体の最大の臓器は、細胞の包装紙よりもほとんど見えないかもしれませんが、皮膚は微生物をかわす それはまた、かなりの欠陥を持っています：ひどく損傷した皮膚は治癒することができますが、それは再生することはできません。 代わりに、それは傷跡を形成します。 これらのマークは単なる化粧品の欠陥ではありません。 瘢痕組織は、人の動きを阻害し、汗腺がないため、体が冷却するのを防ぐことができます。 傷跡は正常な皮膚よりも厚いように見えますが、組織は実際には弱いです。瘢痕化は人間であることの必然的な部分であるようです。

瘢痕化は人間であることの必然的な部分であるようです。 しかし、三十年前、それは最年少の患者が傷を付けていないことが明らかになりました。 マイケル*ハリソン、カリフォルニア大学、サンフランシスコの小児科の外科医が胎児の最初の外科を行い始めたときに、彼は生き残った赤ん坊につ 彼が子宮の中でそれらの中で作った切開は、瘢痕化することなく治癒するように見えた。ハリソンは、この現象を調査するために、彼の研究室のポスドク研究者であるMichael Longakerに尋ねました。

ハリソンは、この現象を調査するために、彼の研究室 ロンゲイカーは懐疑的だった。 彼の上司は胎児の手術を行っていた唯一の医師だったので、彼は言う、”私の最初の反応は、”おやっ、それはあなたが唯一の傷を作っているので、大きな健康「しかし、Longakerが潜在的な意味を理解するのに時間はかかりませんでした：子宮内の治癒でこれを動かすものを解読することによって、彼は子宮の外で傷のない治癒を促す方法を発見するかもしれません。 “研究室での私の消極的な一年は四つになった”とLongaker氏は述べています。 “私は瘢痕化に夢中になりました。”

Longakerは、現在、カリフォルニア州のスタンフォード大学で再生医療に焦点を当てた形成外科医であり、まだ謎を完全に解明していません。 また、他の研究者を持っています。 多くの研究は、瘢痕化がどのように起こるかについての貴重な洞察を提供してきたが、臨床的に有用な治療法はほとんど得られていない。 “いくつかの改善があった、”スティーブンBadylak、ペンシルベニア州のピッツバーグ大学の再生医療のためのMcGowan研究所の副所長は述べています。 しかし、それは1980年代に始まった仕事の誇大広告によって提起された期待からはまだ遠いです。しかし、多くの研究者は、瘢痕化につながるメカニズムのより良い理解が瘢痕組織の形成を減少させるための革新的な戦略への道を開くことを慎重に楽観的である。 9月には、米国食品医薬品局は、”スプレー-オン”皮膚を伴う最初の治療を承認し、他の多くの皮膚治癒製品が臨床試験にあります。 皮膚再生の分野は異なる方向に動いている、とBadylakは言います。 研究室でペトリ皿で皮膚を成長させ、それを人々に移植するのではなく、研究者は体をバイオリアクターとして使用し、胎児の発達中に皮膚がしたことを 彼らは、瘢痕化がどのように起こるか、そしてそれがどのように停止するかについての詳細を知りたいと思っています。

進化の利点

皮膚をカットし、それが出血します。 そして、それは治癒します。 最初は、血餅が形成され、血流が強くなり、大規模な炎症反応が始まります。 皮膚の外層のケラチノサイトと呼ばれる細胞は、創傷を閉鎖し、感染を防ぐためにレースで急速に分割しながら、免疫細胞は、細菌や破片をクリアするた 次に、傷口が満たされ始める。 線維芽細胞として知られている紡錘形の細胞は、損傷した領域に移動し、組織に構造を提供するコラーゲンおよび他のタンパク質を放出する。 傷害が発生してから3週間以内に、創傷は治癒した。しかし、そのような迅速な治癒には大きな欠点があります。

これらの迅速な修理は、多くの場合、傷が深い場合は特に、傷跡になります。 健康な皮膚では、コラーゲン繊維は格子を形成する。 しかし傷の治療の間に、繊維芽細胞は堅く、弱いティッシュを作成するコラーゲン繊維を互いに平行に置きます。 進化は完璧以上の速度を選択しているためです：抗生物質の発見の前に、遅い治癒はおそらく感染を取得したり、長期の出血を経験していることを意 「それは本当に生存と美学の問題です」と、カナダのアルバータ州のカルガリー大学の幹細胞生物学者であるJeff Biernaskieは言います。

