溶媒は、グリーンケミストリーの使命の下で多くの注目を集めています。 これは、反応（特に精製段階で）または製剤中で典型的に使用される大量の溶媒に帰することができる。 これにもかかわらず、溶媒は反応生成物の組成に直接関与せず、またそれは製剤の活性成分でもない。 従ってこれらの特徴が溶媒が加えられるシステムの機能か進歩の影響をもたらさないので有毒な、可燃性の、または環境的に有害な溶媒の使用は不 しかしながら、溶媒使用のこれらの不幸な結果は、しばしば、適用に必要とされる溶媒の有益な属性に関連している。 溶媒の揮発性は蒸留によって溶媒の回復そして浄化を可能にするが、また労働者の露出の不必要な空気放出そして危険を作成する。 アミド溶媒は、幅広い基質を溶解して反応を促進するために必要な高い極性を有するが、この機能性はしばしば生殖毒性を意味する。 極性のスケールの炭化水素の溶媒のもう一方の端で抽出でオイルを分解し、分離を行う機能を提供しますけれども同時に非常に可燃性であり、低水容解性(高いlogP)は生物蓄積および水生毒性にリンクされます。

望ましくない溶媒を排除しようとする試みでは、置換戦略は、しばしば、この点で行動を強制するために通常必要とされる立法および規制措置 したがって、ベンゼンは、20世紀半ばに発癌物質として正式に認識されて以来、一般的にトルエンに置き換えられています。 同様に、モントリオール議定書は、オゾン層を破壊する役割のために、1989年以来、四塩化炭素の使用を制限している。 典型的には、ハロゲン化溶媒クロロホルムおよびジクロロメタン（DCM）が代わりに使用されるようになった。 これらの措置は、世界的にますます厳格な化学物質管理に関して近視眼的であることが証明されていることを強調することが重要です。 トルエンは、実際には胎児に損傷を与え、長期暴露による臓器損傷が疑われています。 クロロホルムとDCMは、世界保健機関IARCの評価によると、ヒトに発癌性である可能性が高いです。 さらに、短命のハロゲン化された物質としてDCMは、今同様に減るオゾンであるために示されていました。

“化学物質の登録、評価、承認および制限”（REACH）に関する欧州規制では、トルエン、クロロホルムおよびDCMに特定の条件で制限が導入されています（表1）。 REACHは現在、ヨーロッパの幅広い化学物質の輸入と使用に影響を与えています。 REACHで定められた条件に適合していない製品は、”危険な非食品製品のための迅速な警告システム”（RAPEX）情報スキームを通じて市場から削除されます。 わずかなサンプルを取るために、2015年に禁止された製品には、トルエン、クロロホルム、またはベンゼンを含む接着剤が含まれており、時には驚くほど重要な割合で含まれています。

将来の欧州の溶剤禁止を見て、REACH制限が課される前に、候補化学物質は”非常に高い懸念物質”(SVHC)のリストに掲載されています。 特に、溶媒ユーザーにとっては、アミドN、N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N、N-ジメチルアセトアミド（DMAc）、およびN-メチルピロリジノン（NMP）、ならびに特定のヒドロキシエーテルおよび塩素化溶媒が精査されている（表2）。 構造的に類似している溶媒は、ドロップイン置換として容易に供給することができるが、溶媒置換の歴史的な例に見られる同じ環境、健康、および安全（EHS）問題の多くを提示する可能性が高い。 他の地域の環境機関は、有害化学物質を規制するための独自のアプローチを持っており、溶剤はVOC状態のために強く影響を受け、したがって暴露のリ

ehsプロファイルに関して溶媒を分類する試みでは、溶媒選択ガイドが作成されており、規制評価の”白黒”の結論よりも多くの情報を提供している。 このレビューの範囲は、溶媒選択ツールの助けを借りて、より環境に優しい、理想的にはバイオベースの有機溶媒と従来の有機溶媒の置換に対処します。 また、溶媒の性能を組み込む溶媒置換へのより洗練されたアプローチの開発、またはアプリケーションのためのテーラーメイドの溶媒の設計は、また、に言及されるが、本研究では重要な議論の基礎を形成しない。

グリーン溶媒の定義

2007年の記事のタイトルでEth Zurich（スイス連邦工科大学として知られている）のフィッシャーと同僚が提起した質問は、基本的なものです。”グリーン溶媒とは何ですか？ 彼らの答えは、環境、健康、安全（EHS）とエネルギー需要（これは迅速なLCAタイプの計算とみなすことができます）の現在影響力のある、二段階の評価です。 溶媒を製造するのに必要なエネルギーと、そのエネルギーの一部を回収するために使用可能な寿命終了時のオプションを理解することにより、溶媒製造の正味累積エネルギー需要(CED)を計算することができます。 エネルギー再生は、焼却によって、または溶媒をリサイクルすることによって資源需要を相殺することによって達成することができる。 蒸留による使用済み溶媒の精製は、同等量の新しい溶媒の製造よりもエネルギー集約的ではない。 焼却は直接エネルギーを生成しますが、その場所でより多くの溶媒を生成する必要があります。

