察され、82患者（20％）で感作 プリックテストは、289人の患者（71％）において、牛乳および/またはそのタンパク質の一つ以上に陽性であった。 牛乳および/またはそのタンパク質のいずれかに特異的な血清IgEは≤0.35kU/l280人の患者（68％）であった。

合計286のチャレンジテストは、126（44％）で陽性と160（56％）で陰性を証明し、牛乳の処方で行われました。 挑戦テストは123人の患者（サンプルグループの30%）で示される考慮されませんでした。 チャレンジテストは、134人の患者（47％）および152人の患者（53％）におけるレジメンAに従って実施された。

チャレンジテストに対する陽性反応症状は、94例（75％）で皮膚（蕁麻疹、血管浮腫、紅斑）、43例（34％）で消化器（嘔吐、下痢）、10例（8％）で呼吸器）であり、33例（26％）は複数のショック臓器に罹患していた。 鼻結膜炎および／または咳の呼吸症状を示し，呼吸ぜん鳴と関連しているために重篤であると考えられる症例は四例のみであった。 これらの重篤な反応のうちの二つは、レジメンA（レジメンAとのすべての陽性チャレンジ試験の3％）とレジメンBと他の二つ（レジメンBとのすべての正 気管支痙攣やアナフィラキシーショックの症例はなかった。

これらの結果により、IgEmediated CMPAは234（57％）で診断され、CMP耐性感作は93（23％）で、cmpに対する非IgE媒介過敏症は15（4％）で診断され、残りの67（16％）ではチャレンジテストまたはアレルギー性感作における有害反応は確認されなかった（図。 1).

図1。–アレルギー学的研究の結果。 NI:チャレンジテストは示されていません;Ps:陽性;Ng:陰性.

CMPアレルギーと診断された患者

研究に含まれている409人の患者のうち、234人（57％）がCMPアレルギーと診断された。 牛乳に対する最初の反応は、生後95％の生後6ヶ月前にすべての症例で起こり、平均年齢は3.5ヶ月であり、生後10日から10ヶ月の範囲であった（図10）。 2).

図2。–CMPアレルギーと診断された患者。 CMPへの最初の反応が起こった年齢に関連するパーセンテージ分布。

アレルギー学的研究のための最初の相談の平均年齢は5.4ヶ月であり、16日から20ヶ月の範囲であった。 93％が生後9ヶ月前に出席した（表I）。 反応の出現と最初の相談の間に2.2ヶ月の平均遅延が観察された（表II）。

図3。–CMPアレルギーと診断された患者。 CMP投与後の症状の出現の潜伏期間と比較したパーセンテージ分布。

牛乳処方で生じる最も一般的な臨床症状は、皮膚（紅斑、蕁麻疹、血管浮腫）であり、患者の94％に現れ、消化器（嘔吐、下痢）が33％、呼吸器（咳、気管支痙攣、ぜん鳴）が8％であった。 呼吸器症状はすべての症例において他の臓器の臨床症状と関連しており、患者のわずか4％が孤立した消化器臨床徴候を示した。 25%は合わせられた方式のびんの供給に拒絶を示しました。

症例のほぼ三分の一（32％）では、アナフィラキシーの臨床的徴候が複数の臓器に影響を及ぼすことが見られ、12人の患者（5％）のみが気管支痙攣および呼吸 アナフィラキシーショックの記録はなかった。

患者の21％は、牛乳に対する臨床反応の出現前に始まった関連するアトピー性皮膚炎を明らかにした。

異なる牛乳タンパク質に対する感作に関しては、93％が複数のタンパク質に感作された（26％が二つ、67％が二つ以上）。 患者の89％がβ-ラクトグロブリン、79％がカゼイン、79％がα-ラクトアルブミンに感作された。

他の食品に対する感作：この食品が食事に導入される前に、CMPに対するアレルギーを有する患者の30％に卵に対する感作が見られた。 卵に感作された患者の42％がアトピー性皮膚炎を示し、卵に感作されていない患者の15％がアトピー性皮膚炎を示した。

