2.2.1. 細胞を介した免疫応答
白血球数および末梢血中の分布。 喫煙者は通常、末梢白血球数の上昇を示し、非喫煙者のそれよりも約30％高い（Friedman et al.,1973;Yeung&Buncio,1984;Tollerud et al. ら、１ ９ ８ ９；Ｍｉｌｉら、１ ９ ８ ９；Ｍｏｌ．, 1991). 喫煙者の白血球数とニコチンの血漿濃度との間に有意な関係が示されている（Taylor et al., 1986). ニコチン誘発カテコールアミン放出がこの効果のメカニズムである可能性が示唆されている（Friedman et al., 1973). 他の研究は、喫煙が骨髄刺激を引き起こすという仮説を支持する（Van Eeden&Hogg,2000）。 腫よう壊死因子α，インターロイキン（Ｉ ｌ）１，ＩＬ-８，か粒球-マクロファージコロニー刺激因子などの肺胞マクロファージから放出される炎症促進因子が，喫煙による骨髄刺激の原因であることが示唆されている。 青年期における喫煙と白血球数の増加との間に同じ関係が報告されており、成人喫煙者に見られるような喫煙誘発慢性疾患状態に起因する可能性は低い白血球数に対する喫煙の急速な影響があるように見えることを示している（Tell et al., 1985).
リンパ球T細胞の異なるサブセットに対する喫煙の影響の報告は矛盾している。 軽度から中等度の喫煙者は、ＣＤ３＋およびＣＤ４＋カウントの有意な増加、およびＣＤ８＋リンパ球カウントの増加傾向を有することが報告された（Ｍｉｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ２；Ｈｕｇｈｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ５；Ｔｏｌｌｅｒｕｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ９；Ｍｉｌｉら、１ ９ ８ ９；Ｍｏｌ．, 1991). 対照的に、重度の喫煙者（50パック年以上）の研究では、CD4+の減少とCD8+細胞数の有意な増加が報告されています。 したがって、重喫煙者におけるＣＤ４＋対ＣＤ８＋リンパ球の比で観察された減少は、主にＣＤ８＋細胞の増加によるものであった（Ｇｉｎｎｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1982). これらの効果は、禁煙後６週間とすぐに可逆的であるように思われた（Ｍｉｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1982). 他の研究では、中程度の喫煙者の間でＣＤ４＋およびＣＤ８＋リンパ球数に差がないことが報告されている（Ｃｏｓｔａｂｅｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1986). CD4+細胞はB細胞の増殖と分化と免疫グロブリン合成を促進するので、重い喫煙者で観察されたこのサブセットの減少は、この集団における感染症への感受性の増加に寄与する可能性があります。気道および肺実質。
気道および肺実質。
気道および肺実質。 気管支肺胞洗浄研究は、中程度の喫煙者対非喫煙者において、ＣＤ４＋細胞の絶対数の顕著な減少、およびより低いＣＤ４＋／ＣＤ８＋細胞比を伴うＣＤ８＋細胞 ら、１ ９ ８ ４；Ｃｏｓｔａｂｅｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ６；Ｗｅｗｅｒｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1998). 末梢血中のこれらの変数の有意な変化は、以前に議論されたヘビースモーカーの所見とは対照的に、中等度の喫煙者のこの集団では見出されなかった。 したがって、喫煙者の気管支肺胞洗浄におけるリンパ球集団の変化は、血液中よりも早く病理学的変化を開示する可能性がある。 さらに、これらの知見は、喫煙者が肺胞における細胞性免疫に欠損を有していることを示唆している、感染に対する第一選択防御に重要な部位である。
慢性喫煙者の肺におけるCD8+T細胞の保持は、COPDの特徴であり、これらの細胞が肺胞マクロファージを活性化して、肺気腫に関連している強力なエラスチン分解酵素であるマトリックスメタロプロテイナーゼ12を産生することが知られているため、特に注意が必要である（Hautamaki et al. ら、１ ９ ９ ７；Ｇｒｕｍｅｌｌｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2004). さらに、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、マウスの煙誘発肺気腫における炎症および組織破壊に必要とされる（Ｍａｅｎｏ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). タバコの煙はまた、ウイルス特異的ＣＤ８＋記憶エフェクター Ｔ細胞の保持を促進するが、それらの防御能力を弱めることも見出されている（Ｇｕａｌａｎｏ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008).