CEDのより大きな還元を提供するアプローチは、溶媒の種類に依存する（図。 1). である。 1溶媒の1つのkgの生産に必要なエネルギーは青い、固体陰影の棒として示されています。 より多くを生成するのではなく、溶媒を蒸留するエネルギーは、赤い縞模様の棒として示されています。 保存されたエネルギー（蒸留クレジット）は下に示されています。 焼却クレジットは、焼却からのエネルギー回収であり、緑色の点線の棒で示すように減少したCEDを残す。 ほとんどの（すべてではないが）炭化水素は、この単純化されたLCAアプローチに従って最もよく焼却される（例えば、n-ヘキサンであるが、トルエンではない）。 同じことがジエチルエーテルにも当てはまります。 より長い生産ルートを持つ官能化された溶媒は、元の合成（例えば、DMF）中に分子に投資されたエネルギーと価値を保持するために最もよくリサイクルされ エタノールの利点は非常に密接にバランスが取れています。 溶媒生産におけるエネルギー需要のさらに詳細な評価は、同じ著者によって出版されている。

ced評価をパートナーにするEHSツールは、使いやすいスプxls）ファイル。 この方法論は完全に開示されている（図１）。 図2)に示すように、必要なデータを提供することが可能であるので、プロセスに使用される任意の溶媒および任意の組み合わせに適用することがで ランキングは危険および危険コード、また立法された露出の限界から得られる。 したがって、包括的な安全性データシートは、このアプローチを使用して溶媒の緑色を評価するのに十分でなければなりません。 実際に、これは別の仕事の揮発メチルシロキサンの溶媒のために試みられました。 しかし、2008年以降、欧州分類、ラベリングおよび包装（CLP）規制によって適用されるグローバル調和システム（GHS）の導入により、この方法は改訂が必要です。

三つのEHSカテゴリの三つの基準を組み合わせて数値ランキングシステムを完成させる。 より低いスコアは、より環境に優しい溶媒の指標である（図１）。 3). 一般的に結果は直感から予想されるとおりであり、アルコールやエステルは炭化水素よりも緑色であり、ホルムアルデヒド（5.6）や1,4-ジオキサン（5.0）よりも良好なスコアを有する。 環境、健康および安全問題の等しい重み付けはジエチルエーテル（3.9）のようなエーテルの溶媒を形作る過酸化物より緑としてreprotoxic DMF（3.7）の登録のために、

エネルギー需要と溶媒のEHSスコアを組 酢酸メチルとアルコール溶媒は、低エネルギー需要と良性のEHSプロファイルの最適なバランスを提供します（図。 4). 出てくる情報の他の有用な部分は、テトラヒドロフラン（THF）生産の非常に大きなエネルギー需要が含まれています。 270MJ/kgで、その後、次の出版物で170MJ/kgに近く改訂されたが、THFの蒸留は、全体的なCEDをわずか40.1MJ/kgに減らすことが推奨される。 逆に、ジエチルエーテル（CEDが低い）は、正味のエネルギー使用を最小限に抑えるために焼却するのが最善です。 大気排出量に関する焼却の影響はこの評価の範囲を超えていますが、実際には、特に焼却時にNOxおよびSOx排出を引き起こす窒素および硫黄含有溶媒

同様の線に沿って、ローワン大学のスレーターとSavelskiはまた、異なる溶媒プロセスで使用可能なオプション。 彼らはあまりにも誰もが自由に使用することができますスプレッドシートを生成しています。 各溶媒について、労働衛生上の考慮事項（急性毒性、生分解、地球温暖化の可能性など）を含む12の環境パラメータからなる指標が開発されました。). 引火点や過酸化物の生成などの安全性に関する考慮事項は、溶媒選択パラメータとしては使用されません。 この決定は、少なくともeth ZurichのEHSアプローチからの逸脱である見落としとして認識される可能性があります。 パラメーターの合計(ユーザー定義の重み付けで適切にスケーリング)により、0(最も緑)から10(最も緑)の間のスコアが生成されます。 使用される溶媒の量を因数分解することにより、プロセスを比較して、最も低い溶媒の影響を評価することができます。 Rowan大学からのこのアプローチがsildenafilのクエン酸塩（Viagra™の有効成分）へのルートを査定するのに使用され、”総プロセス緑度の索引”が元の薬効がある化学プロセこの方法論から、60以上の溶媒を含む溶媒選択テーブルも作成されました。

この方法論から、60以上の溶媒を含む溶媒選択テーブルも作成されま 唯一の慢性毒性の考慮事項は発癌性であるため、NMPなどの再毒性溶媒は、予想されるものよりも高い知覚される緑色（すなわち、3.0のうち10.0）を有する（例：1-ブタノールスコア4.6）。 炭化水素溶媒の具体例に示されているように、Rowan Universityのアプローチは、ETH Zurichツールと比較して溶媒間のより良い差別化を提供します（図2）。 5). である。 図5に示すように、eth Zurich（左、0-9）とRowan University（右、0-10）の溶媒緑度評価の尺度は、エタノールのスコアが二つの従属変数を同一視するのではなく、大きさが等しいよう エタノールは、両方のシステムが緑色の溶媒であることに同意するため、ベンチマークエントリとして含まれています（エタノールは炭化水素溶媒の代替と Eth Zurichによって開発されたアプローチは、炭化水素の緑の間に意味のある区別をすることはできませんが、Rowan Universityの評価はこのセット全体で大きな分散を提 したがって，シクロヘキサンおよびｎ-ヘプタンはｎ-ペンタンおよびｎ-ヘキサンよりも緑色であり，芳香族溶媒の緑色度はメチル基置換とともに増加すると考えられる。

探索化学のための溶媒選択

溶媒の緑度のランキング化学産業内の方向。 特に製薬部門は、溶媒が活性医薬成分の製造における典型的な反応の主要成分であることを認識して以来、溶媒の緑色の独自の制度的階層を確立す 結果として、プロセス溶媒は、エネルギー使用、廃棄物、および温室効果ガス排出量の大部分を占めています。 これは溶媒使用および緑の取り替えの最小化を優先順位にし、頻繁に緑化学の率先の容易なターゲットである。 溶剤のない化学は常に緑色の化学者にとって興味深いものでしたが、医薬品やその他のファインケミカルの合成には一般的には適用できません。 溶媒は反応速度および生成物選択性に大きな影響を及ぼす可能性があり、反応における溶媒使用のより一般的な利点も見過ごされるべきではない。 溶媒は脱熱器および温度の調整装置、より低い混合物の粘着性として機能し、物質移動を改善し、選択的な抽出および分離を可能にする。

