加齢

ラット、マウス、魚、ハエ、虫、酵母などの様々な種における加齢関連疾患の延命と発症の遅延に対するカロリー制限の効果が実証されている8。 それにもかかわらず、これらの効果の根底にある分子および細胞シグナルは、とらえどころのないままである。 集中的な努力はketogenic食事療法がカロリーのrestriction13と同じようなより長い寿命に貢献することを明らかにしました。 循環β-HBは、カロリー制限およびケトゲン食の間に最も有意に増加した代謝産物であり、β-HBを老化防止代謝産物として強調している11。

実際、β-HB補給は、DAF-16/FOXOおよびSKN-1/Nrf経路および老化および長寿の調節を介して、線虫の寿命を20％延長する14。 哺乳動物では、β-HBは、老化関連分泌表現型（SASP）および血管細胞の老化を減少させる15。 さらに、ケトゲン食はマウスの寿命の中央値を有意に延長し、老化したmice13の物理的機能の保存をもたらした。 さらに、サイクリックケトゲン食は、中年の死亡率を減少させ、高齢者mice16の記憶性能を向上させることが報告された。

年齢リプログラミングとエピジェネティックな若返りは、寿命の増加と年齢および年齢関連の特徴の改善された若返りに寄与する17。 再生医療の研究が浮上し、このような加齢に関連する疾患に対する新しい治療介入の道を開いています。 ケトン食とその加齢中の再生医療、特に神経変性疾患における治療効果に関する多くの研究が出版されているが、ケトン体の分子機構はまだ完全に ケトゲン食は、坐骨神経の再生を介して中枢神経系（CNS）に神経保護効果を示した18。 ケトゲン食はまた、オリゴデンドロサイトの整合性を復元し、マウスPelizaeus-Merzbacher病model19におけるCNS髄鞘形成を増加させた。 さらに、外因性β-HBは、組織再生の重要なシグナル伝達軸であるNotchシグナル伝達の活性化により、幹細胞の恒常性と腸幹細胞機能を改善しました20。 したがって、β-HBおよびケトゲン食は、老化関連の表現型を遅らせる能力を有する再生可能性を有する重要なメディエーターと考えることができる。

がん

老化は、人間の死亡の主要な原因であるがんの発症における最も重要な危険因子であります21。 癌細胞にO2およびH2O2のようなmitochondrial得られた活性酸素種(ROS)の増加されたレベルに終って新陳代謝で重要な変化が、あります。 癌細胞は、Rosレベルの上昇によって誘発されるミトコンドリア機能不全を補うために、ウォーバーグ効果として知られる好気性解糖に切り替えることを好む22。 したがって、癌細胞へのグルコースの利用可能性を低下させることは、治療上の選択肢を提供する。 最近の研究では、ケトゲン食は選択的代謝酸化ストレス23を通じて癌細胞の治療応答を増強することが示唆されている。 他の動物研究では、ケトン原性食餌が原発腫瘍の進行を阻害することが支持されている24および全身性metastasis25,26。 炭水化物が豊富な西洋食の慢性摂取は、高いインスリンおよびインスリン様成長因子（IGF-1）レベルをもたらし、腫瘍細胞増殖を促進する27。 さらに、癌細胞は、急速な細胞増殖の要求に応答して、血液中のグルコースへの依存性を増加させることが報告されており、他の研究では、グルコースが腫瘍細胞の増殖に直接的または間接的な影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。 脂肪が豊富な炭水化物制限のケトン食は、乳がんを抑制することが繰り返し報告されています28。 さらに、燃料源として使用されたケトン体は、癌細胞の増殖を抑制することが報告された。 特に、研究者らは、糖尿病および肥満患者の間で乳癌の発生率が高いことを指摘し、低炭水化物食が腫瘍増殖を制限する可能性があることを確認した29。 従って、乳癌の促進の炭水化物の影響を考慮すると、ketogenic食事療法に乳癌を開発する危険を制御するか、または減らす潜在性があります。 他の調査はまたketogenic食事療法が脳腫瘍の処置に特に有用であるかもしれないことを報告しました30,31、脳腫瘍の共通および積極的な形態、glioblastomaのmultiformeの患者は、ketogenic diet32の採用の後で重要な改善を示したので。 進行癌および末期癌における疾患進行に有意な影響を与えないかもしれないが、ケトン食は安全であり、放射線または他の検証された抗癌療法と組 上記の証拠は、最小限の毒性を有する潜在的なアジュバント治療薬としてケトンを探索するために、これらの治療法をさらに調査すべきであることを示唆している。

