8ポリミキシン

ポリミキシンは、ポリミキシンB1(50)の構造に示されているように、ジアミノ酪酸(Dab)からの5つの正に荷電したアミン残基と親油性尾部の存在を特徴とするカチオン性環状デカペプチドの一種である。 それらはグラム陰性細菌に対して有効な活動を示し、50年代に最初に臨床的に使用されましたが、使用は毒性、特にnephrotoxicityのレポートによって限られました。 しかし、過去10年間で、複数の薬剤耐性グラム陰性細菌の有病率の増加に伴い、最後の手段の薬物としてのポリミキシンの使用が復活している。

現在のポリミキシン療法には多くの欠点があります。 臨床使用の共通の準備はより少なく有毒な投薬の形態として60年代に開発されたCMS（Colistinのメタンスルホン酸塩）として知られているPolymyxin E（Colistin）（51）のプロドラ しかし，五つのスルホニル化アミノ基を有するプロドラッグとしては，薬物動態は複雑であり，よく理解されていない。 Polymyxin Bは遅い注入によって硫酸塩として激しい毒性学の効果を克服するために投薬されますが、nephrotoxicityについての心配は副最適の投薬をもたらします。 改善された治療上の索引が付いている”第二世代の”polymyxin、および現代PK-PDの方法と開発される投薬の養生法は多薬剤抵抗力があるグラム陰性の伝染に対

ポリミキシンの作用様式は完全には理解されていない。 ポリミキシンはグラム陰性細菌の外膜の負に荷電したリポ多糖（LPS）に結合し、破壊し、ポリミキシン（および他の薬物）をペリプラズム空間に通過させる。 ポリミキシンはカチオン性両親媒性分子であるが，外膜への結合と認識は特異的である。 脂肪アシル鎖およびアミノ酸1の削除はpolymyxin Bのnonapeptide（PMBN、（52））にpolymyxin bよりかなりより少なく活動的が、グラム陰性の細菌の外の膜をpermeabilise機能を保つ導きます。 しかし、ＰＭＢＮの鏡像異性体は透過性物質ではない。 ＬＰＳの高度に保存された疎水性脂質Ａに結合するポリミキシンのモデルを，ＬＰＳと複合体中のポリミキシンのＮＭＲ研究に基づいて考案した。 このモデルでは、正に荷電したアミンはLPSのリン酸塩と相互作用し、親油性尾部と親油性アミノ酸6-7領域はLPSの脂質尾部と相互作用する。 有意な抗菌活性を有さない特定のポリミキシン誘導体は、ＬＰＳに結合し、細菌を他の抗生物質の作用に浸透させることが示されている。

ポリミキシンの構造–活性関係は2010年に包括的にレビューされ、その日以来、特に新興の多剤耐性株に対する毒性の低下と活性レベルの増加の両方に向けられた医薬化学および前臨床調査のさらなる発展があった。

Polymyxins exhibit nephrotoxicity at levels close to the therapeutic dose, as well as a number of poorly characterised acute toxicological effects. 腎毒性のメカニズムは現在調査中であるが、マルチリガンドレセプター、メガリンによって媒介される取り込みと、分子のカチオン性と腎近位尿細管上皮細胞内の蓄積に関連していると考えられている。 細胞毒性は、薬物が蓄積する細胞型、例えばヒト腎近位尿細管（HK-2）細胞または近位尿細管上皮（PTEC）細胞において決定されており、ミトコンドリア損傷、または活性酸素種の関与を伴う可能性がある。

近年、毒性を低下させ、ポリミキシンの治療指数を改善するための多くのアプローチが行われている。 固相ペプチド合成による新規ポリミキシン誘導体の全合成が主要な経路であり，ポリミキシン構造の任意の点で操作が可能であった。 ポリミキシン自体から始まる半合成も広く利用されており、様々な酵素が特定の位置で親油性尾部およびトリペプチド鎖を選択的に切断する能力を引き出している。 軽打の残余の末端アミノのグループの選択的な保護はまた達成され、nonapeptideのいろいろ派生物の半統合を許可します。

ポリミキシンBノナペプチド（PMBN）（52）を残す親油性尾部およびアミノ酸1の除去は、他の抗生物質の作用に細菌を浸透させる分子の能力を保持しながら、腎毒性および抗菌活性の有意な減少をもたらすことが報告されている。 この毒性の低下は、最近、AstraZenecaでのin vivo研究によって確認されており、病理組織学的には、PMBNまたはビヒクル対照で治療したラットと比較して、コリスチンで治療したラットの腎臓における顕著な変化を明らかにした。

脂肪アシル鎖を欠く一連の誘導体において、勝間らはシュードモナス特異的ポリミキシン類似体を研究してきた。 ポリミキシンの脂肪アシル鎖とアミノ酸1の置換は、Dab-Dab-Dab鎖（53a）などのすべての塩基性残基と、in vitroで強力かつ選択的シュードモナス活性をもたらしたが、マ N末端の小さな親水性アミノ酸（ジアミノプロピオン酸（Dap）、またはセリン）（53b、c）は、ポリミキシンb自体に匹敵するIn vitroでシュードモナス活性をもたらした。 Dapアナログ（53b）は、マウスのポリミキシンBよりも4.9倍少ない急性毒性を示した。 腎毒性への影響はこのシリーズでは報告されていない。

