A.作用機序と一般的な説明

Α2アドレナリン受容体を介した鎮静および抗受容がレビューされている(Maze and Regan,1991;Maze and Tranquilli,1991;Lamont and Tranquilli,2002)。 しかしながら、α２−アドレナリン受容体サブタイプの発現および機能は、種特異的であるように思われ、種間の外挿を困難にする（Ongioco et al., 2000). ３つの異なるヒトα２−アドレナリン受容体サブタイプ遺伝子または相補的ＤＮＡがクローニングされ、ヒト染色体１ ０、４、および２上のそれらの位置に応じて、α２−Ｃ１ ０（以前の薬理学的命名法ではα２ａとしても知られている）、α２−Ｃ４（またはα２ｂ）、およびα２−Ｃ２（またはα２ｃ）と命名された（Ａａｎｔａ ｅ ｔ ａ ｌ．，２ ０ ０ ２，２ ０ ０ ３，２ ０ ０ ４，２ ０ ０ ５）。、1995年）。 関連するα2-アドレナリン受容体サブタイプは、ラット、マウス、ブタ、オポッサム、および魚を含む様々な他の種からクローニングされており、ウシおよび鳥のα2受容体の部分的なcDNA配列が同定されている。 ラットには第四のα2-アドレナリン受容体サブタイプが提案されている（α2d）が、これはラットα2aサブタイプの種ホモログであると考えられている（Aanta et al., 1995). ラットおよびマウスの調査はアルファ2aサブタイプが頭脳で優勢、広く配られることを示しました。 ラット脊髄ではα2aとα2cの両方のサブタイプが同定されており、α2aは広く分布し、α2cは主に後根神経節に限定されている。 しかし、ヒト脊髄では、α2aおよびα2bサブタイプが優勢であり、α2cサブタイプはまばらにしか表されない（MazeおよびFujinaga、2000）。 Lakhlani et al. (1997)は、α2受容体サブタイプを記述するためにマウス”ヒットとラン”遺伝モデルの使用を詳述している;二部技術は、挿入された変異遺伝子で細胞を”ヒット”し、組換えイベントが”実行”することを可能にし、したがって挿入された遺伝子を活性化することからなる。

鎮痛は、脊髄内に位置するα2-アドレナリン受容体の直接活性化と、脳幹内の脊髄上α2-自己受容体（α2-ノルアドレナリン作動性ニューロン上のア 脊髄antinociceptionは、後角のシナプス前α2非ノルアドレナリン作動性ニューロン（ヘテロセプター）がノルエピネフリンまたは外因性α2アゴニストによって活性化されるときに発生します。 Antinociceptionは脊髄の背角のalpha2heteroceptorsと同様、CNS中のalpha2autoreceptorsを両方含みます。 これらのヘテロセプターが活性化されると、Goタンパク質は、神経伝達物質および/または神経ペプチド（例えば、グルタミン酸塩、血管活性腸ペプチド、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、サブスタンスP、およびニューロテンシン）の減少した放出につながる、カルシウム流入の減少を仲介する。 さらに、alpha2-ヘテロセプターは、背角の一次求心性繊維によって標的とされるワイドダイナミックレンジ投影ニューロン上にシナプス後に位置しています。 これらの受容体でのリガンド結合は、Giタンパク質結合カリウムチャネルを介して神経過分極を生成し、湿らせた上昇侵害受容伝達を介してシナプ 脊髄上α２−アゴニスト結合が、脊髄媒介α２−アドレナリン受容体媒介抗受容に間接的に寄与し得るという証拠もある（Ｐｅｒｔｏｖａａｒａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1991).

アルファ2アゴニストは麻酔薬ではありません（この点で種の違いがあるかもしれませんが）、最も厳密な意味での精神安定剤でもありません。 唯一の鎮静剤/鎮痛剤として、α2アゴニストは、任意の用量での有用性が限られている;効果は、高用量の投与は鎮痛を増加させることなく鎮静を延長す それらは、鎮静剤／鎮痛剤として単独で一般的に使用されるか、他の麻酔剤と組み合わせて使用されるか、または抗不安／鎮痛のために非常に低用量で定 最も一般的に使用されるα2アゴニスト、キシラジン、デトミジン、メデトミジン、およびロミフィジンは、オピオイドまたは解離性麻酔薬と組み合わせた場合に最も効果的である（Anesthetic Combinations,Section VIII.B)(Booth,1988b;Kastner,2006;Lamont and Tranquilli,2002)。