神経障害

人口の平均余命が増加するにつれて、より多くの高齢者がてんかんや認知症などの神経障害に苦しんでいます35。 最近の知見では、てんかん患者は認知症、特にアルツハイマー病のリスクが高いことが示されています36。 てんかん患者の過度の脳活動は発作を引き起こす。 発作薬はてんかんの一部の患者にのみ有効であり、他の患者は薬に反応したり副作用を経験したりしません。 多くの報告によると、高脂肪、低炭水化物の摂取を伴うケトン食は、治療不可能なてんかんの子供の有意な改善をもたらす。 第一次処置としてketogenic食事療法は半分以上癲癇の捕捉を減らし、不治の小児科のepilepsy37、38のためにこうして世界的に使用されました。 さらに、他の報告では、ケトン食に従う患者におけるてんかんおよび他の神経学的疾患の改善が文書化されている39,40。 興味深いことに、ケトンは、海馬GABA/グルタミン酸比の調節を介して発作および自発的な強直間代発作を防ぐために腸内微生物叢を変化させることが報告された41。

アルツハイマー病は、最も一般的な加齢に関連する神経変性疾患であり、その増加する社会経済的負担のために効果的な治療戦略を必要とする。 炎症、免疫細胞の歪み、老化、および感染によって引き起こされる末梢老化は、アルツハイマー病の発生および進行をさらに促進する42。 この進行性疾患は、脳のもつれとアルツハイマー病の既知のマーカーであり、記憶を損なうと考えられているβ-アミロイド斑の蓄積によって特徴付けられる。 動物実験はβ-HBが可能性としてはアミロイドのプラークを減らすことができこうして、ketogenic食事療法によって血のβ-HBのレベルを増加するメカニズム、KEs さらに、kesまたはMCT油による食事操作の結果としてのケトンレベルの上昇は、いくつかのアルツハイマー病の症状を改善することが示されている43,44,45,46,47。

運動性能に対するケトン食の効果を評価するために、二つのトランスジェニックマウスライン、APP/PS1マウス（アミロイド沈着のモデル）とTg4510マウス（タウ沈着のモデル）を使用した44。 ケトン食を三ヶ月間与えたモデルマウスは，遺伝子型に依存しない対照群よりもロタロッド行動試験において有意に良好な性能を示した。 このデータは、ケトン食がマウスモデルの運動性能を向上させる上で重要な役割を果たす可能性があることを示しています44。

パーキンソン病は、ミトコンドリアの呼吸不全を伴う黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする神経変性疾患である48。 ケトン食は、アルツハイマー病やてんかんについて説明されているように、脳や神経系に対する保護効果のために、パーキンソン病の潜在的な補完的治療法として検討されている。 ケトゲン食は、ラット動物モデルにおける6-ヒドロキシドパミン神経毒性から黒質のニューロンを保護することが示されている48。 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）は、パーキンソン病を連想させるドーパミン作動性神経変性およびミトコンドリア欠損を引き起こす神経毒である。 ＭＰＴＰ誘発マウスＰａｒｋｉｎｓｏｎ病モデルでは，ＭＰＴＰによるドーパミン神経変性はケトン体の注入によって部分的に保護された。 マウスへのβ-HBの注入は、MPTP49によって誘導されるドーパミン神経変性および運動不全に対する部分的な保護を与えた。 したがって、ケトン体の注入または神経損傷から保護され、パーキンソン病の動物モデル48、49の運動機能を改善したケトン食の採用は、パーキンソン病患者のためのそのような治療の可能性のさらなる探査を示唆している。

心血管疾患

肥満は心血管疾患に関連しており、インスリン抵抗性などの代謝合併症を引き起こす50。 Ketogenic食事療法は純粋なカロリーの制限か低脂肪の食事療法より効果的に重量を減らすために報告されました51、52、53。 減量に加えて、ketogenic食事療法はトリグリセリド、LDLのコレステロールおよび血ブドウ糖のレベルを減らし、HDLのcholesterol52、54のレベルを増加します。 もう一つの利点はこのタイプの食事療法が個人がより少なく空腹に感じるのを助け、ケトーシスの抑制的な効果はまた個人がより少ないカロリーを消費するのを助けることができることです55。 低炭水化物のケトン食は体重を減らしたり維持したりするために行われることが多いが、ケトン食の長期摂取はインスリン感受性を低下させ、グルコース耐容性を損なうため、このタイプの食事への長期暴露による代謝効果は議論の余地がある56。 これらの結果はすぐに肥満の影響を逆転させることができます。 従って、断続的なketogenic食事療法は肥満の減少で有効であると考慮されます。

