これは、標準プロトコル項目に従って報告された多施設rctである。: 介入試験のための勧告（SPIRIT）ガイドライン（表1（SPIRIT表）および追加ファイル1（SPIRITチェックリスト）を参照）。 この試験は、学術医療センター研究倫理委員会（METC2013_346）によって倫理の承認を得られました。 この試験は、オランダ国家試験登録簿（試験番号：NTR4499）および欧州臨床試験データベース（EudraCT番号：2013-004918-18）に登録されています。 すべての参加者は、参加前にインフォームドコンセントに署名します。 この研究は、ヘルシンキ宣言の原則に従って、およびヒト被験者を含む医学研究法（WMO）およびその他の関連するガイドライン、規制、および行為に従って行

参加者

患者は、学術医療センター（AMC）アムステルダム、エラスムス大学医療センター（EMC）ロッテルダムの皮膚科の外来診療所から募集される。、およびradboud大学医療センター（rumc）ナイメーヘン。 さらに、他の皮膚科医は、参加センターに適格な患者を募集し、紹介するために連絡されます。 参加者は、参加するためには、包含基準と除外基準のいずれも満たさなければなりません（表2）。 これらの基準は、スクリーニング訪問時に評価されます。 資格のない理由が一時的な状態（潜伏結核など）である場合、スクリーニングで資格がないとみなされる潜在的な参加者は、二次スクリーニングの訪問を許

介入

すべての患者は、アダリムマブ40mgを隔週皮下投与し、1週間後に80mgを投与し、1:1を無作為化して経口MTXのいずれかを投与する。毎週10mg（併用群）またはmtxの添加なし（単剤療法群）。 MTX療法はアダリムマブ療法の2週間前に開始され、MTX摂取の24時間後に葉酸5mgが投与される（表1参照）。

MTX毒性の場合（例えば 投与を一時停止することができます（試験全体で最大2週間まで4回）、または用量を7.5mgに調整することができます。 さらに、患者は経口投与から皮下投与に切り替えることができる。 アダリムマブの毒性または不耐性の場合、投薬を一時停止することができる（試験全体で最大2週間、最大4回）。

研究を通じて、研究薬以外の治療に全身性抗乾癬薬は許可されていない（表3）。 医学的に必要な場合（すなわち る）、局所コルチコステロイド、ビタミンD誘導体（カルシポトリオール/ベタメタゾンまたはカルシトリオール）、またはカルシニューリン阻害剤による救助治療を、

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. 連続した各患者には、割り当ての隠蔽を確実にするために、2、4、6、および8のランダムブロックサイズを使用して、コンピュータ生成ランダム化リスト（ALEA）に従ったランダム化番号が割り当てられます。 無作為化は、研究集団における以前のＴｎｆ Α遮断薬曝露に関するバランスを達成するために、Ｔｎｆ Α遮断薬曝露状態について層別化される。これは観察者による盲目の研究です。

オブザーバー（アウトカム評価者）は、各研究訪問時に疾患重症度（乾癬領域および重症度指数（PASI）および調査官グローバル評価（IGA））の臨床転帰評価を行う。 臨床医は他のすべての研究手順を実行し、盲目ではありません。 臨床医および関係者は両方処置の割振りを知っています;そのように、特別な手段は処置コードの破損を可能にするように要求されません。 ただし、参加者の詳細と重要な層別変数がwebベースのランダム化サイトに取消不能に入力されるまで、治療割り当ては募集医師に明らかにされません。

エンドポイント

主要なアウトカムは、49週目のアダリムマブ薬物生存率（アダリムマブ治療中の患者数）である。

二次的な結果は次のとおりです:

