カルボプラチン/パクリタキセル二重項は、卵巣癌の初期治療のための化学療法 カルバートの方式を使用して投薬されてcarboplatinがこの二薬剤の養生法は、前の、より有毒な、cisplatin/paclitaxelの養生法と比較されたとき説得力のあるnoninferior結果をもたらしました。 Carboplatinの線量制限毒性は血小板減少症です;但し、この薬剤がpaclitaxelときちんと投薬され、結合されるとき、化学療法未経験女性のdoubletの周期1の線量は一般に安全 従ってCarboplatinは（cisplatinとは違って）paclitaxelの累積感覚的なニューロパシーに最小限に貢献し、6つの周期の完了に続くニューロパシーの徴候の顕著な可逆性を保障し、タキサンの停止か置換をたまにだけ要求する。 Paclitaxelはcarboplatin/paclitaxelの二重項と関連付けられる毛損失に責任があります;予防措置は別の方法で処置を断る患者のために考慮されなければなりません。 いくつかの第III相試験と予備的な結果のみが発表されている進行中の試験は、最適な用量とスケジュールに関する議論を煽っている;これらは、毎週対q3週パクリタキセルだけでなく、他の修正とベバシズマブの添加の推奨性にも焦点を当てている。 我々の見解は、卵巣癌の第一選択治療におけるこの二重項の結果は、卵巣癌が白金感受性疾患であることを考えると、主にカルボプラチンによって駆動さ その結果、付随するパクリタキセルの用量およびスケジュールおよびベバシズマブの添加の役割は現在不安定であり、これらの問題に関する質問は、追加のデータが利用可能になるまで、患者の耐性および併存疾患に基づいて決定されるべきである。
はじめに
カルボプラチンとパクリタキセルからなるレジメンは、卵巣癌治療の骨格を表しています：卵巣癌と診断された女性の95％がこのレジメン それは婦人科の腫瘍学のグループ(GOG)の結果の出版物15年ずっと158、ロバートOzolsが率いる840患者のnoninferiority試験一次debulking外科の後の高度の卵巣癌の最初の処置のcisplatinのための適 婦人科の敵意を扱う臨床医はcarboplatin/paclitaxelの養生法を管理し、毒性を予想することにかかわるものがについての章そして詩を暗唱できます。 付加および線量/スケジュールの修正を探検している間制御として元のcarboplatin/paclitaxelの養生法を使用する世界的な試験を含む経験の私達の年にもかかわらず、私達は患者の大半がこの療法によって航海することを信じることにだまされるべきではないです。 ここでは、我々は過去十年半にわたって卵巣癌患者のスコアにカルボプラチン/パクリタキセルレジメンを管理する私たちの経験に反映しています。 これらの反省のいくつかは私たちの個人的な見解を表していますが、読者が重要な問題にもっと精通するのに役立つことを願っています。
carboplatinとpaclitaxelの成功した組み合わせは、royal Marsden Hospital/Institute of Cancer Researchで行われたcarboplatinの薬理学とその臨床開発に焦点を当てた最初の研究努力の結果でした。 これらの研究は、卵巣癌におけるシスプラチンの前例のない活性を確立していたEve Wiltshawの弟子であるHilary Calvertによって導かれた。 Carboplatinの投薬のためのCalvertの方式は血小板数の低下の薬剤の線量制限毒性に焦点を合わせたMerrill Egorinおよび同僚の最初の薬力学の観察によって補強されて化学療法未経験の患者に安全に管理できる最高の最初のcarboplatinの線量を定める信頼できる方法として広く採用されるようになった。