グルコース不耐性および2型糖尿病を含むメタボリックシンドロームは、老化と関連している57。 Ketogenic食事療法はタイプ1およびタイプ2の糖尿病を持つ患者のglycemic制御そして糖尿病性の複雑化を改善するために示されていました。 これらの患者は、ケトンを摂取し、体重を減らし、トリグリセリドと血圧を下げることによって、糖尿病薬を止めたり減らしたりすることができました58,59,60。 ラットでは、8週間のketogenic食事療法の維持は周辺インシュリンおよび損なわれたブドウ糖の許容に感受性を減らしました;但し、ketogenic食事療法の後の正常な したがって、ケトゲン食の長期維持はグルコース恒常性に悪影響を及ぼすが、この効果はケトゲン食の中止時に急速に逆転することができる56。 したがって、ケトン体、具体的にはβ-HBの直接消費は、代謝症候群を制御するためのより効率的な方法であると仮定することができる。

高齢者にも一般的な非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、および肥満と密接に関連しています。 NAFLDの個人に肝内トリグリセリドの超過分があります。 Ketogenic食事療法はカロリーのrestriction61と比較されるNAFLDの主題の肝のトリグリセリドをかなり減らし、別のレポートはketogenic食事療法62、63を採用した患者のNAFLDの改善を示

β-HBの分子標的

ケトン食の利点は、科学的支持を高めることによってよく理解されています。 単なる代謝産物以上のものであるため、β-HBは、多くの代謝疾患に影響を与える様々なシグナル伝達イベントを誘発し、制御する能力を有する。 しかし、分子レベルでは幅広い標的を有しており、主な分子標的はNLRP3インフラマソーム、RNA結合タンパク質、Gタンパク質共役受容体である（図。 3). さらに、β-HBは、DNAおよびヒストンを標的とすることができるエピジェネティック修飾剤としても同定されている。 例えば、β-HBは、多くのタンパク質脱アセチラーゼ（HDACs）およびβ-ヒドロキシブチリル化調節因子の内因性阻害剤である（図。 3)、エピジェネティックな調節機構の新しいタイプです。 したがって、β-HB代謝とエピジェネティクスとの関連性の明確な理解は、病理学的条件の様々な改善のための新しい薬理学的介入を開発する方法を提

β-HBは、直接または間接的に異なる細胞小器官の多くの細胞タンパク質と相互作用します。 β-HBは、原形質膜中の二つのGpcr FFAR3およびHCAR2に対するアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。 β-HBはHnrnp A1に直接結合し、Oct4mRNAの安定性を調節する。 β-HBは、NRLP3インフラマソーム形成またはその活性の阻害を介して炎症を抑制する。 具体的には、β-HBはまた、核タンパク質を調節する。 β-HBはまたβ-hydroxybutyrylationによってヒストンおよびp53を調整するHDACの抑制剤です。

ヒストンデアセチラーゼ

空腹時またはカロリー制限によるβ-HBの増加は、サーチュインとも呼ばれるクラスIヒストンデアセチラーゼ（HDACS）（HDAC1、2、3、および8）の阻害を介してマウスにおけるグローバルヒストンアセチル化をもたらした64、65. Β-HBによるHDACsの阻害は、酸化ストレス耐性因子をコードするFoxo3AおよびMT2遺伝子の発現をアップレギュレート65。 さらに，β-Ｈ ｂは，ｈｄａｃ阻害によりミクログリアプロセスの収縮と抑うつ様挙動を防止した。 ミクログリアにおけるβ-HB誘導分岐とAkt活性化は、ミクログリア66における神経炎症のさらなる減少で、その結果、HDAC活性を廃止しました。 酪酸は、腸内で産生される短鎖カルボン酸である。 最近の研究では、構造的および機能的に類似した酪酸がΒ-HBよりもHDACをより効果的に阻害することが報告されている。 げっ歯類モデルでは、酪酸を補給すると、代謝的に重要な遺伝子の発現が誘導され、エネルギー消費量の増加に関連したインスリン感受性を改善することができる67。 これにはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1-α(PGC1-α)、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1B(Cpt1B)、ミトコンドリアサーチュイン、スーパーオキシドジスムターゼ2(SOD2)、カタラーゼ68が含まれる。

gタンパク質共役受容体

β-HBはヒドロキシカルボン酸受容体2（HCA2）に直接結合することが報告されている。 HCA2は0.7mm69の半分最高の有効な集中(EC50)のニコチン酸のための受容器の高類縁G蛋白質共役受容器(GPCR)です。 HCA2の選択的アゴニストであるGSK256073は、2型糖尿病における脂肪分解およびグルコースの阻害を介してFFAレベルを低下させる70として、β-HBはまた、hca2アゴニストとしての作用を介してffaおよびグルコースレベルを低下させ、アテローム性活性を阻害する。

