Abstract

La sindrome di Swyer è causata da una differenziazione anormale del sesso durante il periodo embrionale, con conseguente mascolinizzazione intrauterina incompleta e gonadi indifferenziate. L’attuale rapporto sul caso descrive un paziente con sindrome di Swyer associata a disgerminoma gonadico di stadio 3 che è sopravvissuto per 23 anni. All’età di 18 anni, questo paziente ha cercato assistenza per l’amenorrea primaria dal Dipartimento dei servizi ginecologici dell’Ospedale dell’Università di Brasília. Un esame fisico ha rivelato che il paziente era allo stadio 4 di Tanner per quanto riguarda i peli ascellari, i seni e i peli pubici; ha presentato una vagina eutrofica e una piccola cervice. È stata trattata con una combinazione di estrogeni e progestinici per indurre il ciclismo. Circa 4 anni dopo, è stato trovato un tumore complesso e resecato; un’analisi istopatologica ha rivelato che questo tumore era un disgerminoma adnexale destro con affetto peritoneale. Il paziente è stato anche sottoposto a chemioterapia. Il suo follow-up è continuato fino ad oggi, senza segni di recidiva del tumore. In conclusione, questo rapporto descrive un caso estremamente raro in cui la sindrome di Swyer è stata associata a disgerminoma ovarico; rispetto a pazienti simili, il paziente descritto è sopravvissuto per un tempo insolitamente prolungato.

© 2015 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

I disturbi dello sviluppo sessuale (DSD) sono condizioni congenite caratterizzate da sviluppo sessuale cromosomico, gonadico o anatomico atipico . Nel 2006 è stata rilasciata una dichiarazione di consenso che raccomandava l’uso della classificazione DSD per sostituire vari termini che non sono più utilizzati, come pseudohermaphrodite, intersex e sex reversal, tra gli altri . La disgenesi gonadica completa è caratterizzata da un fenotipo femminile, genitali non ambigui, presenza di derivati Mülleriani, disgenesia gonadica e un cariotipo normale . Un tipo di disgenesia gonadica è la sindrome di Swyer, che è una rara causa di DSD con un’incidenza di 1:80.000. Questa sindrome, descritta da Swyer nel 1955, è causata da un errore nella determinazione del sesso durante il corso dell’embriogenesi. I pazienti con sindrome di Swyer presentano una mascolinizzazione incompleta a causa di carenze nella produzione di testosterone e fattori inibenti Mülleriani che provocano il fallimento della progressione gonadica . Le anomalie molecolari e genetiche associate a questa condizione includono mutazioni nei geni ARX, ATRX, CBX2, DHH, DMRT1, GATA4, MAMLD1, MAP3K1, NR0B1 (che si riferisce all’espressione DAX1 e all’ipoplasia surrenalica congenita), NR5A1 (che codifica il fattore steroidogenico 1), SOX9, WNT4, WT1, WWOX, SRY e WNT4. Il gene SRY viene eliminato in circa il 10-15% dei pazienti con sindrome di Swyer e mutato in un ulteriore 10-15% dei pazienti con sindrome di Swyer . La maggior parte dei pazienti con sindrome di Swyer prima consultare un medico in adolescenza per amenorrea primaria e / o l’assenza di caratteristiche sessuali secondarie .

I pazienti con sindrome di Swyer sono normali, alti in altezza e presenti con seni piccoli o non sviluppati, ma normali peli ascellari e pubici. I genitali esterni sono tipici delle femmine, la parte superiore della vagina e i tubi sono normali o di dimensioni ridotte e l’utero è piccolo o rudimentale. Le gonadi sono strisce disgenetiche composte da solo tessuto fibroso; non presentano funzione ormonale, gametogenesi, o qualsiasi struttura che permette loro di essere identificati come ovaie o testicoli, anche se il loro cariotipo è 46,XY. Le gonadi sono ad alto rischio di tumori gonadici, che sono in genere gonadoblastomi e / o disgerminomi . I disgerminomi sono generalmente rari, rappresentando meno del 5% dei tumori ovarici, ma presentano un alto potenziale maligno ; tuttavia, questo tipo di tumore si trova in 1 su 3 individui con sindrome di Swyer . I disgerminomi si presentano tipicamente con dolore addominale (70-80%) e una massa addominale inferiore .