ポリミキシン誘導体の毒性を低減するために北部の抗生物質によって取られたアプローチは、分子中の正電荷の数を減少させることであった。 ポリミキシンの環状部分のDab残基は、LPS結合とその後の抗菌活性の両方にとって重要であることが示されているが、LPSへの結合は、ペプチドの線状部にアミン残基を欠いている類似体で依然として起こることがある。 そのような誘導体は、他の抗生物質に対する透過剤として作用することができ、いくつかは、より狭いスペクトルの生物に対してそれ自体で活性を有 例としては、位置３にアミノ酪酸を有するノナペプチドＮＡＢ−７ ０ ６ １（５ ４ａ）、および位置３にｄ−セリンを有するＮＡＢ−７ ３ ９（５ ４ｂ）が挙げられる。 両方とも外の膜をpermeabilise、他の抗生物質と共働作用して機能するpolymyxinの機能を保ちます。 NAB-7061とNAB-739の両方が低い親和性を示した（約。 放射性標識ゲンタマイシン変位アッセイで実証されているように、ポリミキシンよりも腎皮質のブラシ境界膜のための五分の一低い）。 NAB-739は、ポリミキシンBよりも約26倍少ないIC50値を持つHK-2細胞株で低い細胞毒性を示した。 NAB-739はまた、in vitroおよびin vivoの両方で抗菌活性を示した。 ＩｎｖｉｔｒｏプロファイリングはＥ．ｃｏｌｉおよびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａに対して良好な活性を示したが，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種に対するポリミキシンに比べて活性は低下した。 ＮＡＢ−７ ３ ９は、ｅ．ｃｏｌｉ感染モデルにおいて有効性を実証したが、これまでに、ｉｎ ｖｉｖｏ毒性試験の報告はなかった。

Cubist Pharmaceuticalsは、化合物CB-182,804におけるポリミキシンの親油性尾部をアリール尿素に置換することによる毒性の低下について報告している（55）。 これまでのところ、これはカニクイザルの腎毒性の低下を実証した後、第I相試験に進行するポリミキシンの新世代の唯一のものです。

ファイザーは最近、アミノ酸鎖の直鎖部分のDab-3をジアミノプロピオン酸Dapに置き換えた様々なポリミキシン誘導体の合成を報告し、これは抗菌活性を増強することが報告された。 種々のビアリール末端基を調べ，Ｃｌｏｇｄにより測定した極性側鎖を有する化合物はｈｒｐｔｅｃ腎細胞株に対して細胞傷害性が低いが，抗菌効力を低下させる一般的な傾向を有すると結論した。 しかし、一つの特定のファイザー化合物、ポリミキシンの親油性の尾が極性N-フェニルピリドン部分に置き換えられた5x（56）は、活性を保持しながら、ポリミキシンと比較してin vitro毒性がかなり減少したことを示した。 化合物5xは、7日間の研究でラットにおけるポリミキシンBと比較して腎毒性電位についてin vivoで調べた。 ポリミキシンBは、すべての動物（最小限ではあるが）（56）における壊死性腎病変を産生する暴露レベルでは、壊死性腎病変の発生率を示さなかった。 しかし、犬では、ポリミキシンB.ポリミキシンのin vivo状況にin vitro毒性の関係を理解する上で（56）の有意な安全マージンがないことが報告されましたが、まだ克服

Cantab anti-infectivesは、アシル鎖に極性機能性が含まれているポリミキシンノナペプチド誘導体が、in vitroおよびin vivoでの毒性の低下を示し、in vivoでの有効性を保 例えば、化合物（５ ７）を、感染のｅ．ｃｏｌｉマウス大腿モデル中のポリミキシンＢと比較した。 (57)の10mg/kg(i.v.,b.i.d.)の総用量は、非処理対照と比較して細菌負荷の4log10減少を与えたが、同じ用量のポリミキシンは細菌負荷を4.8log10減少させた。 同様の結果は、（57）が10mg/kgでコリスチンに細菌負荷（2.3log10減少）の同様の減少を与えた感染のklebsiella pneumoniaeモデルで得られた。 In vitroでは、（57）は、HK-2細胞株に対するIC50によって測定されたポリミキシンよりも六倍少ない細胞毒性であった。 In vivoでは、腎毒性のラットモデルでは、（57）は、同じ用量レベルでコリスチンと比較して腎臓損傷（N-アセチル-β-d-グルコサミニダーゼ、アルブミンとシスタチンc）

別のアプローチは、耐性株に対して活性を示す修飾を調査してきたモナッシュ大学のグループによって取られています。 ポリミキシンbと比較した場合、コアのアミノ酸6と7、および親油性鎖、例えばFADDI-02（58a）とFADD1-03（58b）は、緑膿菌とAcinetobacter baumaniiの耐性株に対して改善された活性を示す。 組織学的検査は、ポリミキシンB処理動物における腎臓損傷の陽性徴候と比較して、これらのFADDI-03処理ラットに病変を示さなかった。 この低毒性は、分子の高い血清結合に起因しており、腎臓への蓄積を防止している。