HCA2の発現は脂肪細胞に限定されるものではなく、好中球および常在マクロファージ、ならびに脳にも発現する。

HCA2の発現は、脂肪細胞に限定されないが、好中球および常在マクロファージにも発現する。 脳卒中モデルでは、この効果がHCA2-/−マウスで失われるので、hca2はβ−HBおよびケトゲン食の神経保護効果に必要であることが同定された。 さらに、hca2のケトゲン食誘導活性化は、虚血性脳への非炎症性マクロファージ浸潤を介して神経保護シグナルを送達することが知られている。 β-HBは、そのHCA2アゴニスト活性を介して、単球とマクロファージはシクロオキシゲナーゼ1（COX1）と造血PGD2シンターゼ71によるプロスタグランジンD2（PGD2）産生に依存しているように、神経保護表現型を誘導した。 機械的には、単球およびマクロファージによって放出されたPGD2は、炎症を解決し、虚血性脳損傷の重要なプレーヤーであるIkBキナーゼ（IKK）およびNF-κ bを阻害すβ-HBのもう一つの受容体は、代謝恒常性を維持するために体のエネルギー消費を制御するFFA受容体3（FFAR3、GPR41）である。

β-HBの別の受容体は、代謝恒常性を維持 短鎖脂肪酸（Scfa）と飢餓時に肝臓によって産生されるβ-HBによって活性化され、この受容体は、N型カルシウムチャネルを阻害し、その結合Gタンパク質ホスホリパーゼC（PLC）とERKなどのMAPキナーゼのβおよびγサブユニットを含むシグナリングカスケードを介して交感神経ニューロンの活性を調節する。 したがって、この因子は、心拍数の交感神経系制御への影響を介してエネルギー消費を調節する可能性がある。 β-HBは、飢餓状態または糖尿病状態の間にFFAR3を拮抗することによって交感神経系活性を抑制した72。

RNA結合タンパク質

β-HBは、異種核リボヌクレオタンパク質A1（hnRNP A1）、スプライシング因子プロリンおよびグルタミンリッチ（SFPQ）、およびRNA結合タンパク質FUS/TLSを含むいくつかのRNA結合タンパク質に直接結合する。 hnRNP A1は、内皮細胞や平滑筋細胞などの血管細胞におけるβ-HBの支配的な結合パートナーである15。 循環β-HBのアップレギュレーションは、血管細胞の老化を防止することにより、マウスの老化の進行を遅延させます。 さらに、hnRNP A1は、Oct4およびSirt1mrna15、73の安定化を介して細胞老化およびSASPに拮抗した。 さらに、老化性線維芽細胞におけるhnRNP A1またはA2のレベルおよび活性の構成的減少は、典型的には、一次老化マーカーであるp16（Ink4A）アイソフォームのレベ さらに、SFPQおよびFUSは、加齢に伴う神経変性疾患および筋萎縮性側索硬化症とも高度に関連している75,76。

NLRP3

複数の研究では、カロリー制限やケトン食が酸化ストレスや炎症を軽減することが示されているが、β-HBを介した自然免疫応答の影響は未解明のままである77。 β-HBは、K+流出を防止し、カスパーゼ募集ドメイン（ASC）オリゴマー化とスペック形成とアポトーシス関連スペック様タンパク質を減少させることにより、NOD-、LRR-およびピリンドメインcontaining有タンパク質3（NLRP3）インフラマソームの活性化を抑制する78。 興味深いことに、β-HBのキラルエナンチオマーであるS-β-HBは同様の阻害能を示すが、AcAc、酪酸、酢酸などの構造的に関連する分子はNLRP3活性を阻害しない78。 さらに、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害は、β−Ｈ Ｂの標的分子として記載されている脱共役タンパク質−２（ＵＣＰ２）、サーチュイン−２（ＳＩＲＴ２）、ＧＰＣＲ ＦＦＡＲ３、またはＨＣＡＲ２に依存しない。 これらの観察は、カロリー制限またはケトゲン食による炎症の抑制が、NRLP3inflammasome78のβ-HB標的化のアップレギュレーションによって起こることを示している。