• アダリムマブ薬物生存率（アダリムマブ治療中の患者数）145週における

• 治療目標footnote1週13、25週、49週、および145週における患者の割合

• PASI75週49週および145週における患者の割合

• 49週および145週でigaクリアまたはほぼクリアを達成した患者の割合

• 49週および145週でpasiの平均改善

• pgaクリアまたはほぼクリア49週および145週でpgaクリアまたはほぼクリアを達成した患者の割合

• pgaクリアまたはほぼクリアを達成した患者の割合

• pgaクリアまたはほぼクリアを達成した患者の割合

• pgaクリアまたはほぼクリアを達成した患者の割合

• 第49週および145週における皮膚科ライフクオリティインデックス（DLQI）およびSkindex

• 第49週および145週における（重篤な）有害事象を有する患者の割合

• 第49週および145週における実験室評価の変化を有する患者の割合

• 第49週および145週における抗体のレベル（no、low、またはhigh）を有する患者の割合

• 第49週および145週における抗体のレベル（no、low、またはhigh）を有する患者の割合

• 49週および145週におけるアダリムマブトラフ濃度中央値（mg/l）

• 遺伝子多型とアダリムマブ応答との相関

手順および評価

患者 5週目、13週目、12週目以降は研究終了（週）まで外来を受診します。25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (表1）。 医師（PASI/IGA（静的、スケール0-4））および患者報告（患者報告グローバル評価（pga静的、スケール0-4））の結果を含む、有効性を評価するために、各訪問中に様々なパラメータを 生活の質の評価は、SkindexおよびDLQIアンケートを使用して実行されます。 安全性は、（重篤な）有害事象の発生率を評価し、詳細な病歴、徹底した身体検査、バイタルサイン、臨床検査、および尿検査（スクリーニング時に出産可能性のある女性のための妊娠検査を含む）を取得することによって評価される。 インフォームドコンセントの取得から研究終了まで、付随する投薬および医療処置が収集されます。 患者は、アダリムマブ（および併用群のMTX）の投与日、健康状態の変化、および/または使用される併用薬の変化を登録する日記を受け取る。 地元の研究者は、薬物の遵守と有害事象の発生率と種類を決定するために日記をレビューします。 独立したデータ安全監視委員会（DSMB）は、盲目的な方法で定期的に有効性と安全性データをレビューするために設立されています。

実験室試験

血液サンプルは、薬物の安全性を監視し、アダリムマブに対する免疫原性を決定し、アダリムマブ血清をレベルを介して測定するために、各訪問時に収集される（血清サンプルは、アダリムマブの投与直前に収集される（3日間のウィンドウ）。 血清調製のためのサンプルを凝固のために室温で1〜2時間保持し、続いて3000RPMで室温で15分間遠心分離する。 上清を回収し、分取し、さらに使用するまで−２ ０℃で保存する。 アダリムマブ血清スルーレベルは、非市販の酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ、Ｓａｎｑｕｉｎ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して決定される。 抗アダリムマブ抗体の検出は、放射性免疫測定法（Sanquin）を介して行われる。 抗体テストは抗体の集中が12AU/mLを超過する場合肯定的考慮されます。 12〜100AU/mLの間の濃度は低い抗体力価とみなされ、100AU/mLを超える濃度は高い抗体力価とみなされます。この分野への科学的関心が高まっている現在、（進行中の）薬理遺伝学的研究から取得したデータを蓄積してDNA分析を行う。

サンプルサイズの正当化

合計84人の患者（ランダム化1:1に付随するMTXまたはMTXなし）は、2サンプルカイ二乗検定を使用して、80％以上のパワーを0.05両側有意水準で与え、28％の薬物生存率の差を49週目に検出する。 私たちは、フォローアップに約10％の損失を可能にするために93人の患者を登録することを目指しています。 これらの計算は、Nquery6.0.2を使用して実行されました。 乾癬集団におけるデータの欠如のために、両方の治療群間の薬物生存における期待される臨床的に関連する差は、RA患者で実施された研究に基づいて （臨床的に関連性のある）抗薬物抗体形成の有病率は、アダリムマブ単独療法の患者では45％であると推定されている（乾癬患者では同様の割合が見られ、低用量（5-10mg）MTXを有するアダリムマブ患者では約17％で49週間後に見られる。 アダリムマブ患者における抗体形成と治療失敗（その後の治療中止を伴う）との間に明確な相関が示されている。 これらのデータに基づいて、薬物生存率は、実験群では83％（100-17）、対照群では55％（100-45）であり、49週間のフォローアップ後であると推定される。

統計分析

一次分析は、彼らが無作為化されたグループのすべての無作為化された参加者を含む、治療意図の集団について実施されます。 プロトコルごとの母集団（主要なプロトコル違反を除く）を使用して、一次分析のロバスト性をチェックします。 安全性集団は、研究薬の少なくとも一つの用量を受けているすべての患者で構成されます。有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）有害事象分類に従ってコード化されます。

（重篤な）有害事象の全体的な発生率、およびそのような事象を報告している患者の数および割合は、治療群によって要約される。

二つの研究グループ間の二分法の結果の違いは、予想される細胞頻度が5を下回ったときにカイ二乗検定またはフィッシャーの正確な検定を使用して分析されます。 我々は、アダリムマブ単独療法のグループを基準として、関連する95％信頼区間を用いて、絶対的な差および相対的リスクとして薬物生存の差を表現する。 研究期間中に患者がフォローアップに失われた場合、我々は生存分析によってこれらのデータを分析する。 治療群の累積生存曲線（Kaplan-Meier法）を構築し、これらの曲線を対数ランク検定を使用して比較します。 一方向分散分析統計は、グループ間の連続的な結果測定値を比較するために計算されます。

正式な計画された中間分析はありませんが、すべてのデータ問題に関する進捗報告はDSMBに提示されます。

トライアルステータス

患者の募集は2014年に開始され、現在進行中です。 これまでの経験に基づいて、募集は二つの主な要因によって制限されています：アダリムマブの以前の使用と過去のMTXに対する不耐性または毒性。さらに、別の生物学的疾患から移行した患者の疾患活性はしばしば抑制される（<PASI8）。 患者が研究に参加できる地理的領域を拡大し、患者募集を強化するために、オランダのAmphia Hospital（Breda）とBravis Hospital（Bergen op Zoom）、ベルギーのゲント大学病院の三つの追加病院が患者募集のために活性化されている。