喫煙はまた、気管支肺胞洗浄液中のマクロファージの割合の有意な増加と関連している（Wewers et al., 1998). 肺胞スペース内の戦略的な位置のために、肺胞の大食細胞に伝染の間に微生物代理店を早く感じ、除去することに於いての重要な役割があります。 喫煙は肺胞マクロファージの数を増加させる（Sopori et al. ら、１ ９ ９ ８）およびそれらを活性化して炎症促進メディエーター、活性酸素種およびタンパク質分解酵素を産生する（ｄｅ Ｂｏｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ９ ８）。 ら，２ ０ ０ ０；Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ２）、それにより、喫煙を炎症および組織損傷と結びつける細胞機構を提供する。 呼吸上皮に対するその効果と同様に、タバコの煙は、肺胞マクロファージが細菌を食作用させる能力を損なう（King et al. ら、１ ９ ８ ８；Ｂｅｒｅｎｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ６）およびアポトーシス細胞（Ｈｏｄｇｅ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ７）およびＰａｍｐを感知する（Ｄｒａｎｎｉｋら、２ ０ ０ ８）。 ら，２ ０ ０ ４；Ｃｈｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ７；Ｇａｓｃｈｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). 重要なことに、タバコの煙は、以前に示唆されたように、単に肺胞マクロファージの機能を抑制するのではなく、その炎症メディエーターのプロファイルを歪ませる可能性があります。 歪曲の性質は、疾患感受性の決定要因であり得る。 したがって、ある研究では、喫煙者における肺胞マクロファージの活性化の特徴的な状態が報告され、非喫煙者のマクロファージと区別された（Woodruff et al., 2005). これは、重要な新興の概念を強調しています—煙は、マクロファージの部分的なM1不活性化または部分的なM2活性化を誘導する可能性があります。 効果的な宿主防御は、病原体の特定のタイプに適しているマクロファージ活性化プログラムを必要とし、m1型マクロファージは、m2型マクロファージは、腫瘍の進行にリンクされているのに対し、マークされた肺損傷（肺気腫）を引き起こす可能性があるため、このスキューのバランスと強度は、免疫系と疾患への応答のための直接の含意を持っています。 変更された肺胞マクロファージの応答性とスキューの分子メカニズムは現在理解されていないが、彼らはエフェクター経路の酸化的損傷を関与させるグルタチオンの減少した形への暴露によって少なくとも部分的に可逆的である。 感染リスクは、先天性および適応性免疫応答遺伝子、特にマンノース結合レクチンなどのパターン認識受容体、およびそれらのシグナル伝達中間体をコードする宿主の欠陥または多型によって悪化する（Becker&O’Neill、2007）。肺では、最も強力な抗原提示細胞であり、T細胞媒介免疫応答の開始に不可欠である樹状細胞（DCs）（Mellman&Steinman,2001）は、解剖学的位置（内腔内および肺の上皮の真下）のために煙誘発効果に非常に敏感である（McComb et al., 2008). ＤＣ指向ケモカインＣ Ｘ３ＣＬ１は肺気腫において上方制御されることが知られているが（Ｍｃｃｏｍｂ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ２）、肺気腫においては、ＤＣ指向ケモカインＣ Ｘ３ＣＬ１が上方制御され ら、２ ０ ０ ８）、ヒトおよび動物モデルにおける肺Ｄｃに対する喫煙の影響を評価する研究はほんのわずかである（Ｔｓｏｕｍａｋｉｄｏｕ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). 臨床研究は、成熟したＤｃの数が喫煙するＣＯＰＤを有する患者の大気道において減少することを示唆している（Ｊａｈｎｓｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). 禁煙の後で、成長したDcの数は増加し、禁煙の健康な対照に類似しています。 対照的に、未成熟のＤｃの数は、喫煙したことがない個体および喫煙しているがＣＯＰＤを有さない個体と比較して、ＣＯＰＤ患者の小気道において増加する（Ｍｃｃｏｍｂ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). これらのデータは，喫煙行動がＤＣ数と成熟状態に影響を与えることを示している。
白血球は機能する。 喫煙者の末梢血由来の多形核白血球は、非喫煙者由来のＰｍｎと比較して、移動および走化性の低下を示す（Ｎｏｂｌｅ＜ｄｉｖ ｉｄ＝“ｄｄ０ ８ ４ ４ ７ ３ １ ０”＞＜／ｄｉｖ＞Ｐｅｎｎｙ，１ ９ ７ ５；Ｃｏｒｂｅｒａｎｄ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ５；Ｎｏｂｌｅ＜ｄｉｖ ｉｄ＝“ｄｄ０ ８ ４ ４ ７ ３ １ ０”＞＜／Ｄｉｖ＞, 1979). Pmnの運動性および走化性は、非喫煙者と比較して喫煙者の口腔内で低下している（Eichel&Shahrik、1969;Noble&Penny、1975）。 タバコ全体の煙、その気相および水溶性画分は、ＰＭＮ走化性の強力な阻害剤である（Ｂｒｉｄｇｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1977). 