溶媒選択ツールは、常に計算を実行し、数値ランキングシステムを比較するためにユーザーを必要としません。 環境の低毒性、最低の安全心配および少し影響の代わりとなる溶媒は簡単な視覚資料から選ぶことができる。 でも、携帯電話のアプリは、この目的のために利用可能になりました。 製薬産業の小規模化学実験室のために設計されている支払能力がある選択ガイドは会社の使用法の方針に従って整理される溶媒のリストであ Eth ZurichおよびRowan Universityのツールと比較すると、規制によって制限されている溶媒（表1、2）と製薬業界の溶媒選択ガイドの推奨事項との間には明確な相関があ 医薬化学のために開発された三つの著名なガイドは、この研究での比較の目的のために組み合わされている（図。 6, 7). 色分けは各会社によって課される条件に特定の各溶媒のコメントの一般に使用された”信号”システム、である。 したがって、ファイザーが溶媒を「使用可能」と考える場合、GSKは「いくつかの問題」を抱えており、Sanofiは「置換をお勧めする」ことを提案します（例えば、トルエンの 図6および図7は、ファイザー、GSKおよびSanofi medicinal chemistry溶媒選択ガイドに少なくとも二つのエントリを持つ溶媒のみを含むように短縮されています。 3つのツールで紹介されているすべての溶媒を含む拡張バージョンは、追加ファイル（追加ファイル1）として提示されます。

ファイザーは、薬用化学者のための色分けされた階層的な溶媒選択ガイドを出版した最初の会社でした。 このツールは、溶媒を”好ましい”、”使用可能”、または”望ましくない”としてリストする簡単な文書である（図を参照）。 6、7;追加ファイル1）。 ファイザーは、化学者がそれを使用することを奨励する場合にのみ、この溶媒選択ガイドを作成する際に使いやすさを優先しています。 その結果、このツールは限られており、有益ではないと考えることができますが、仕事に破壊的な小さな変更を促進することによって、大きな利益を全社的に感じることができます。 Ｐｆｉｚｅｒ ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｇｕｉｄｅの伴奏として、望ましくないとみなされるそれらの溶媒に対して有用な置換ガイドが提供される（表３）。 この付随するツールでは、非塩素化溶媒が適用されない場合に、他の塩素化溶媒の代替としてDCMを提案しています。 これは決して理想的な結論ではありませんが、このツールを薬用化学研究所に導入することで、ファイザーは実際に2年間で塩素化溶媒の使用を50％削減し、望ましくないエーテル（特にジイソプロピルエーテル）を97％削減したと報告しています。 彼らはまた、神経毒性のn-ヘキサンおよびより揮発性で可燃性のn-ペンタンの代わりにn-ヘプタンの使用が増加していることを観察した。 従って溶媒問題の意識を単に高めることによって、管理は溶媒選択の援助の最も簡単のより緑の溶媒使用の方のベンチの化学者を導くことがで

グラクソスミスクライン（GSK）は、ファイザー薬用化学ツールが公開された時点で、プロセス化学者のための溶媒選択ガイ その後、GSKは、更新され拡張された溶媒評価から派生した、薬用化学研究所自身のための簡略化された溶媒選択ガイドを使用して追随しました。 方法論は、メインの記事への補足情報として自由に利用可能な異なるEHSカテゴリのスコアの詳細な内訳で、ファイザーツールより多面的です。 PfizerとGSKの溶媒緑色の評価の顕著な違いの1つは、Pfizerよりも好ましいメチルエチルケトン（MEK）ですが、GSKにとって大きな問題があると考えられています（図 7). 明確にするために、MEKは深刻な環境への影響を持っていますが、低毒性で安全に処理できます。 Ehsの特性間の対照はおそらく健康および安全性の方にもっと重くされてファイザー用具が2つの溶媒選択ガイドの異なった解釈の理由、である。 GSK medicinal chemistry solvent selection guideの背後にあるデータは、プロセス開発の科学者によっても使用されているため、より多くの環境パラメータが含まれています。

最近では、サノフィは同等の溶媒選択ガイドも提供しています。 このツールは、溶媒を推奨リストと置換リストに分割した会社の内部溶媒選択ガイドの初期バージョンから進化しました。 合成経路を開発している化学者は、代替手段が効果的に機能しないことを証明することによって、置換リスト上の溶媒の使用を正当化しなければな しかし、著者らによって報告されたように、置換リストは非常に長く、扱いにくいものでした。 そこで，有用な特性データを含む各溶媒の参照カードを提供する新しいツールを開発した。 各溶媒のための全面的な推薦の溶媒の各クラスのための溶媒選択のテーブルは期待された抑制および準の危険の警告によって補足される。 Sanofi solvent selection guideには、ファイザーおよびGSK medicinal chemistryツールの機能よりも多くの溶媒が含まれています。 各溶媒についての全体的な結論は、先に図１ ０ａおよび図１ ０Ｂに与えられている。 6および7(拡張バージョンについては、追加のファイル1を参照してください)。 以下の双極子非プロトン性溶媒のみの縮小されたデータセットは、Sanofi溶媒選択ガイドの詳細を示しています（図10）。 8). よく知られた信号の色コーディングは付加的な表示器と、使用される。 国際調和会議（ICH）による医薬品の残留溶媒制限が使用されます。