皮膚へのこのような修理が小さい場合、彼らは問題の多くをもたらすことはありません。 しかし、大きな傷跡は人生を変えることができます。 傷のティッシュに”正常な皮がする動きの伸張および移動性および範囲がない、”アンジェラGibson、マディソンのウィスコンシン大学医学部および公衆衛生の傷の治癒を調査する焼跡の外科医は言う。 それは傷が接合箇所をカバーするとき特に問題となる場合もある。 想像してみて、ギブソンは言う、フォークを保持したり、あなたの髪を洗うためにあなたの腕を上げることができない。しかし、瘢痕化は避けられないかもしれません。

胎児の皮膚は妊娠後期にのみ瘢痕化し始め、これはヒトの皮膚が少なくともいくつかの再生能力を有することを示唆している。 すべての研究者がしなければならないのは、それらのロックを解除する方法を考え出すことです。素晴らしい線維芽細胞

胎児の傷は瘢痕化に抵抗性のある唯一の傷ではありません。 フィラデルフィアのペンシルバニア大学のPerelman School of Medicineの皮膚科医Thomas Leungは、高齢者が若い成人よりも薄い傷跡を発症することが多いことに気付きました。 理由を理解するために、Leungはマウスに目を向けました。 彼と彼の同僚は、げっ歯類の耳に穴を開けることによって、老いたマウスと老いたマウスの創傷治癒を比較した1。 1ヶ月齢の動物では、そのような傷は厚い傷跡で治癒し、完全に閉じたことはありません-人々のイヤリングの穴に似ています、とLeungは言います。 18ヶ月齢のマウスでは、65歳の人とほぼ同じですが、治癒には時間がかかりましたが、穴は完全に閉じられ、瘢痕化は少なくなりました。 同じ観察は、マウスの背中の傷のために開催されました。

レオンと彼の同僚は、若いマウスの血液の成分が瘢痕形成を促進するかどうか疑問に思いました。 アイデアをテストするために、彼らは彼らにparabiosisと呼ばれる外科的技術を介して共有循環系を与え、一緒に老いも若きものマウスを結合しました。 研究チームは、若い動物の血液に曝露すると、高齢のマウスの傷がscar1になることを発見しました。 Cxcl12、間質細胞由来因子1（SDF1）と呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子：さらなる実験は、可能性のある犯人を明らかにしました。 チームがSDF1をノックアウトしたとき、若い動物の傷でさえ、最小限の瘢痕で治癒した。 この発見は、cxcl12の活性を抑制するという、人々の瘢痕のない創傷治癒への経路を示唆している。

実際には、SDF1経路を妨害する薬がすでに市場に出回っています—plerixafor。 この薬剤は、特定の種類の癌を有する人々の骨髄から幹細胞を動員するために使用される。 Leungと彼の同僚は、plerixaforがケロイドの再発を最小限に抑えることができるかどうかをテストすることを望んでいます—成長し続ける傾向がある厚くて隆起した傷跡—臨床試験で。 チームはまた、SDF1が初期瘢痕形成をどのように促進するかを検討しています。瘢痕化は複雑なプロセスであり、SDF1は物語の一部にすぎません。 線維芽細胞は別の著名なプレーヤーです。 これらの細胞は、瘢痕組織のために長い間非難されてきた。 「線維芽細胞はすべて同じであるというこの仮定がありました」とBiernaskie氏は言います。 しかし、過去5年間の研究では、線維芽細胞が多様な細胞群を構成し、瘢痕形成において他のものよりも大きな役割を果たすように見えることが明ら

2015年、Longakerと彼の同僚は、マウスの背中の皮膚上の線維芽細胞のインベントリを実施しました2。 彼らが背中に傷を作ったとき、彼らは、線維芽細胞を発現するホメオボックスタンパク質の2つの系統のうちの1つだけが、ほとんどの瘢痕組織の形成に関与していたことを発見した。 そして、チームがマウスのこれらの細胞を無効にすると、創傷はよりゆっくりと治癒するが、SDF1を欠いているマウスで起こったことと同様に、瘢痕組織 Longakerは、彼と他の研究者が人々の同じ線維芽細胞を特定してブロックする方法を見つけることができれば、より再生経路に従うように創傷治癒を促す 「今後5年から7年の間に人間でそのようなことをしていなければ、私は失望するでしょう」と彼は言います。いくつかの線維芽細胞は瘢痕形成の明確な要因であるが、他の研究は、線維芽細胞も再生治癒に寄与することを示唆している。

