臨床試験

帯状疱疹感染症。

バラシクロビルの二つの用量は、帯状疱疹（n=1141）と50歳以上の免疫担当患者における二重盲検ランダム化試験でアシクロビルと比較しました。 すべての患者は、発疹の出現から72時間以内に治療された。 Valaciclovir1gは、aciclovirと比較した場合、帯状疱疹関連疼痛（急性疼痛および帯状疱疹後神経痛の合計である）および帯状疱疹後神経痛の持続時間において、統計的に有意な減少を達成した（表1参照）。 発疹の解決のための三つの治療の間に統計的に有意な差はなかった。
治療が48または72時間以内に開始されたとき、帯状疱疹関連疼痛の持続時間に有意差はなかった。 発疹発症から48時間以内に治療された患者は、新しい病変形成の持続時間および病変の50％以上の痂皮または治癒までの時間によって測定されるよ したがって、薬物が48時間以内に開始されると、より大きな利益が得られる（図1参照）。
第二に、50歳未満の患者（n=399）を対象としたプラセボ対照試験では、有効性の実証は、新しい病変形成の停止までの平均時間のわずかな減少 この年齢層における帯状疱疹の他の転帰については有意な効果は示されなかった。 それにもかかわらず、厳しい帯状疱疹の臨時のより若い患者はvalaciclovirとの療法から寄与するかもしれません。 帯状疱疹は、通常、より若い患者ではより軽度の状態である。
眼科帯状疱疹では、経口アシクロビルは、間質角膜炎の発生率および前ぶどう膜炎の発生率および重症度の両方を減少させることが示されているが、他の眼合併症または急性疼痛は減少しないことが示されている。 Valaciclovirの推薦された線量はこれらの有利な効果と関連付けられるそれらよりaciclovirの高い血しょう集中を作り出します。

冷たい傷（口唇ヘルペス）。

二つの二重盲検、プラセボ対照臨床試験は、再発性ヘルペスの病歴を持つ1856健康な免疫担当の成人および青年（≧12歳）で実施されました。 患者の自己は最も早い徴候でそして冷たい痛みの印前に療法を始めました。 大多数の患者は、症状の発症から二時間以内に治療を開始した。
二つの試験は、正反対の一次および二次エンドポイントとしてエピソードと風邪の痛み病変の開発の予防/閉塞の臨床医ベースの期間を調査しました。
患者は3つのグループに無作為化されました:1日のためのvalaciclovir2gまたは1日のためのvalaciclovir2g1日2回、1日2gに続いて2日目、または両方の日に偽薬。
両方の試験の統合分析は、プラセボを受けている37％と比較して、一日療法の患者の44％における病変の発症の統計的に有意な予防/閉塞を示した。 統合された分析の冷たい傷の平均の持続期間は偽薬と比較されたときおよそ1日の持続期間の重要な減少を示しました。 ITT集団は、エピソードの平均期間がプラセボ群では6.2日、1日群では5.2日であり、治療差が-1.0日（信頼区間（CI）-1.4、-0.6）であったことを示した。
単一の調査の結果は偽薬と比較されたとき冷たい痛みのエピソードの平均の持続期間が扱われた主題でおよそ一日より短いことを示しました。 ITT集団について、主要エンドポイントとして試験した場合、エピソードの平均期間はプラセボ群で6.1日、1日群で5.0日であり、治療差は-1.1日（CI-1.6、-0.6） 二次エンドポイントとして試験した場合、ITT集団のエピソードの平均期間は、プラセボ群で6.3日、一日群で5.3日であり、治療差は-1.0日（CI-1.5、-0.5）であった。
病変の発症は、35-38％プラセボ治療患者と比較して、一日のバラシクロビル療法の患者の43-44％で予防されました。 第一次か二次エンドポイントとしてテストされたとき丘疹の段階を越える冷たい痛む損害の進行の防止のvalaciclovirか偽薬を受け取っている主題間で有意差
冷たい痛みの臨床徴候、すなわち丘疹、小胞または潰瘍の発症後に開始された治療の有効性に関するデータはない。 二日間の養生法は一日の養生法上の付加的な利点を提供しませんでした。
データは、口唇ヘルペスの単一のエピソードの治療に基づいています。

初期および再発単純ヘルペスウイルス（HSV）感染症の急性治療。

単純ヘルペス感染症の成人を対象に、四つの大規模な、多中心、無作為化、二重盲検試験が行われました。 これらの研究には、合計3569人の治療された患者が含まれ、そのうち1941人がバラシクロビルを受けた。