立法カテゴリの使用は、サノフィ溶媒選択ガイドを工業的に関連させ、任意の個人的な認識の上に必要に応じて指示される。緑の溶媒は実際には何ですか。 全体的なランキングとその他の懸念事項のリストは、溶媒使用の規制上の制約に直接直面していない可能性のある探索的化学実験室のユーザーに役立 置換は、図中のアミド溶媒のために必要とされる。 アセトニトリルとの8、代りに使用できる唯一の推薦された溶媒。 アセトニトリルであっても、他の溶媒選択ガイドでは緑色溶媒とはみなされないことが明らかである。 より高い温度の反作用のためにジメチルスルホキシド（DMSO）およびスルホランは取り替えが助言されるが受諾可能な選択であるかもしれません。

ファイザー、GSK、およびサノフィ溶媒選択ガイドから照合されたデータは、多くの結論をもたらします。 最も環境に優しい溶剤（すなわち、 図中の三つの緑の影付きのエントリまたは二つの緑のエントリと空白のエントリを持つもの。 6および7)は、水、n-酢酸プロピル、i-酢酸プロピル、1-ブタノールおよび2-ブタノールである。 このセットは厳しく限られており、アルコールとエステルのみが緑色の溶媒として全面的に認識されているとして水と一緒に特色にしています。 この結論は、Eth ZurichおよびRowan Universityのツールと一致しています。 結論はまた最も望ましい溶媒に関して引くことができます。 以下の溶媒は、既に禁止されていなければ望ましくないと明確に考慮されている（すなわち、 赤または黒の影付きのエントリが少なくとも二つあります。 6および7、黄色または緑色のエントリなし）：クロロホルム、1,2-DCE、四塩化炭素、NMP、DMF、DMAc、ベンゼン、ヘキサン、1,4-ジオキサン、1,2-DME、ジエチルエーテル、および2-メトキシエタノール。 このセットは、双極子非プロトン性、塩素化、炭化水素およびエーテル溶媒の多くを除外する。 化学者はこれらのタイプの溶媒を使用するとき注意し、彼らの選択のEHSの含意を考慮するべきである。 この点で、２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅｔｈｆ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）が、ＴＨＦおよびジエチルエーテルよりも好ましい。 溶媒クラス内に緑色のオプションがない場合、プロセスを大幅に再設計することなく、上記の緑色の溶媒のいずれかが赤色または黒色に記載された溶媒を置き換えることができるのは珍しい状況下でのみであることは明らかである。 追加の合併症として、図に示す三つの溶媒選択ガイドが挙げられる。 6と7は常に同意しません。 例えば、アセトニトリルは、溶媒選択ガイドのそれぞれにおいて異なる結果に達する。

環境に優しい化学のための溶媒のスコアリング

薬用化学の目的のための溶媒を分類するための単純な三層および色分けされたアプロー より大規模な反応を設計する際には、ehsの問題に対する懸念が拡大される商業規模の製造に向けられているため、各溶媒に関するより多くの情報が必要とされています。 GlaxoSmithKline(GSK)はプロセス開発の使用のために意図されていた溶媒選択ガイドを出版する最初の製薬会社だった。 その元のプレゼンテーションでは、35の注目された溶媒のそれぞれは、廃棄物、環境への影響、健康、安全の四つのカテゴリで1（緑）から10（緑）までの相対的な パラメータの数は、各カテゴリ内で考慮されています。 例えば、廃棄物カテゴリには、焼却、溶剤回収、および生物学的廃棄物処理が組み込まれています。 焼却に影響を与える溶媒特性は、燃焼熱、HClまたはダイオキシン生成またはNOXおよびSOX排出の可能性、およびその水溶性である（図。 9). カテゴリの完全なリストは、添付の追加ファイル（追加ファイル1）に表示されます。 このアプローチは、後にライフサイクル評価に関する第五のカテゴリーを含むように拡張されました。

薬用化学溶媒選択ガイドGSK溶媒使用のための制御がどこにあるか示して下さい。 最新のGSK分類の多くの短縮版が図1のように提供されている。 図10に示すように、溶媒のクラスを置換することが困難な例として、双極子非プロトン性溶媒だけを列挙する。 カテゴリは、廃棄物、環境影響、健康、可燃性、反応性、およびライフサイクルアセスメント（LCA）です。 立法管理はまた、図中の”フラグ”の形で示されている。 10. スコアリングシステムは双極子のaprotic溶媒の使用するべき金庫有毒な性質を強調する。 別々のスコア間のコントラストのために、この種のデータ表現は単一のEHSインジケータよりも有用です。 ETH ZurichとRowan Universityのアプローチは、この場合、誤解を招く”平均”スコアを提供する可能性があります。 分離されたスコアからのより詳細はまた、図に提供される色分けされた三層評価のあいまいさを解決する。 6月7日にfaとなった。

GSKツールで達成された決定は、不動の判決ではなく、動新しい情報および変更の会社の方針の表面。 確かに、各溶媒に起因するスコアは、時間の経過とともに変化しています。 GSKによって使用されるアプローチは、各カテゴリを構成するプロパティの幾何平均を利用して、各EHSスコアの数値スケールを確立します。 下限と上限は、1-10スケールが外れ値によってあまりにも遠くに伸びないように定義されており、スケールの中央にほとんどの溶媒が凝集する（図。 11) . これは、EHSスコアが評価に含まれている溶媒に依存していることを意味し、これは意図的に作成されたバイアスの危険性があり、新しい溶媒が追加さ この計算の利点は、最終的なスコアリングが主観的ではなく、スコアの有用な広がりが1から10まで得られることです。