Carboplatinの通常の二重項パートナー、Paclitaxel、国立癌研究所のための米国農務省によって太平洋イチイの木の吠え声から最初に隔離される水不溶解性の混合物はcremophorの可溶化 重要な問題は骨の折れる段階Iの試験の間に見つけられました:だけでなく、paclitaxelは管理のために特別な管を要求しましたが、処置はまた開発の停止に終ってanaphylaxisからの突然の死を、導きました。 グルココルチコイド前投薬（パクリタキセルの最初の投与の前に夕方と朝から経口投与）とその投与の延長などの措置の組み合わせが再現可能な安全性をもたらすまで、開発は再開されなかった。 最も重要なのは、これらの措置は、特に薬物の投与の最初の数分間、そしてその後定期的に患者を慎重に観察するなど、優れた看護慣行と結びついてい William McGuireらによって最初に実証された卵巣癌におけるパクリタキセルの活性は、第III相試験につながり、卵巣癌治療に使用される第一選択併用レジメンでシクロホスファミドおよび他の薬剤を置換させる結果となった。
卵巣がん患者の現在の治療パラダイムは、白金/タキサンダブレットに依存し続けています: GOG158で使用されるcarboplatin/paclitaxel q21日の背骨はずっと試験で見られる元の高い応答率およびより好ましい無増悪および全面的な存続の結果で改良するように試みる複数の試験のためのコンパレータの腕である。 GOG158より大きい試験はそれらの元の結果で改良する試みの目標とされた薬剤の大抵paclitaxelの線量/スケジュールの修正か付加をテストしました。 残りの病気の1cm未満に成功したcytoreductionを受けている患者のための腹腔内（IP）療法の周りの論争を除いて（最近、藤原啓一とロバート*オゾルズによる腫瘍学のために議論）、我々はパクリタキセルの投与量/スケジュールの変更についてコメントしたいと思います。
日本婦人科腫瘍学グループ（JGOG）は、単剤パクリタキセルの乳がんにおけるq3週間スケジュールと比較して最適なスケジュールであるパクリタキセルの週 印象的な生存優位性が観察され、印象的な長期的な結果が観察された。 より最近のGOG試験では、この毎週のスケジュールの利点は、q21日間のスケジュールでベバシズマブを受けなかった少数の患者でのみ観察された。 他のグループは付加的な比較試験で報告しました;結果は卵巣癌の結果の決定要因としてpaclitaxelの線量/スケジュールの変化を囲む不確実性に加えました。 許容度は、このようなスケジュールの変更のもう一つの側面であり、考慮することが重要です。
血液毒性
血小板減少症はカルボプラチンの用量制限毒性であり、これはEgorinらが異常な腎機能を有する患者を含む研究で最初の薬力学的投薬を開発したときの主な考慮事項であった。 Paclitaxelは血小板数のcarboplatinの影響を減し、実際にプラチナ誘発の髄の抑制-プラチナ/paclitaxelのdoubletsが他のプラチナdoubletsと比較されるか、または前に扱われた患者で使用される 化学療法未経験の患者のcarboplatinのカーブ(AUC)ベースの最初線量の下の区域が線量制限のhematologic毒性で起因することはまずない:50,000/º Lの下で落ち、前に未処理の患者の出血のために血小板の輸血を必要とする血小板数は特にcarboplatinがpaclitaxelを伴って管理されるとき非常に珍しいでき事である。 このcarboplatinの毒性が通常日14後に現われ始め、予想通り累積であるのでcarboplatinの線量の減少を考慮する信号として回復に前の周期およびベースラインの天底の 例えば、血小板数がサイクル1および2の開始時に200,000/Μ Lを超えているが、サイクル3の開始時に100,000/μ Lをほとんど超えていない場合、aucを20％低下させる先制用量調整が適切である（これは血小板数の正常範囲を下回る低下に依存するプロトコル調整によっては求められないが）。 前の周期の骨髄の許容は（血小板の天底および回復によって定められるように）それに続く周期の投薬への最もよいガイドです; 実際、血小板数への影響がないことは、カルボプラチンが過少投与されている可能性があるという信号である。 さらに、血小板数が用量制限レベルに低下しない場合、患者が臨床的に有意な好中球減少症を発症する可能性は低い。 関連する結果：顆粒球コロニー刺激因子の投与は、化学療法に未経験の患者ではほとんど必要ではない。