初期性器単純ヘルペス感染症。

ある研究では、バラシクロビル（一日二回1000mg）とアシクロビル（一日五回200mg）を比較し、最初の（原発性または最初のエピソード）性器ヘルペスを有する免疫担当患者に十日間投与した。 患者は、性器ヘルペスの最初の徴候または症状の72時間以内に治療のために診療所に報告した。
患者は、バラシクロビル（n=323）またはゾビラックス（n=320）を10日間投与するために無作為化された。 病変治癒までの時間の中央値は、各治療群において九日であった。 ウイルス放出の停止までの中央値の時間は、各治療群で三日であった。 疼痛の停止までの時間の中央値は、各治療群において五日であった。

再発性性器単純ヘルペス感染症。

他の三つの研究は、再発性性器ヘルペス感染症の病歴を有する免疫担当患者を登録した。 これらの研究では、バラシクロビル（1000mgおよび/または500mgを1日2回）とアシクロビル（200mgを1日5回）および/またはプラセボを5日間投与した。 再発性性器ヘルペスのエピソードの最初の徴候または症状の24時間以内に患者が自己開始療法を開始した。
各研究の主な有効性エンドポイントは、病変の治癒時間および痛み/不快感、病変が予防された患者の割合（中止された病変）、ウイルスの脱落であった。
ある研究では、患者はバラシクロビル500mgを1日2回（n=360）またはプラセボ（n=259）のいずれかで5日間の治療を受けるように無作為化された。

病変の持続時間。

病変治癒までの時間の中央値は、バラシクロビル500mgを投与した群では四日であったのに対し、プラセボ群では六日であった。

ウイルス放出の停止。

少なくとも一つの陽性培養（全体的な研究集団の42％）を有する患者におけるウイルス放出の停止までの中央値時間は、バラシクロビル500mgを受けた群では二日であり、プラセボ群では四日であった。

痛みの停止。

痛みの停止までの時間の中央値は、バラシクロビル500mgを投与した群では三日であったのに対し、プラセボ群では四日であった。 有効性を支持する結果は、他の2つの研究で複製された。

病変発生の予防（中止されたエピソード）。

3つの研究のプール分析はまた、前駆体で自己開始治療を開始した患者におけるバラシクロビルの使用は、プラセボと比較して31-44％の病変発症（エピ

再発性性器単純ヘルペスウイルス（HSV）感染の予防。

再発性性器HSV感染の予防のためのバラシクロビルの有効性を調査するために、三つの大きな、多中心、二重盲検、ランダム化試験が行われました。 二つの研究は、免疫担当者の個人における疾患を評価し、第三は、免疫不全（HIV感染）集団を評価した。

免疫担当患者。

免疫担当患者で実施された2つの試験には合計1861人の患者が含まれ、そのうち1366人が52週間までバラシクロビルを投与された。 両方の試験の主要エンドポイントは、HSV感染の最初の臨床再発と定義され、12ヶ月の終わりに再発がない割合は別のエンドポイントでした。 研究BQRT/95/0026では、バラシクロビル500mgによる一度の毎日の治療は、年間少なくとも8回の再発の病歴を有する患者におけるプラセボと比較された。 臨床再発は丘疹/小胞の段階に達する損害として定義され、valaciclovirは偽薬と比較された再発の85%を遅らせたか、または防いだ。
研究BQRT/96/0001は、様々なバラシクロビル用量とアシクロビルをプラセボと比較した二重盲検研究であった。 臨床的再発は黄斑／丘疹の段階での病変と定義された。 ＨＳＶ感染は以前の性器ヘルペス研究で強い予後因子として同定されていたため，再発歴に応じてサブグループ分析を行った。 各サブグループ内で得られたプラセボとの能動的治療比較に対する比例ハザード分析（ハザード比および95％CI）の結果を表2に示す。
結果は、250mgが一日二回、この患者群における性器ヘルペス再発の抑制のための最良の臨床的有効性を提供したことを示しています。 しかし、研究BQRT/95/0026で確認されたように、単回の1日用量と同じ総1日用量（すなわち、1日1回500mg）も非常に有効であった。
最初の研究では、毎日1000mgが毎日1回500mgよりも効果的でしたが、両者の限界差は、毎日の用量を2倍にするための長期暴露を正当化しませんでした。 1日1回のバラシクロビル1000mgと1日1回の500mgを比較したハザード比では、有効性の増加はわずか約12％であった（ハザード比0.879、95％CI0.637、1.211）。