溶媒のEHSプロファイルに数値スコアを提供するという概念は、普及していることが証明されており、その後他の機関によって繰り返されている。 アメリカ化学会（ACS）グリーンケミストリー研究所（GCI）医薬品円卓会議は、グリーンケミストリーの実践に関連して共通の目標と基準を設定する目的で14のパートナー組織を統合し、2005年に開始された。 彼らは、GSK solvent selection guideと未発表のAstraZeneca等価物からのおなじみの数値スコアリングと色分けを使用して、溶媒選択ガイドを開発しました。 また、携帯電話のアプリに変換されています。 ACS GCI溶媒選択ガイドには、3つの環境基準を伴う1つの健康カテゴリと1つの安全カテゴリがあります。 双極子非プロトン性溶媒の評価は、図１ ０のように示されている。 図12に示すように、以前の溶媒選択表との比較を提供する（図12に示すように）。 8, 10). 注スコアリングは、GSKツールと比較して逆になります。 それにもかかわらず、色分けの分布は同じであり、3つの最悪のスコア（8、9、および10）は赤色で陰影付けされ、理想的なスコア（1、2、および3）は緑色で影付けされています。 残りのオプションは黄色で着色されています。 完全なＡ ＣＳ ＧＣＩガイドの検査は、一般的に赤色（すなわち、緑色でない）スコアが非常に少ないことを明らかにし、これは図１ ０Ａで繰り返される事実である。 また、12。 溶媒を含んでいる硫黄は焼却に発生するSOXの放出のために罰せられる。 いくつかのエーテル溶媒は、安全性または健康性のスコアが低いが、ほとんどの場合、このツールは、例えばGSK溶媒選択ガイドよりも寛容と考えることがで 例えば、健康スコアは、NMP、DMFおよびDMAcの懸念の原因である慢性毒性を組み込んでいないようである（表2）。 ACS GCI solvent selection guideに記載されている課題の背後にある情報の欠如は疑問を提起しますが、これは一般的な懸念事項であり、ETH ZurichとRowan Universityによって開発されたイ

GSKおよびACS GCIツールの多くのカテゴリは、それぞれ様々なパラメータから導出された数値スケールは、これらの異なる側面のバランスをとり、しっかりとした結論に達することが難しすぎます。 異なる色分けされたスコアを定義するしきい値は、ガイドの設計者の好みに応じて確立され、ツール間で一貫していないか、規制に関連していない場合 これに対する応答は、規制制御に重点を置いた溶媒選択ガイドでのより最近の試みで提示されている。 このツールは、innovative medicines initiative（IMI）の官民パートナーシップであるCHEM21として知られる共同研究プロジェクトの一環として、Sanofi、GSK、ファイザー、ヨーク大学、Charnwood consultantsの科学者によっ 溶媒の緑色を割り当てるために使用されるアプローチは、物質の分類、標識および包装（CLP）のグローバル調和システム（GHS）から強く派生しています。 この方法論は、記事の補足情報として公開されており、必要に応じて評価を拡張し、新しい溶媒に調整するために使用することができます。 したがって、この最近の開発は、ハザードコードと溶媒の物理的性質に基づいて、ETH Zurichツールからの明確な進化を示していますが、最新の化学規制に合わせて更新 主な違いは、CHEM21ガイド内の各溶媒の最終的な順位付けは、無関係な特性の平均または合計ではなく、その最小の緑色特性に由来することです。 スケールは最悪のスコアとして十の上限を持っていますが、以前のツールへの変更で七のスコアは今赤で網掛けされています。 さらに、Ｐｆｉｚｅｒ、ＳａｎｏｆｉおよびＧＳＫの簡略化されたｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｇｕｉｄｅｓの場合のように、語句が各溶媒に関連している。 これは、ツールを使用するためにツールの詳細な検査が必ずしも必要ではないことを意味します。 しかし、この要約文の有用性と正確さは、責任のあるプロジェクトコンソーシアムが時折データ主導の方法論を却下したことを考えると疑問です。 これは、単に双極子非プロトン性溶媒の以下の抜粋でアセトニトリルおよびDMSOについて見ることができる（図。 13). これは、溶媒選択が決して正確な科学ではなく、化学者の過去の溶媒経験が歴史的に個人的に独自の溶媒選択を決定してきたように、特定の溶媒の組織的好みが各指定に影響を与えることを強調している。 しかし、経験と規制から溶媒選択ガイドを導出することにより、このツールは、将来的に予想される有害化学物質の制御と制限と溶媒の使用を整列させ、 また、アミド溶媒の健康スコアは、ACS GCI溶媒選択ガイドに記載されているよりも再毒性の代表的なものであることに注意してください。

CHEM21コンソーシアムのメンバーは、選択ガイド（GSK、astrazeneca、ACS GCI）は、後に上記で検討したように、独自のガイドの開発を導いたコンセンサスを生成しようとした。 各ツールは、安全性、健康、および環境への影響の三段階評価に適応されました。 この研究では、溶媒選択ガイドのCHEM21サーベイの結果は、Sanofiおよびより新しいCHEM21溶媒選択ガイドで補足される。 5つのツールの合計は、EHSトリプルカテゴリ形式の観点から整理することができ、全体的な評価で結論づけられました。 である。 図14に示すように、色の陰影は元の出版物の陰影に基づいており、スケールは互いに独立しているため、数字は削除されています。 安全性（S）、健康（H）、および環境（E）カテゴリの結果、および全体的な結論は、GSK、AstraZenecaおよびACS GCIガイドの場合のCHEM21調査の方法論に従って割り当てられています。AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenecaおよび 緑色（Ｇ）、黄色（Ｙ）および赤色（Ｒ）のエントリ。 14はそのようにラベルされています。 これは、元のツールと調和した調査結果との間の競合が発生することを意味します。 例えば、アセトニトリルは現在、GSKガイド内および全体的に問題があると結論づけられている（黄色のカテゴリ）。 しかし、アセトニトリルは元のGSK溶媒選択ガイドで赤色で色分けされており、大きな問題があると考えられていました。 元のSanofiおよびCHEM21溶媒選択ガイドの情報は、これらのツールの両方がトリプルEHS評価であり、いずれにしても各溶媒の全体的な結論が得られるため、直接使用することができます。 Sanofi solvent selection guideの場合、主に労働衛生スコアが使用されています。 使用できない場合は、健康カテゴリに代わりにICH濃度制限が使用されました。 CHEM21ツールの改訂された結論は、デフォルトの結論の右側に表示されます。 ここでは、双極子非プロトン性溶媒のみが比較される（図２）。 ただし、完全なテーブルは追加ファイル（追加ファイル1）として提供されます。