喫煙の水溶性画分のうち，不飽和アルデヒド（アクロレインおよびクロトンアルデヒド）が阻害剤特性の主要な寄与者であった。 喫煙の非揮発性成分はまた、煙の気相中に存在する不飽和アルデヒドのそれとは異なる機構によって走化性を阻害する（Bridges et al.,1977;ブリッジ&謝,1986). 不揮発性成分は移動を阻害しなかった。 ニコチンは、ＰＭＮ遊走および走化性に影響を及ぼさなかった（Ｓａｓａｇａｗａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1985). 喫煙者の肺からのマクロファージは、非喫煙者の肺からのマクロファージよりもリンパ球増殖に対するより大きな阻害効果を有する。 したがって、細胞媒介性免疫応答に対するマクロファージの免疫抑制効果は、喫煙者において増加する（Holt、1987）。 マクロファージからのサイトカイン（Ｔｎｆ Α、ＩＬ−１、ＩＬ−２およびＩＬ−６）の放出もまた、喫煙者において変化させることができる（Ｍｃｃｒｅａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ４；Ｔｗｉｇｇ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ９ ４；Ｏｕｙａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． 2000年;萩原et al., 2001). シガレットタール中のフェノール化合物であるハイドロキノンはこれらのサイトカインの最も強力な阻害効果を示したが，ニコチンはほとんど効果を示さなかった。 サイトカインＩＬ−１およびＩＬ−６は、感染に対する宿主防御において重要である（Ｓｍｉｔｈ，１ ９ ８ ８；Ｌｉｓｔｕｒｅ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1999). 動物実験では、これらのサイトカインの枯渇が細菌性肺炎に対する感受性を増加させることが示されている。 Pmnは急性細菌感染に対する宿主防御において重要な役割を果たすので、煙によるPMN機能の障害は、細菌性肺炎を含む全身感染に対する喫煙者の感受性の増加に寄与する可能性がある。
リンパ球の機能。 末梢血中のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性は、非喫煙者と比較して喫煙者において低下することが報告されている（Ｆｅｒｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ７ ９；Ｈｕｇｈｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ５；Ｔｏｌｌｅｒｕｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ９；Ｎａｉｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1990). これらの変化は、元喫煙者におけるＮＫ活性が喫煙者と比較して決して喫煙しない群の活性と類似していたので、可逆的であるように思われる（Silverman et al. ら、１ ９ ７ ５；Ｈｅｒｓｅｙ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1983). 回復期間は比較的短く、わずか６週間であった（Ｍｉｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ２；Ｈｕｇｈｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1985). NK細胞は、ウイルス感染に対する初期のサーベイランス応答および微生物感染に対する抵抗性において重要であるため（Herberman&Holden,1978; Herberman,1980)、喫煙によるNK細胞活性の障害は、喫煙者の間での感染の発生率の増加のための潜在的なメカニズムである。
土台の証拠はnatural killer細胞が微生物エージェントに対する生来のホストの防衛と保護antitumourの免疫の監視に重要な役割があることを提案します。 これは、パーフォリンおよびグランザイムによる直接的な細胞毒性、ＣＤ９ ５リガンド誘導アポトーシスおよび炎症促進性サイトカインおよびケモカイン放出によって達成される（Ｔｏｌｌｅｒｕｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、１ ９ ８ ９；Ｈａｍｅｒｍａｎら、２ ０ ０ ５）。 いくつかの研究は、非喫煙者と比較して喫煙者においてＮＫ細胞数および活性が減少することを示している（Ｓｗａｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). タバコの煙への曝露は、ヒトおよびマウスにおけるＮＫ細胞の細胞傷害活性およびサイトカイン産生を減衰させる（Ｌｕ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，２ ０ ０ ６；Ｍｉａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ８）、それにより、ＮＫ細胞欠損を感染リスクおよび癌の増加に結びつける。動物実験では、ニコチンは、T細胞における抗原媒介シグナル伝達の障害および細胞内カルシウム応答の抑制を介して抗体形成細胞応答を阻害す ら、１ ９ ９ ５；Ｇｅｎｇら、１ ９ ９ ６；Ｇｅｎｇら、 1996年;Sopori et al., 1998). タンパク質チロシンキナーゼの活性化およびt細胞におけるイノシトール-1,4,5-三リン酸感受性カルシウム貯蔵の枯渇を介したニコチンは、喫煙, 2000).