免疫不全患者。

第三の研究では、1062の免疫不全患者（HIV感染、cd4+入学時に≥100/mm3のカウント）の合計を調べた713は、アシクロビルを受けた349患者（毎日二回400mg、48週）と比較して、バラシクロビルを受けた患者（毎日一回1000mg、毎日二回500mg、48週）を調べた。 主要なエンドポイントは、最初のHSV再発（黄斑/丘疹の発症）までの時間であった。 調査はvalaciclovir500mgが毎日二度immunocompromised患者のHSVの伝染を防ぐか、または遅らせることのaciclovir有効であることを示しました。 Valaciclovir500mgは毎日二度valaciclovir1000mgよりかなり有効一度毎日でした。

性器単純ヘルペスウイルス感染の減少。

研究HS2AB3009は、異性愛者の一夫一婦制カップルにおけるHSV-2伝達の予防において、バラシクロビル500mgを一日一回評価する無作為化、二重盲検、プラセボ 1484のカップルは偽薬を受け取っている741の源パートナーおよびvalaciclovirを受け取っている743の源パートナーとの処置を受けました。 源パートナーはHSV-2のためにseropositiveで、1年ごとの10以下の再発の再発生殖ヘルペスの歴史がなければなりませんでした。 感受性パートナーはHSV-2に対して血清陽性ではなかったが、HSV-1に対して血清陽性であった可能性がある。 カップルはより安全なセックス（コンドームの使用を含む）を練習することが奨励された。 研究の主なエンドポイントは、感受性の高いパートナーにおける性器ヘルペスHSV-2の最初のエピソードの臨床的証拠を開発したカップルの割合でした。 最初のエピソードの臨床的証拠は、検査室の分析によって確認された症候性性器ヘルペスとして定義された。
この研究の結果、感受性パートナーにおける性器ヘルペスの臨床症状を有するカップルの割合は、プラセボ群でバラシクロビル群よりも高かった（それぞれ2.2％対0.5％）。 症候性性器ヘルペスの感染リスクは、バラシクロビル群で75％（95％CI26％、92％、p=0.011）減少し、臨床的および統計的に有意な差であった。
イベント分析までの時間の結果は、プラセボ群（p=0.008）と比較してバラシクロビル群で有意に長い臨床症状までの時間で、主要エンドポイントのものを確認しました。感受性パートナーにおける性器HSV-2感染の全体的な獲得*を有するカップルの割合は、プラセボ群で3.6％（27/741）、バラシクロビル群で1.9％（14/743）であった（p=0.054、近似相対リスク（95％CI）：0.52（0.27、0.97）。 これらの分析は偽薬のグループと比較されるvalaciclovirのグループのHSV-2伝染を得る危険に48%の減少があったことを示します。 この差は、全体的な獲得のための統計的有意性に近づいた。

*全体的な獲得：感受性のパートナーが性器ヘルペスHSV-2感染を獲得した場合、HSV-2seroconversionのみ、またはseroconversionおよび/または培養またはPCRによるウイルスの検出によ
HSV-2の全体的な取得までの時間の分析の結果（ハザード比：0.52;95％信頼区間：0.52;95％信頼区間：0.52;95％信頼区間：0.52）。27,0.99)は、明らかに追跡の差動長さを可能にし、統計的に有意である(p=0.039)。
感受性パートナーにおけるHSV-2血清変換を有するカップルの割合は、プラセボ群で3.2％（24/741）、バラシクロビル群で1.6％（12/743）であった（p=0.060、おおよその相対リスク（95％CI): 0.50 (0.25, 0.99)).
感受性パートナーにおける無症候性血清転換を有するカップルの割合は、プラセボ群で1.5％（11/741）、バラシクロビル群で1.3％（10/743）であった（p=0.996）、おおよその相対リスク（95％CI）：0.91（0.39、2.12）。
バラシクロビルは、ソースパートナーにおける生殖器HSV-2再発のリスクを軽減するのに有効であった（生殖器HSV-2再発を有するソースパートナーの割合は、プラセボ：573/724,79％;バラシクロビル：288/715,40％）、最初の再発までの時間は、プラセボ群と比較してバラシクロビル群で有意に長くなっている（p<0.001;ハザード比0.30、95%ci0.26、0.35）。
主要エンドポイントの発生率は、男性感受性パートナーよりも女性感受性パートナーで高かった。 最初のエピソードの生殖器HSV-2伝染の臨床証拠が報告された女性の敏感なパートナーの割合は偽薬のグループの4.1%（10/244）およびvalaciclovirのグループの0.8%（2/244）でした。 最初のエピソードの生殖HSV-2伝染の臨床証拠が報告された男性の敏感なパートナーの割合は偽薬のグループの1.2%（6/497）およびvalaciclovirのグループの0.4%（2/499）でした。
この研究におけるバラシクロビルの安全性プロファイルは、プラセボのそれと同様であり、同様の集団におけるこの投薬レジメンのために以前に実証されたものと同様であった。