図を解釈する。 ここでも、図１ ４に示すように、ＮＭＰ、ＤＭＦおよびＤｍａｃが望ましい溶媒選択ではないことが明らかである。 AstraZenecaとACS GCIによって開発されたツールは、その評価においてそれほど厳しいものではありませんが、アミド溶媒の生殖毒性を考えると、なぜそれが明ら 溶媒選択の調査のためにアストラゼネカスコアを変換する方法は、酢酸エチルよりも緑色のnmpを率とする。Astrazenecaスコアは、溶媒選択の調査のためにASTRAZENECAスコアを変換する。 これは明らかにnmpは非常に高い懸念の物質であるとして、特に、溶媒選択と既知の慢性毒性の懸念にアストラゼネカのアプローチとの間の不一致AstraZenec AstraZenecaアプローチとの間の不一致を強調し、ヨーロッパでの使用の制限のために提起されています。 高温での安定性の問題にもかかわらず、DMSOはより環境に優しい代替品のようです。 スルホランも以前は、再毒性双極子非プロトン性溶媒よりも改善された溶媒選択として認識されていた。 サノフィのEHS評価では緑色のスコアを獲得しているが、全体的な黄色のランキングは”置換”を意味するだけである。 これは、医薬品中の中程度から低濃度のICH濃度限界（160ppm）を有し、その高い融点および高沸点のためにさらに罰せられるためである。 全面的なsulpholaneは支払能力がある選択ガイドの調査の溶媒として推薦されます。 残念なことに、スルホランは現在、再プロトキシンでもあることが疑われており、これはCHEM21溶媒選択ガイドの結論に反映されている（図10）。 13) . 最新の安全データシートにのみこの情報が含まれており、執筆時点では広く知られていません。 製薬業界の溶媒選択ガイドが存在する数十年前に代替溶媒として推奨されていたにもかかわらず、尿素誘導体ジメチルプロピレン尿素（DMPU）は、顕著な緑の溶媒になっていないが、また、化学の特定のタイプのために検討する価値があるかもしれません。

溶媒選択ガイドの調査におけるCHEM21コンソーシアムの調査結果を使用して要約を作成しました（表4）。 溶媒の分類におけるコンセンサスは必ずしも見つからなかったため、”推奨または問題”と”問題または危険”の中間カテゴリの導入が行われました。 この階層におけるいくつかの溶媒の決定的な位置付けは、それが緑色であることを意味するものの異なる解釈によるものである。 全体的に、この調査は理想的な溶媒のセットを決定するのに非常に成功しています。 最も環境に優しい溶媒の多様性は明らかに限られており、新しい溶媒は特にアミド、塩素化溶媒および炭化水素に代わるように設計されなければならないことを強調している。 アミド溶媒に対する一つの可能性のある緑色の代替はスルホランであるが、以前に議論されたように、より最近の評価はあまり承認されていない（Fig. 13) .

グリーン溶媒の既存のカタログへの幅の欠如は、別の溶媒選択ガイドAstrazeneca、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、ASTRAZENECA、 ここでは、いくつかの酸、アルコール、エステルおよびエーテル（およびスルホラン）のみが緑色で示される。 Eastman et al.の評価の背後にある方法論。 GSK、ファイザー、およびSanofi solvent selection guidesに基づいていますが、それ以上の情報は提供されていないため、この作業の一環として詳細には検討されていません。

溶媒の源

ほとんどすべての溶媒選択ガイドには顕著に欠けている重要な問題は、各溶媒の起源です。 溶媒生産のCEDを計算するためのETH Zurichツールは、これに直接対処しますが、従来の石油化学溶媒に限定されています。 バイオベースの溶媒のトピックに関するレビューについては、以下の参考文献を参照してください。 化学産業の持続可能性を確保するためには、再生可能な原料を採用する必要があります。 溶媒選択ガイドは良い化学工業の緑を高めるための努力の重大な部品になったが、溶媒の再生可能性を強調するか、または単にこれらの用具の中のビオベースの起源の溶媒を組み込むために少数の試みはなされなかった。 エタノール（現在は主にエネルギー使用のためにバイオマスから作られている）、DMSO（木材パルプ化操作のジメチルスルフィド副生成物を酸化することによ 溶媒の大部分は化石資源から生産されていますが、再生可能な溶媒が同等の立場で考慮されない限り、緑色の溶媒選択の進歩は近視眼的です。 ネオテリック溶媒の非伝統的な機能性は、従来の溶媒と同じ特性を提供するが、再毒性アミドのようなおなじみの化学部分の欠点を避けることがで ネオテリック溶媒の一般的な定義は、溶媒の起源に関係なく、イオン液体、水性溶媒系、超臨界流体、および調整可能な溶媒系にも及ぶことに注意して しかしながら、これらのタイプの溶媒は、溶媒選択ガイドにはまだ見出されていない。