もちろん、パクリタキセルは、それ自身のいくつかの骨髄抑制を追加することが期待されています-そして、それは、特に毎週与えられたときに行いま これおよび他の実用的な面は年長の著者が幾年もの間周期の日1そして11の”分け線量”の養生法を好まれた理由である:高くより100mg/m2で投薬されたら、末梢血の計算のnadirsに対するpaclitaxelの効果は(通常日11±1に起こる)一過性で、多分carboplatin誘発の血小板減少症を減す。 前述のように、paclitaxelは骨髄の回復を加速し、血小板の毒性を減らし、そして次のdoublet周期を時間通りに与える機能を促進する-多分この提案された”分け線量”のス
ニューロパチー
毎週のレジメンの場合を除いて、パクリタキセルの用量の調整は、主に末梢神経障害のために行われる。 感覚神経障害の臨床的に適用可能な定量化可能な尺度はないが、無作為化研究の分析は、タキサン用量およびスケジュールに対する神経毒性の関係を強 毒性の百科事典のリストは、個人的に感覚神経障害を監視することの重要性から臨床医をそらすべきではありません-これは、治療の6サイクルを完 周期に周期の患者報告された感覚異常の査定はこの問題を早く検出する最も信頼できる方法である。 症状が容易に定量化されないにもかかわらず、患者はしばしば正確に彼らの発症、場所、および期間を記述します。 したがって、介護者が感覚異常の程度とパターンについて直接かつ日常的に問い合わせる必要があることを十分に強調することはできません。 周期間の全間隔の間の連続的な感覚異常は線量の減少の実施を促すべきで、感覚異常が等級2の連続的なレベルに達すれば、paclitaxelは停止するべきです。 JGOG試験では、毎週パクリタキセルは、q3週間投与よりも大きな神経障害と関連していた。 これは、タキサン投与が卵巣癌の生存の決定要因であった唯一の第一選択試験であることは注目に値する。 それがこの利点のためでなければ、薬物が徴候（ie、進行中の等級2またはより高いニューロパシー）を改善するために要求されるとき神経毒性の薬剤を 実際には、神経障害は常にパクリタキセルが投与された後2-3週間悪化します; それは最終的に不可逆的であるかもしれない日常生活の活動の障害につながる可能性があります。 1か2周期だけの後の厳しいニューロパシーはまれですが、これが起これば、paclitaxelのためにdocetaxelを代わりにすることを正当化するかもしれません。 初期のサイクルを超えて、追加のタキサン投与に関連するリスク/便益のトレードオフが薬物の継続を保証するかどうかを疑問視するかもしれません-特に最初の行の試験では、プラチナムが転帰の重要な決定要因であるように見えたことを考慮すると。 したがって、持続的なグレード2神経障害がある場合には、パクリタキセルの停止を考慮する必要があります; 臨床試験の結果はこれらの種類の議定書主導の線量の調節およびタキサンの管理の広い変化を反映する。 一般に、ガバペンチンは神経障害の症状を抑制するために日常的に使用すべきではありませんが、症状が睡眠や日常活動を妨げる場合に考慮するこ また、成長因子のサポートに起因する痛みが交絡因子である可能性があることを考慮してください。 医師は、パクリタキセル投与量の調整について患者の恐怖を和らげ、これらが良好な臨床実践の一部であり、生存を損なう可能性が低いことを安心さ
パクリタキセル関連感覚神経障害についての前述の発言は、カルボプラチンとは対照的にシスプラチンに起因するはるかに大きな神経学的損傷のため、シスプラチン時代にはさらに適切であった。 パクリタキセルとシスプラチンの千鳥用量は、パクリタキセル投与後の日に与えられたシスプラチンと、神経障害のリスクを化合物となる薬理学的相互作用を最小限に抑えることにより、感覚神経障害の加速リスクを減少させることが期待されるであろう。 パクリタキセルのクレモフォール効果を欠いているナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル）は、累積感覚神経障害を加速させる可能性
その他の毒性