牛肉に対する感作は、研究された患者の29％で観察された。 すべての被験者は茹でた牛肉を許容した。

CMPアレルギーの患者の4％が大豆に感作を示した。 彼らはすべて大豆の処方を許容しました。 3％はまだ食事に導入されていない魚（hakeとplaice）に感作されました。

DISCUSSION

IgE媒介アレルギーを正確に診断するためには、牛乳特異的IgE型抗体を皮膚検査および/または特異的IgE媒介血清の決定およびチャレンジテスト チャレンジテストは、重度のアナフィラキシー反応を有する患者の診断には禁忌であり、すべての症例において必要ではない。 我々の研究では、3KU/lは、このレベルは91％の有病率のためのPPVを示したCMPにアレルギーの乳児の以前の研究に基づいて、診断チャレンジテストをお勧め

この研究では、cmpアレルギーを診断するためにチャレンジテストを実施する必要性が強調されています。

皮膚徴候（蕁麻疹、血管浮腫、紅斑）は、IgEを介したCMPアレルギーの最も頻繁かつ典型的な臨床発現であり、我々の研究ではCMPにアレルギーの患者の94％に存在し、Garcia-Araら10によって得られた99％に類似している。

もう一つの重要な臨床徴候は、心に留めておくべき重要な臨床徴候であるCMPにアレルギーのある人の25％に示された適応牛のミルク式栄養瓶の乳児

Eggesboらによる最近発表された研究の結果は、母親がアレルギーを持っていた事前に処分された乳児では、帝王切開が食物アレルギーを発症するリスクを増加させる可能性があることを示しており、著者らによると、新生児の腸内コロニー形成の遅延に関連している可能性がある11。 我々の研究では、一般集団12よりも帝王切開による分娩の割合が高いことは、CMP感作の出現におけるこの因子の影響を考えるようには観察されなかった。

他の著者によって得られたものを確認する我々の研究の結果によると、13,14,CMPアレルギーは、人生の最初の年の間に臨床的に表示され始め、多くの場合、CMP 感作は、妊娠中または出生後、授乳期間中に発生した可能性があります。

妊娠中、少量の食物タンパク質が胎盤を通過し、胎児の循環に到達して、遺伝的に予め配置された胎児におけるIgE感作を引き起こす可能性がある。 しかし、実施された試験は、妊娠中の牛乳を除く食事によるCMPアレルギーの発症に対する保護を示すことができなかった。 1999年に実施されたコクラン共同研究のレビューでは、妊娠中に除外食に従った母親の子供におけるCMP皮膚試験有病率の低下の証拠は示されなかった15。

食物感作の予防における母乳育児の主な利点は、基本的には、ヒトミルク中の食物アレルゲンの相対的な欠如に基づいている。 しかし、これは両刃の武器であり、動物の実験研究では、マイクログラムからピコグラムレベルで少量の抗原が優先的にIgE応答を誘導できることが示されている16が、ミリグラムレベルでは大量の抗原がIgE応答を抑制し、抑制の程度は用量に依存する17。実験的研究では、食物タンパク質に対する経口耐性が誘導されることが示されている18。

実験的研究では、食物タンパク質に対する経口耐性が誘導され 動物の年齢および食物アレルゲンの投与量は、耐性を誘導するために重要である。 新生児期は最適な時間19が表示されます。 抗原の用量およびその投与頻度が大きいほど、耐性が達成され、IgE応答が抑制される可能性が高くなる20。

牛乳タンパク質や卵やピーナッツなどの他の食品の少量は、授乳21-23を介して乳児に到達することができることが示されています。 牛乳のドロップに含まれるβ-ラクトグロブリンの量は、母乳の200リットル中のβ-ラクトグロブリンの量に対応するように計算されています。 しかし、そうであっても、母乳には、花粉症の季節に一日あたり吸入される花粉アレルゲンの量と同じくらいのβ-ラクトグロブリンが含まれています。 したがって、たとえ授乳中であっても、子供が牛乳に感作されることは決して不可能ではありません24。