溶媒選択ガイドは、技術的課題や経済的障壁を考慮することにより、バイオマスからどの溶媒を製造できるか、およびバイオマスへの原料の変 これを実証するために、ｐｒａｔ ｅ ｔ ａ ｌ． 表4に示すように、それらの”溶媒選択ガイドの調査”を要約すると、この作業の目的のために異なる溶媒起源のカテゴリに分けられている（表5）。 バイオベースの溶媒のカラムは、排他的ではないにしても、大規模にバイオマスから生産された溶媒で構成されています。 便宜上、水はバイオベースの溶媒として含まれている。 表5に「再生可能に供給することができる」と示されている溶媒は市場で入手可能であるが、バイオマスは主要な供給原料ではない。 バイオマスから生成される可能性のある溶媒は、以下から誘導される場合はそのように割り当てられます: バイオメタノール（または合成ガス）、バイオエタノール（またはバイオエチレン）、バイオ酢酸、バイオ-1-ブタノール、バイオイソブタノール（またはバイオイソブテン）、およびバイオアセトン（イソプロパノールの潜在的な前駆体としても適用可能）。 これらはすべて非常に実行可能、既存の支払能力がある生産の鎖に合う生物基づかせていた代理の低下である。 グリセロールのような他の容易に入手可能なバイオベースの化学物質は、これらが表5に記載されている溶媒に関係していないため、記載されていない。 望ましくない塩素化溶媒は、提案されたバイオベースの中間体から作ることができない溶媒とグループ化される。 これらは、技術的な観点から必ずしも非現実的なバイオベースの溶媒（例えば、バイオベースのメタンの塩素化）ではないが、再生可能な原料から規制発癌性の溶媒を生産し、配布するためのサプライヤーのためのインセンティブはありません。

2005年のGSK溶媒使用データと組み合わせると、表5は当時の製薬業界内のバイオベースの溶媒の統合が不十分であることを示している。 N-ヘキサンの代わりにヘプタンを使用し、他の双極子非プロトン性化合物の代わりにアセトニトリルを使用することが好ましいが、どちらもバイオベースではない。 同様に、トルエンおよびDCMは、他の、さらに危険な芳香族および塩素化溶媒の代わりに一般的に使用されるが、前述のように規制当局の精査の下では、 これの多くは、新しい溶媒の物理化学的およびEHSデータの欠如、およびそれらの緑度のそのような限られた理解と関係しています。

さらに驚くべきことに、プロセス開発手順を文書化した最近の論文は、大規模な化学合成における2-MeTHFの使用の増加を示しています。 表5は、より環境に優しい溶媒が利用可能であり、バイオベースの溶媒が「推奨」および「推奨および問題」のカテゴリーでよく表されていることを示しています。 容易に入手可能なバイオベースの溶媒は、プロトン性溶媒である傾向がありますが、エステル、ケトン、およびエーテルもあります。 これは緑および回復可能な炭化水素の溶媒および双極子のaprotic溶媒のための必要性を特に残す。 表５に示されていないのは、生物系溶媒への非伝統的な経路である。 バイオマスの芳香族ベース化学物質への変換、およびメチルエチルケトン、およびアセトニトリルへの特殊なルートの開発は、ますます多様な数の溶媒が再生可能な原料の見通しを持っていることを意味します。

二つの最近公開された溶媒選択ガイドは、現在、お互いの2週間以内にジャーナルグリーンケミストリーにオンラインで公開され、非伝統的なバイオベー これらのツールは、溶媒の持続可能性を記述する目的で設計されたものではありませんが、従来の溶媒と同等の立場にバイオベースの溶媒を含めること まず、CHEM21プロジェクトコンソーシアムは、以前と同じGHS主導の方法論に基づいて、第二の溶媒選択ガイドを考案しました（図。 に適用される（図１ ３）が、ここでは、新規溶媒に適用される（図１ ３）。 15) . また、七のスコアは赤で網掛けされています。 すべての溶媒にも同様に適用可能であるが、このモデルは、毒性学的または生態学的データが不十分であるため、新種溶媒が”問題”であるとしばしば結論づけている（これは、データが不足している場合のデフォルトの結論であり、図の結論から明らかである。 15). この溶剤選択ガイドの背後にある著者は、溶剤サプライヤーが製品に関するデータを収集して公開することを奨励しています。 安心して、型破りな溶剤の健康と安全基準には、わずかな数の赤い影のスコアしかありません。 具体的には，低引火点エーテルのシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）とエチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）の安全性，および再毒性テトラヒドロフルフリルアルコール（ＴＨＦＡ）の健康スコアに対応する。

高沸点の溶媒（>

高沸点の溶媒（>

高沸点の溶媒（>

高沸点の溶媒（>

200°c)少なくとも7の赤い影で覆われた環境のスコアを受け取って下さい。 これは、技術的な理由（溶媒除去、製品乾燥）のためであるが、溶媒蒸留が必要であると仮定しているが、必ずしもそうではないかもしれない。 完全に有効な心配がグリセロールおよび他の温和な溶媒が環境的に有害であるようであることを意味するが。 多くの緑色アルコールおよびエステル（二官能性乳酸エチルを含む）に加えて、tert-amyl methyl ether（TAME）は、あまり望ましくないエーテル溶媒の従順な代替物として同定されている。 同様に、炭酸ジメチルのスコアは良好であるが、図１の分類にもかかわらず、炭酸ジメチルのスコアは良好である。 15非環式炭酸塩は、古典的な双極子非プロトン性溶媒の直接の代替とみなされるのに十分な極性ではない。 “問題のある”と考えられているにもかかわらず、p-シメンは赤い陰影のスコアを持たず、再生可能な炭化水素はトルエンや他の芳香族溶媒の代替に適している。 環状炭酸塩およびキュレネは、その高い沸点のために環境評価に苦しむが、古典的な双極子非プロトン性溶媒よりも明らかな健康上の利点を提供する（図。 13). 提案された非典型的な双極子非プロトン性溶媒のいずれも、焼却時にNOxおよびSOx大気汚染をもたらす窒素原子または硫黄原子を有さない。 さらに、環状炭酸塩およびキュレンは、既知の慢性毒性の問題を有していない。