パクリタキセルは脱毛を引き起こす：この効果は、薬物の投与後3週間後に現れ、一般的に治療中に持続し、パクリタキセルの停止から3-6ヶ月以内に発毛が認められる。 それはほとんど常に可逆的であるが、脱毛は、カルボプラチン/パクリタキセル療法で治療された女性による生活の質の低下のために与えられた主な理由の一つである。 1970年代後半には、ドキソルビシンが乳がんの治療薬に組み込まれたことで、コールドキャップが導入された。 冷たい帽子は頭皮で温度の減少によって働きます;毛小胞の新陳代謝の生じるvasoconstrictionそして減少は毛小胞に対するpaclitaxelの効果を減らします。 結果は異なりますが、オランダの大規模な国家登録簿によると、頭皮冷却患者の50％までが最後のタキサン化学療法セッション中にヘッドカバーを着用していなかったことが示されました。
カルボプラチンは、シスプラチンの重篤な毒性のいくつかを克服するために1980年代初頭に開発されました。 シスプラチンで見られる腎毒性，耳毒性および吐血の可能性を著しく低下させた。 Bristol-Myers Squibbによってテストされたとき、carboplatinはフェレットに管理されたとき嘔吐を引き起こさなかったダースのnonnephrotoxic類似体の中の唯一のプラチナでした。 その後の前臨床研究（ラット）プラチナムと膜有機カチオントランスポーター2（OCT2）との相互作用は、カルボプラチンは-シスプラチンとは異なり-腎尿細管と蝸牛に存在するOCT2と最小限にしか相互作用しないことを明らかに示した。 一方では血液毒性を強調している間1つは一般にcarboplatinとのnephrotoxicity、ototoxicityおよびhyperemesisの危険度が低いことについての患者を安心させるかもしれません。 しかし、血小板減少症がカルボプラチンの効果の最良の指標であることを（前述のように）強調する必要があります; これは、臨床試験だけでなく、Bristol-Myers Squibbデータベースによっても実証されています。 Cisplatin上のcarboplatinのもう一つの主要な利点は、好ましいnonmarrow器官の毒性スペクトル以外、前のpharmacodynamic効果の大いにより大きい予測可能性です。
患者と時間を過ごし、治療の期待される副作用を個人的に見直すことが重要です。 印刷された情報は、リソースとして潜在的に有用ですが、最初に直接議論されていない場合は、不必要な恐怖を促進し、何を期待するかを適切に強調しな
Carboplatin/Paclitaxelで治療する場合のその他の推奨プラクティス
carboplatin/paclitaxelは投与するのがかなり簡単なダブルレットですが、併存疾患や進行癌の提示のために 彼女が必要なサイクル数を乗り越えるのを助けるために、患者の病歴の詳細に注意を払うことが重要です。
治療を開始する前に、コルチコステロイドが禁忌であるかどうかを確認する必要があります（例えば、活動性肝炎、制御されていない糖尿病、または精神病 Paclitaxelのためのnab-paclitaxelの取り替えは考慮されるべきです（しかしこの薬剤の公式へのアクセスに依存しています）。 Nab-paclitaxelの使用はまた静脈のアクセスの難しさを克服し、頻繁にcarboplatin/paclitaxelの6つの周期を提供するのに中心静脈ラインを使用することを不必要にさせます。
潜在的に問題を引き起こす可能性のある薬を停止または交換することを目で患者の薬のリストを調べることは役に立ちます。 可能性のある問題の薬には、アスピリンと利尿薬が含まれます。 アスピリンは不必要に胃炎および出血の危険を上げるかもしれ不必要なworkupを誘発し、より低いヘモグロビンのレベルの設定で、処置関連の貧血症によ 可能であれば、利尿薬のために他のクラスの降圧薬を代用するか、ループ利尿薬の間欠的な使用を検討してください。 また、錠剤やカプセルの摂取量が嘔吐を引き起こす可能性があるため、服用する錠剤の数を減らすように患者に助言することも賢明です。 これらの練習のいくつかは電解物の不均衡が共通だったが、carboplatinにある程度適用するcisplatin日からの持ち越しです。