感度の顕著な変化は、種間で見られます。 ウシは、ウマまたはイヌよりもキシラジンに対して１ ０倍感受性であるが、イヌと同様にメデトミジンに対して感受性であり、ウマと同様にデトミジンに感受性であると報告されている；ブタは、全てのα２アゴニストに対して非常に耐性である（Ｅｎｇｌａｎｄ ａｎｄ Ｃｌａｒｋｅ，１ ９ ９ ６；Ｈａｌｌ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2001). Α2およびα1受容体の特異性の変化は、観察された臨床的差異のいくつかを説明する可能性がある。 キシラジンに160のalpha2/alpha1の受容器結合の比率があります; 比較して、メデトミジン、デトミジン、およびクロニジンの比率は、それぞれ1,620、260、および220である（Virtanen、1989）。 人間の医療行為でantihyperten siveとして主に使用されるalpha2アゴニストのclonidineは動物で広く調査されました。

吸収速度は、臨床的に使用されるすべてのalpha2アゴニストで同様である。

等能性用量では、個々の薬剤間の差は、主に作用の長さ、鎮静および鎮痛特性、および副作用の程度および意義に存在する。 一般的な心血管副作用には、用量依存性徐脈が含まれる（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｖｉｒｔａｎｅｎ，１ ９ ９ ２；Ｒｕｓｋｏａｈｏ ａｎｄ Ｌｅｐｐａｌｕｏｔｏ，１ ９ ８ ９；Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1994). このメカニズムは、低用量では中枢性の交感神経作用、高用量では末梢性の迷走神経作用を伴う（MacDonald and Virtanen、1992）。 イヌでは第二度房室ブロックが観察されている（Vainio、1989）。 典型的には、末梢アルファ2効果に起因するメデトミジン投与後の血圧の一時的な上昇、およびおそらく中央に媒介される後続の減少がある。 このパターンは、イヌ、クロラロース麻酔ネコ、ペントバルビタール麻酔ラット、および意識性自然発症高血圧（ＳＨＲ）ラットにおいて観察されている（Ｓａｖｏｌａ，１ ９ ８ ９；Ｖａｉｎｉｏ，１ ９ ９ ０；Ｖｅｎｕｇｏｐａｌａｎ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1994). 他のものは、カニクイザルにおける鎮静用量での血圧の変化がないことを報告している（Mann et al.,1991)およびSHRラット(Ruskoaho and Leppäluoto,1989)である。 心拍出量は、全身血管抵抗の増加および心拍数の減少により減少する；これは、肥大性心筋症および左心室流出路閉塞の存在下で有益であり得る（Lamont et al., 2002). 呼吸抑制は可変であり、補助麻酔薬に関連している（麻酔薬の組み合わせ、セクションVIII Bを参照）。 低酸素血症はヒツジで報告されているが、発生率は非常に可変であり、個体または品種関連の要因に依存する（Kastner、2006）。他の一般的な副作用には、インスリン放出の減少、利尿および多尿（GreeneおよびThurmon、1988;Hsu et al。 びｔｈｕｒｍｏｎ，１ ９ ８ ８；Ｈｓｕ，１ ９ ８ ２）；および血栓症（Ｈａｓｋｉｎｓ，１ ９ ９ ２；Ｖｅｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ ６）；アセチルコリン放出の局所的阻害に起因する可能性のある胃腸運動の減少（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｔｈｕｒｍｏｎ，１ ９ ８ ８；Ｈｓｕ，１ ９ ８ ２）；および血栓症（Ｈａｓｋｉｎｓ，１ ９ ９ ２；Ｖｅｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ９ ９）。, 2001); 抗利尿ホルモンの阻害、腎尿細管作用の拮抗作用、および尿排出量の増加をもたらす糸球体濾過の増加（Maze et al. ら、１ ９ ９ ７；Ｍｉｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ １；Ｓａｌｅｈ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ５）；低体温症（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｖｉｒｔａｎｅｎ，１ ９ ９ ２；Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，１ ９ ８ ９；Ｖａｉｎｉｏ，１ ９ ８ ９）；嘔吐、特にネコで、および時折の筋肉のけいれん（Ｖａｉｎｉｏ，１ ９ ８ ９）；ラットでの胃分泌の抑制（Ｓａｖｏｌａ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ ９）；およびラットでの胃分泌の抑制（Ｓａｖｏｌａ ｅ ｔ ａ ｌ．，１ ９ ８ ９）。、1989年）;GH、テストステロン、プロラクチンおよび小胞刺激的なホルモンレベルの一時的な変化を含むホルモン性の変更。

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). 一方、副腎ステロイド形成は、デトミジンで鎮静されたウマでは影響を受けなかった（Raekallio et al. ら、１ ９ ９ １）、ヒトをデクスメデトミジンで鎮静させた（Ｖｅｎｎら、１ ９ ９ １）。 ら、２ ０ ０ １）、およびメデトミジンで鎮静化されたフェレット（Ｍｕｓｔｅｌａ ｐｕｔｏｒｉｕｓ ｆｕｒｏ）（Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2003).