約10年前、Perelman School of Medicineの皮膚科医George Cotsarelisと彼の同僚は、毛包における幹細胞の役割を理解するためのマウスモデルを開発しようとしていました。 科学者たちは長い間、大人の毛包が失われたとき、それは永遠になくなっていると考えていました。 しかし、その後、チームは奇妙な何かに気づいた：彼らは遺伝的に正常なマウスの背中に大きな傷を作ったとき、髪は傷の真ん中にregrew3。さらに奇妙なことに、毛包の周りの皮膚は正常であるように見え、その下に脂肪の層が形成されていました—通常は瘢痕組織の下では発生しません。

2017年、Cotsarelis率いるチームは、新しい毛包が線維芽細胞を脂肪細胞に変換することができる骨形態形成タンパク質（Bmp）と呼ばれる成長因子を分泌することをマ “本当にクールな部分は、”Costarelisは言う、”あなたは毛包を取得したら、それは一種の皮膚を正規化”ということです。

ヒト線維芽細胞はまた、線維芽細胞から脂肪への飛躍をすることができるようです。

ヒト線維芽細胞は、線維芽細胞から脂肪への飛躍を チームがケロイド瘢痕からそのような細胞を取り出し、それらをBMPに曝露したとき、またはBMP分泌毛包の近くにそれらを配置したとき、それらも脂肪細胞に変わった。 これらの結果は，損傷した皮膚をはん痕形成よりも再生に向けて前進させることが可能であることを示唆している。 しかし、この作業を治療プロトコルに翻訳することはかなりの困難をもたらします、とCotsarelisは言います。 皮の再生は右の信号が適切な時と右の線量で提供されるように要求します。 たとえば、「毛包が形成されると、その間隔は成長因子の勾配によって決定されます」と彼は言います。 これらの勾配を少しでも変更すると、卵胞のパターンが変化したり、機能したりする可能性があります。 「精度は本当に必要です」と彼は言います。

より完璧なモデル

創傷治癒に関するほとんどの研究が行われているマウスは、重要な点で人々とは異なります。 彼らの皮膚は緩んでいるのに対し、人間の皮膚はタイトです。 さらに、マウスの創傷は収縮によって治癒する：そのような創傷は充填するのではなく一緒に引っ張る。 「そこで何かをテストして、それを人間に翻訳できると思うようになる方法さえわかりません」とGibson氏は言います。

より良いモデルを求めて、2009年に、レキシントンのケンタッキー大学の発達および再生生物学者であるアシュリー—セイファートはケニアに旅し、独特の防御機 彼らの皮膚は簡単に涙を流すので、これらのマウスは捕食者の顎を逃れることができます。 Seifertは、このようなマウスが迅速な創傷修復プロセスまたは感染を予防する方法を有することを発見することを期待した。 しかし、彼と彼の同僚が発見したことは、はるかに興味深いものでした：とげのあるマウスの傷は比較的傷跡を癒すfree5。

とげマウスは、皮膚再生の唯一のいくつかの哺乳類のモデルの一つです。 しかし、そのようなマウスは比較的な枠組みを提供する。 Seifertは、再生するとげのあるマウスの耳に穴を開け、従来の実験用マウスの耳に穴を開け、治癒過程がどのように異なるかを評価することができます。 彼のチームは現在、これらの違いを定義し始めています。

いくつかは、免疫系を含むように見えます。 研究者は、再生治癒の障害として炎症を表示する傾向があります。 したがって、成人と胎児における瘢痕形成の違いは、成人が傷害後に強い炎症反応を起こすのに対し、胎児はそうではないことである可能性がある。 しかし、炎症と再生との間の関連性を確立することは困難であった。 炎症を抑制することによって瘢痕形成を防ぐための努力は打ち切られていない、とSeifert氏は述べています。 そして、彼と彼の同僚は、少なくとも棘のあるマウスでは、炎症が再生治癒を妨げるものではないことを発見しました。 野生では、これらのマウスは強い炎症性応答を取付けますけれどもまだ皮を再生することをどうにかして。