neoteric溶媒にそのカバレッジを拡張するための第二の溶媒選択ガイドは、溶媒の計算類似性クラスタリングに基づいています。 彼らの動機を明らかにして、著者らは、”既存の溶媒選択ガイドは、溶媒の緑色性に関する準定量的な情報のみを与える”と述べている。 溶媒選択ガイドを設計するためのこの新しいアプローチでは、151の溶媒を評価し、それらの物理化学的性質に従ってグループ化した。 これらは融点、沸点、表面張力、等を含んでいます。 溶媒の緑度を公平にランク付けできるように、クラスター分析では同様の溶媒をグループ化しました。 クラスター1は、非極性溶媒および揮発性溶媒からなる。 軽い脂肪族およびオレフィン炭化水素、芳香族および塩素で処理された溶媒はこの集りにあります。 揮発性は低いが非極性溶媒はクラスター2を形成する（疎水性の高い炭化水素、例えばテルペンおよび長鎖アルコールおよびエステルを含む）。 クラスター3は、極性、典型的には水溶性の溶媒で構成されています。 次に、各クラスター中の溶媒を１ ５の基準に従って評価した（表６）。 データセットが不完全な場合、溶媒は、より少ない要件（信頼水準と呼ばれる）に従って評価される。 緑度評価を導出するために利用可能なデータが少ないほど、ユーザーが最終的なランキングに参加する自信が低くなります。 毒性学データは特に型破りで、新しい生物基づかせていた溶媒のために欠けています。 ランク付けはクラスター内で比較ベースで実行され、スコアはクラスター間で比較することはできません。

一般的にクラスター1には最も毒性の高い溶媒が含まれています。 このセットの最も高いランクの溶媒がジエチルエーテルであることを考えると、現在の非極性および揮発性溶媒へのより環境に優しい代替が必要であることは明らかである、またはより一般的にVOC溶媒への依存を軽減することができる（ジエチルエーテルは潜在的に過酸化物であり、非常に低い引火点で形成される）。 クラスター2には、脂肪酸メチルエステル（FAMEs）やテルペンなど、他の溶媒選択ガイドでは紹介されていない多くの溶媒が含まれており、評価には合理的に しかし、信頼性の高いレベルでクラスター2の中で最も緑色の溶媒として分類されるのは線形石油化学炭化水素（ドデカン、ウンデカン、ヘプタン）である。 クラスター3の溶媒は、水生環境に対して毒性が低い可能性が高く、他の2つのクラスターよりもバイオベースの方が頻繁に使用されます。 いくつかの塩素化溶媒は別として、クラスター3は主に極性の高い溶媒（水、グリセロール、エタノール、アセトニトリルなど）で構成されています。).

データの欠如が溶媒のランキングにどのように影響するかは、クラスター2内の選択された溶媒について実証することができます（図。 16) . ランキングのスコアは1と0の間に設定されていますが、溶媒の相対位置のみが図に示されています。 16位にランクインした35位の中では2番目にランクインしている。 クラスター2の溶媒はいずれも光化学オゾン生成ポテンシャル（POCP）データを持たないため、最高の信頼性グリーン性評価を行うことができませんでした。 たとえば、n-ヘプタンは、高い信頼水準に従ってランク付けするために必要なすべてのデータを持っています。 ラウリン酸メチル（4位）よりも緑色であると考えられている。 一方ではメチルのoleateは中型の信頼水準に従ってせいぜいランク付けすることができます。 オレイン酸メチルを他の溶媒と比較する場合は、同じ信頼水準を使用する必要があり、クラスター2にのみ使用する必要があります。 N-ヘプタンの知覚される緑度の急激な低下は、中程度および低い信頼水準に移動するときに起こり、ランキングに適用されるデータは少なくなります（図 16). 一般に慣習的なアルカンおよび生物基づかせていた炭化水素は中型および低い信任のレベルでFAMEsのための方法を作る。 リモネンとp-cymeneは、再生可能であり、それが最も低い信頼水準に残っている五つの基準の一つであるため、ランキングの下落に対してより弾力性があ N-ヘプタンの矛盾した解釈は、時には緑のためにトップスリーで考えられていますが、時には下の2では、データが最も重要であることを強く強調しています。 あまり一般的ではない溶媒にはより多くの品質データが必要ですが、グリーン度評価でどのデータを選択して使用するかも重要です。 応用分野としてのグリーンケミストリーの性質は、ある程度の判断に依存しています。 これは、コンセンサスが期待できないことを意味し、常に不一致の余地を残すでしょう。

溶媒のクラスタリングとランキングへのケメトリックアプローチは、特定の種類の溶媒が本質的に望ましくない特性を有することを繰り返し表明している。 したがって、直接の”like-for-like”置換ベースでの溶媒選択は制限的である。 主として慣習的な溶媒の既存のカタログにだけ頼って、あらゆる適用のためにすぐに利用できる緑の支払能力がある代理を持つことは可能ではな 緑色の溶媒は類似している傾向があり（例えば、アルコールおよびエステル）、溶媒使用のいくつかの分野で豊富な緑色の溶媒選択肢が見られるが、絶望的 また、どのようなデータが使用されているかによって、溶媒選択ガイドの結論が完全に逆転する可能性があることが示されており、これらのツールを使