β-ヒドロキシブチリル化

β-ヒドロキシブチリル化は、新しいタイプのヒストン修飾であり、活性遺伝子プロモーターに富むエピジェネティックな調節マークとして報告されている79。 ヒストンリジン残基上の四十から四非冗長β-ヒドロキシブチリル化部位は、カロリー制限やケトン食79に関連して多様な遺伝子発現を制御する新しいエピジェネティックな規制マークへの洞察を提供し、ヒトおよびマウス細胞で検証されました。 本研究はまた、β-ヒドロキシブチリル化は、最も広く研究されている腫瘍抑制剤の一つであり、また非常に老化とアポトーシスに関連しているp53の翻訳後修飾の一つであることを確認しました。 p53活性は、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、sumoylation、およびneddylationを含む様々な翻訳後修飾によって細かく調整されることが示されている。 β-ヒドロキシブチリル化は、リジン120、319、および370p53のアセチル化部位で観察される。 Β-ヒドロキシブチリル化はp53のアセチル化と競合するため、カロリー制限やケトン食によるβ-HBの増加はp53のアセチル化を減少させ、p53活性に影響を与える80。 さらに、ヒストン上にβ-ヒドロキシブチリル化が同定され、新しいタイプのクロマチン調節も可能となった。

これらの結果は、β-HBを介したエピジェネティックおよび翻訳後修飾が、遺伝子発現およびシグナル伝達の調節に重要な役割を果たすことを示唆している（Fig. 3, 4). Β-ヒドロキシブチリル化の調節とこのプロセスに関与する酵素は不明であるが、最近の報告では、Sirt3がHDAC81の脱β-ヒドロキシブチリル化に関与する重要な酵素であることが示された。 Β-ヒドロキシブチリル化の標的と調節因子のさらなる特性評価は、カロリー制限とケトン生成食と関連してβ-HBの分子機構を明らかにするための新

β-HBの標的分子および細胞シグナル伝達は、老化および炎症によって加速される老化プロセスに関連している。 β-HBは、HDAC阻害、hnRNP A1を介したOct4発現、およびp53上のβ-ヒドロキシブチリル化を介して老化を遅延させます。 さらに、β-HBはNLRP3阻害またはHCAR2活性化によって炎症を抑制し、老化関連疾患への寄与を減少させる。

Perspectives

代替エネルギー源として作用することに加えて、β-HBはまた、多様な生体分子を標的とすることによ β-HBは、細胞膜を容易に通過し、血管内の体全体を循環し、血液脳関門（BBB）を介して脳に到達することさえできる小さな分子です。 この特徴は、神経学的疾患の治療のための他の既存の薬物よりもβ−Ｈ Ｂに利点を提供する。 さらに、β-HBはまた細胞膜を渡る道を達成し、さまざまな細胞小器官の蛋白質を調整します。 β-HBは、細胞質内のGpcr、核内のヒストン、および細胞質内のHDACs、hnRNP A1、およびp53を含むシグナル伝達因子に影響を与える。 多数の調査はβ-HBが神経変性疾患および老化関連の心循環器疾患を改善することを報告しました。 今日まで、ケトゲン食は、補助治療剤として、癌、代謝症候群、心血管疾患、および神経変性疾患などの疾患の症状を緩和するために使用されてきた。 追加の詳細な研究における検証は、これらの状態のための新しい治療選択肢としてβ-HBを確立するであろう。 さらに、この因子を治療法として使用するには、in vivoでの薬物動態学的研究を介したβ-HBの治療用量の最適化が必要である。 個人差は、カロリー制限やケトン食による最適な循環β-HBレベルの制御を困難にするため、KE投与などの調整可能な治療選択肢を開発する必要があ 循環β-HBの急激な変化はエネルギー恒常性を破壊する可能性があるため、キラルな鏡像異性体s-β-HBは代替エネルギー代謝産物として使用することができないため、治療薬の潜在的な選択肢を提供する可能性がある。 さらに、s-β-HBは生理学的系によって消費されず、循環中のs-β-HBの半減期はβ-HBの半減期よりも長い。 Β-Ｈ ｂは多様で未知の分子機構を介して様々な加齢関連疾患症状および加齢表現型を緩和するため、治療剤としてのβ-Ｈ Ｂおよび／またはｓ-β-ｈ Ｂの評価は高齢化の治療にとって重要なアプローチである。