Saarinenらによって行われた最近の前向き研究では、CMPアレルギーの症状の出現を評価するために出生から6209人の乳児を監視し、二ヶ月間の授乳のみがcmp25 Høstと他の著者は、これは新生児期の間にこの食物への以前の曝露があった場合にのみ起こると主張している26。 しかし、Saarinenらの研究は、他の栄養補助食品と比較して、出産時に適応した牛乳処方を摂取するとCMPに対するアレルギーのリスクが増加するが、排他的な授乳はリスクを排除せず、CMPアレルギーの蓄積された発生率は、出産時に適応した処方のサプリメントを摂取した乳児では、母乳のみを摂取した乳児と同様であったことを示している。 最近De Jongらが行った制御された二重盲検研究では、母乳育児を開始する前に人生の最初の二日間に牛乳を摂食することは、人生の最初の二年間でアトピー

私たちの研究では、CMPにアレルギーのある人の41％だけが、Høstの仕事とは対照的に、新生児期の暴露は、協力するかもしれないが、CMPアレルギーの出現には決定的ではないようである。

臨床経験は、出生時から人工的に適応した牛乳処方を受けた乳児では、CMPアレルギーの出現は例外的な3,14であることを示しています。 我々の研究では、CMPアレルギーと診断された234人の乳児のうち、出生時に人工乳を受けていたのは二人だけでした。 これら二つの症例では，適応式の投与は消化器症状のために一ヶ月齢で中断され，広範な加水分解物によって置換され，適応牛のミルク式を再導入したときにＣＭＰに対するアレルギー反応が起こった。 最近発表された実験的研究は、非感作マウスでは、一週間だけ、または4週間のための部分加水分解物と適応牛のミルク式で供給することは、CMP28へのIgE しかし、広範な加水分解物またはカゼイン血清を与えられたものは耐性を発達させず、以前の研究17を確認した。 大規模な加水分解物に含まれる小さなペプチドおよびアミノ酸は、許容原性または免疫原性ではないようである。

出生から大量のCMPを導入し、その後の中断のない投与は、耐性の誘導および維持を刺激し、この食品に対するアレルギー反応の出現を防ぐようであ

感作された耐性患者における食物アレルゲンへの曝露を中断すると、魚やピーナッツ29,30などのいくつかの食品で示されているように、耐性の喪失

大豆に感作されたのはわずか4％で、これらはすべて耐性があります。 大豆アレルギーはアトピーの病気の子供で非常に珍しく、アトピーの親を持つ243人の子供のグループで、大豆の方式との生命の最初の6か月の間与えられ、5年間監視されて、1人だけ皮テストおよび二重盲検の挑戦テストによって大豆に文書化されたアレルギーを示しました31。

卵白への感作はそれらの30％で示されていたが、卵は、我々の研究では、乳児の食事に導入されていませんでした。 このデータは、食餌に導入されたときの反応の出現を防ぐために、CMPにアレルギーのある卵に対する感作を研究することの重要性を確認する32。

牛肉に対する感作は、研究された患者の29％で観察されたが、彼らはすべて茹でた牛肉を許容した。 これはアレルギーの潜在性が調理33によって破壊され、未加工か部分的に未加工34食べられたときだけ反作用を作り出すことを意味する、thermolabile牛のような血清のアルブミンであるビーフに感作に責任があるアレルゲンが原因である。 これは、牛肉が調理されて食べられる限り、CMPにアレルギーのある子供の食事から除外される必要がないことを意味します。

CMPAは基本的に生後半年の間に発生し、乳児の食事への導入と一致し、多かれ少なかれ長期間の授乳後に発生します。 Cmpへの感作は子供が母乳で育てることの間に合わせられた牛乳の方式の補足の供給を受け取らなかったが専ら母乳で育てることの後で現われる CMPA患者では、卵に対する感作が食事に導入される前に見られることがあります。 牛乳のアレルギーの疑われた危険のために出席する幼児の適切な診断議定書を遂行することはアレルギーがケースの高いパーセントで割引かれることを