「炎症が多すぎることは悪いことを知っています。 そして、炎症も役に立たないことはわかっています」とSeifert氏は言います。 2017年、彼と彼の同僚は、典型的には瘢痕化に関連する炎症の重要なオーケストレーターである免疫細胞であるマクロファージも、棘状のmice6の再生治癒に必要であることを示した。 今、チームはどの要因が傷つく細道からそして再生の方に大食細胞および他の免疫細胞をひっくり返すかもしれないか定めることを試みています。

はるかに大きな哺乳類—トナカイ（Rangifer tarandus）—も皮膚の再生可能性への洞察を提供しています。 雄と雌の両方の動物は毎年新しい枝角を発芽させます。 彼らが成長するにつれて枝角をカバーする綿毛のビロードは、人間の皮膚に非常に似ています—血管、毛包および皮脂腺で厚い。 しかし、それは一つの重要な方法で異なります。 「ベルベットを巻いた場合、それは完全に再生します」とBiernaskie氏は言います。 “それは実際に皮の治療のための美しく、強力なモデルである。”

再生のためのその能力は、ベルベットに固有のものであると思われます。 Biernaskieと彼の同僚は現在、再生しない背中の皮膚と鹿角ベルベットの二つの解剖学的領域における創傷治癒中の遺伝子発現の変化を比較しています。 彼らは、比較がベルベットの再生を促す信号をよりよく理解し、おそらく再生を促進し、瘢痕化を防ぐ治療に導くのに役立つことを願っています。 「これらの信号を模倣できる薬のカクテルの開発を開始することができます」とBiernaskie氏は言います。

ベッドサイドにベンチ

皮膚の再生はまだ遠い目標ですが、いくつかの企業が市場に創傷治癒療法をもたらすために取り組んでいます。 今年初めに食品医薬品局によって承認され、バレンシア、カリフォルニア州の生物工学の会社Avita医学によってReCellとして販売される皮システムスプレーで、早い成功の例である。

治療を準備するために、外科医は、患者から切手の大きさの皮膚片を除去し、皮膚の成分細胞を解放する酵素でそれを消す：線維芽細胞、ケラチノサイト、色素産生メラノサイト。 これらの細胞は、その後、ノズル付き注射器に装填され、患者の創傷に噴霧される。 皮膚移植を必要とする火傷を持つ人々は、通常、自分の体の影響を受けていない部分から収穫された皮膚の部分を受け取ります。 外科医は割れ目厚さの接木として知られているこれらの接木を作成するために皮の最上層だけ取ります。 ある臨床試験では、皮膚の表皮層と真皮層の両方に影響を与える第二度熱傷を持つ人々では、ReCell療法は従来の移植と同様に機能しますが、ドナーの皮膚7を 分割厚さの移植片は、そのサイズの約三倍の領域をカバーするメッシュに切断することができますが、ReCellは、皮膚のドナー片よりも80倍大きい皮膚創傷を治療 ReCellはまた一致させた接木とより深い焼跡を扱うために結合することができる。ギブソンは、熱傷の代替治療、StrataGraftと呼ばれる皮膚の代替をテストしています。

それはコラーゲンの2つの層から成っています:人間の繊維芽細胞と播かれる最下の層およびkeratinocytesをもたらす細胞と播かれる最上層。 この治療法はウィスコンシン大学で始まったが、現在は英国のStaines-upon-ThamesのMallinckrodt Pharmaceuticalsによって開発されている。 2011年に発表されたStrataGraftの最初の臨床試験の1つは、それが急性免疫応答を誘導しなかったことを示した8、そして代替物は現在第III相試験で試験されています。このような治療法は、火傷を持つ人々のための恩恵である可能性があります。

他の企業は、糖尿病や褥瘡を持つ人々の潰瘍などのトリッキーな治癒の傷の治療に取り組んでいます。 「市場規模は巨大です」とBadylak氏は言います。 しかし、これらの治療法の主な目的は、皮膚を再生させるのではなく、より良い治癒を促進することです。 その次のステップ—傷跡のない治癒-を達成することは、”満たすための背の高い順序”である、とギブソンは言います。 しかし、彼女は、皮膚創傷を治療する臨床医が瘢痕化を理解するために働いている研究者と密接に協力すれば、問題を解決できると楽観的である。 「それが科学が前進する時です」と彼女は言います。