進行中のカルボプラチンとパクリタキセルスケジューリングディベートに関する具体的なコメント
1。 患者が熱性または汎血球減少性（低血小板数を含む）である場合を除いて、白血球数および絶対好中球数（ANC）に焦点を当てないでください。 血小板数が活発な回復を示し、絶対単球数にanc合計1,000/β Lを加えた限り、ANCが1,000細胞/Β Lを下回ったときに二重項を再投与することができる（単球は骨髄を回復させる兆候であり、白血球の数が減少するにつれて血小板の増加が起こる）。 実際には、分割用量レジメンは、パクリタキセルANC天底で投与することによって、より良いそのようなパターンを文書化し、このレジメンはまた、薬物用量のよ
2. 最近のICON8の試験のq3週のcarboplatinにnoninferiorとして認可される週間carboplatinは試験の完全な結果の出版にそれ以上の議論を要求します。 年長の著者は医者が継続的な投薬について混同していた例を見ました:どの代理店が観察されたhematologic変更に貢献していたか、または発疹がhypersensitivityの心配を上げたときにどの代理店が犯人だったか不確かでした。 さらに、必要な毎週の制吐薬は、患者の腸に大混乱をもたらすだけでなく、他の問題を引き起こす可能性があります。 （注: 単一の代理店としてpaclitaxelはdexamethasoneの小さい線量がだけ穏やかな準の悪心から保護するように要求します-もしあれば。)
3. 毎週のパクリタキセルレジメンは、用量の頻繁な変更を受けるか、または成長因子支持の添加を必要とする必要がある。 我々は最近、我々は毎週パクリタキセル上のJGOG研究の出版前に使用していた分割用量パクリタキセルスケジュールの患者耐性に関するデータを公開しました; ある特定の状況下でneoadjuvant化学療法を必要とする高度の提示を用いる虚弱な患者のようなより高いpaclitaxelの線量の不寛容の心配が、ありました。
4. この表は、先行プラチナダブレットでカルボプラチンがシスプラチンを置換する結果となったGOG158非劣性試験から始まる、世界的な第III相試験からの無増悪生存率および全生存率の中央値のデータをまとめたものである。 JGOG3016の顕著な結果は週間paclitaxelの養生法をフロントランナーにしたが、これらの結果はMITO-7によって（多分使用されたpaclitaxelのより低い線量のために）またはGOG262によ ICON8の最近の出版物は討論に別のしわを加える:この試験はcarboplatinおよびpaclitaxel両方のための週間投薬の使用を認可するようである。 ＧＯＧ２ ５ ２結果に代表されるようなスケジュールおよび投与経路の変更が治療ガイドラインに組み込まれる前に、ＩＣＯＮ８データの完全な公表が必要である。
結論
GOG158の出版以来、IVカルボプラチン/パクリタキセルダブレット×6サイクルは、一次外科的衰弱後の卵巣癌患者の標準的な化学療法のバックボーンとなっている。 ベバシズマブがIPおよびIV標準レジメンの両方に追加された第III相試験では、最適なcytoreduced患者に対するIPルートの利点と、他のすべての週ごとのパクリタキセルスケジュールについて疑問が提起されている。 これらのよく行なわれた試験の完全な出版物は指針がcarboplatin/paclitaxelの二重項を囲む問題のために採用される前に待たれています。 最適なスケジュールと投与経路、およびベバシズマブを追加するかどうかの問題についての議論が進行中です。 但し、腫瘍医は利点を最大にし、cytopeniasの危険および成長因子のための必要性を最小にするために投薬するcarboplatinを調節する為の作戦について知識があると同様、ニューロパシーおよび毛損失のような期待された毒性をよく知られているべきである。
財務情報開示：著者は、この記事に記載されている製品またはサービスの提供者の製造業者に重大な財政的関心またはその他の関係を持っていません。
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