サイトメガロウイルス（CMV）感染および臓器移植後の疾患の予防。

三つの二重盲検ランダム化臨床研究は、サイトメガロウイルス（CMV）感染および腎または心臓移植後の疾患の予防におけるバラシクロビルの有効性 これらの研究には合計643人の患者が含まれ、そのうち320人がバラシクロビル、13人がアシクロビル、310人がプラセボを受けた。
腎移植研究における主な有効性エンドポイントはCMV疾患の発症であり、心臓移植研究における主なエンドポイントはCMV抗原血症の発症であった。 研究の二次エンドポイントには、CMV疾患（心臓移植研究）、CMV感染、急性移植片拒絶反応の減少、日和見細菌または真菌感染の減少、およびヘルペスウイルス病（HSV、VZV）の減少が含まれていた。

腎移植研究。

二つの腎移植研究は、合計616腎移植レシピエントを含み、そのうち306はバラシクロビル2gの一日用量を一日四回（腎機能のためのクレアチニンクリアランスに応じて調整）、310は90日間プラセボを受けた。 患者は、ドナーとレシピエントCMV serostatus（血清陽性レシピエント対血清陽性ドナーからの移植片の血清陰性レシピエント）によって層別化された。 患者は、移植後72時間以内に研究薬を開始し、90日間の継続的な治療（治療期間）を受け、腎機能の調整後、4.7g（被験者）および5.3g（被験者）バラシクロビルの一日の平均用量を受けた。 患者は、移植後6ヶ月間（研究期間）の有効性および安全性について評価した。
腎移植レシピエントでは、バラシクロビルは、半年の研究期間中に、それぞれ78および82％のCMV疾患の予防または遅延においてプラセボよりも有意に良好であった（図2参照）。
バラシクロビルは、研究期間中にウイルス血症、ウイルス尿症および臨床HSV疾患の発症を予防または遅延させる点でプラセボよりも有意に良好であった。 プラセボ患者の2％と4％がそれぞれ、R+とD+R-層をしたのに対し、バラシクロビルのレシピエントは、VZV疾患を開発しませんでした。 さらにD+R患者で、valaciclovirはかなり激しい接木の拒絶（57%および45%それぞれ証明されるバイオプシーおよび臨床激しい拒絶）および日和見感染（48%主に細菌および真菌感染）を減らすために示されていました。 慢性移植片拒絶率に有意差はなかった。 同種移植片の機能と生存率は、最後の評価で機能性移植片を有する患者の割合を含めて、治療群間で類似していた。 Valaciclovirの管理はCMVの病気または他のヘルペスウイルスの伝染の処置のためのganciclovirおよびaciclovirのかなり少数の入院そして減らされた使用と、それぞれ関連付けら

心臓移植の研究。

第三の研究では、27の心臓移植レシピエントを登録しました。 この研究では、バラシクロビル（n=14、2g毎日四回、腎機能のためのクレアチニンクリアランスに応じて調整）とアシクロビル（n=13、200mg毎日四回）を比較した。 治療は移植後三日以内に開始され、90日間継続した。 患者は第六の月の終わりまでフォローアップされました。
90日間の治療期間中、バラシクロビルの患者の29％がアシクロビルを受けた患者の92％と比較してCMV抗原血症（プライマリエンドポイント）を発症した。 CMV抗原血症との時間差は統計的に有意であり、cmv抗原血症までの時間の中央値は19日対119日であり、バラシクロビルを支持した（HR=0.422、95％CI：0.179-0.992;p=0.049）。 研究期間の終わり（治療期間の3ヶ月後）に、CMV抗原血症を有する患者の割合は、両方の治療群において類似していた。
CMV感染率（バラシクロビル43％、アシクロビル92％）、症候性CMV感染率（バラシクロビル0％、アシクロビル38％）、CMV疾患（バラシクロビル0％、アシクロビル23％）およびHSV疾患（バラシクロビル29％、アシクロビル54％）の顕著ではないが統計的に有意な減少は、90日間の治療期間中に観察された。 他の感染症（細菌性、真菌性、非ヘルペスウイルス）の発生率も、試験期間全体を通じてバラシクロビル群で低かった（バラシクロビル36％、アシクロビル62％）。 バラシクロビル患者とアシクロビル患者の間に移植片拒絶反応と生存率に有意差はなかった（治療期間後三ヶ月）。 極めて重要な試験における一次エンドポイントおよび二次エンドポイントの結果を表3に示す。

骨髄移植研究。

骨髄移植レシピエントにおけるCMV感染の予防におけるバラシクロビルの安全性および有効性を評価するために、二つの追加の臨床研究が行 これらの試験からの有害事象データは、バラシクロビルの現在の安全性プロファイルと一致している。