Case Report

Il paziente ha prima cercato assistenza presso il Dipartimento di servizi ginecologici dell’Ospedale dell’Università di Brasília all’età di 18 anni per amenorrea. Ha riferito di aver sperimentato uno scatto di crescita adolescenziale all’età di 11 anni e thelarche all’età di 16 anni, senza alcuna storia personale di malattia. Per quanto riguarda la storia familiare, ha riferito di avere una zia nullipare con lamentele simili che erano state sottoposte a un trattamento farmacologico per indurre le mestruazioni. All’esame fisico, l’altezza del paziente era 1.69 m, e i suoi peli ascellari, seni, e peli pubici erano coerenti con Tanner fase 4. La vagina era eutrofica, con secrezioni fisiologiche. La cervice era piccola, sebbene una vasta area della cervice fosse macchiata positivamente dal test di iodio Schiller; questo risultato indica ipoestrogenismo. I test di laboratorio hanno prodotto i seguenti risultati: livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) di 50 mUI/ml, livelli di ormone luteinizzante (LH) di 68 mUI/ml, livelli di estradiolo <20,00 ng/ml, livelli di triiodotironina di 150,0 ng/dl, livelli di tiroxina (T4) di 8.0 ng / dl, livelli di ormone stimolante la tiroide di 1,4 µIU/ml livelli di prolattina di 13,0 ng / ml e un cariotipo di 46, XY. Al paziente sono stati prescritti estrogeni in combinazione con progestinici. Un’ecografia pelvica (US) è stata eseguita circa 4 anni dopo. Questo US ha rivelato una massa con contorni irregolari, ecogenicità eterogenea e un diametro maggiore di 9,5 cm che ha coinvolto l’utero; questa massa è stata interpretata come un tumore pelvico solido che ha richiesto ulteriori chiarimenti. Il paziente è stato sottoposto ad un’isterectomia totale e ad una salpingo-ooforectomia bilaterale. Le osservazioni perioperatorie hanno rivelato un utero rudimentale, un tubo sinistro non eroso e piccolo, una gonade sinistra con un aspetto simile a una striscia e una grande massa irregolare che includeva l’adnexa destro e l’omento. Un esame istopatologico ha rivelato un tumore adnexale destro che misurava 12 × 7 × 5 cm. Questo tumore aveva una superficie lucida e grumosa ed esibiva una consistenza elastica. Dopo il sezionamento, sono stati osservati più noduli grigiastri; alcuni noduli presentavano cavità cistiche con regioni oro-giallastre. Una porzione del grande omento che misurava 18 cm lungo il suo asse più lungo aveva aderito al tumore. Un campione di liquido peritoneale è risultato positivo alla neoplasia. Il rapporto istopatologico indicava che il tumore era un disgerminoma annessiale destro di stadio 3 (fig. 1, fig. 2).

Il paziente è stato successivamente sottoposto a 12 sedute di chemioterapia. In una recente visita di routine, all’età di 47 anni, il paziente non ha avuto lamentele. Ha riferito che aveva ingerito una dose giornaliera di 0.625 mg di estrogeni coniugati per i precedenti 25 anni e ci ha detto che non voleva cambiare questo trattamento perché si era adattata bene ad esso. I test di densitometria ossea hanno rivelato osteopenia; nessuna anomalia è stata rilevata da US pelvico, mammografia o test di marcatori tumorali.

Discussione

Gli individui con sindrome di Swyer presentano fenotipi femminili e sono tipicamente allevati come ragazze; questi individui sono generalmente diagnosticati nell’adolescenza quando cercano assistenza medica per amenorrea e l’assenza di caratteristiche sessuali secondarie . I suoi seni erano coerenti con lo sviluppo tipico del seno tra gli adolescenti di 11-15 anni. I suoi seni erano coerenti con la fase 4 di Tanner . La sua vagina era normale e la sua cervice era piccola; queste caratteristiche sono in accordo con i tratti tipici dei pazienti con sindrome di Swyer .

I pazienti sospettati di soffrire di sindrome di Swyer vengono prima sottoposti a test di laboratorio per la conferma diagnostica. Questi test includono misurazioni di elettroliti e degli ormoni FSH, LH, prolattina, ormone stimolante la tiroide, T4 libero, globulina legante gli ormoni sessuali, androstenedione, estradiolo e testosterone . Nel caso descritto, i livelli di FSH e LH erano elevati e i livelli di estradiolo erano bassi; questi risultati sono indicativi di ipogonadismo ipogonadotropo, una condizione coerente con le descrizioni della sindrome di Swyer nella letteratura esistente. Di norma, i pazienti con sindrome di Swyer presentano bassi livelli di androgeni e livelli bassi o non rilevabili di precursori di androgeni. Le analisi citogenetiche di questi pazienti rivelano un cariotipo nonmosaico di 46, XY. Inoltre, i pazienti possono essere testati per i livelli di ormone anti-mülleriano e inibina, sebbene questi test non siano obbligatori .

Le diagnosi differenziali dei pazienti con amenorrea primaria dovrebbero considerare varie possibilità, tra cui la sindrome di Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (XX), che è la seconda causa più comune di questa condizione; questa sindrome è caratterizzata da vari gradi di anomalie del dotto mülleriano e un utero rudimentale o assente . Inoltre, deve essere considerata la sindrome da insensibilità agli androgeni completa. I pazienti con questa sindrome, precedentemente nota come sindrome di Morris, sono individui XY con amenorrea primaria e sviluppo normale del seno e vaginale, ma senza utero . Il cariotipo deve essere eseguito in qualsiasi individuo con gonadotropine elevate e ritardo puberale. Le analisi dei profili steroidi urinari sono rilevanti quando si sospetta una carenza di testosterone o cortisolo perché questi profili consentono di distinguere queste condizioni dalla carenza di 5-alfa-reduttasi. Una volta confermata la disgenesi gonadica, devono essere esaminati i marcatori tumorali alfa-fetoproteina, gonadotropina corionica beta-umana, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina; tuttavia, secondo alcuni autori, questi marcatori dovrebbero essere misurati solo nei casi di tumori gonadici . L’US transaddominale è il metodo di imaging diagnostico di prima scelta per lo studio di tali lesioni, con la risonanza magnetica limitata ai casi in cui l’US non riesce a rivelare chiaramente le strutture Mülleriane o le anomalie del tratto urinario . Nel caso descritto nel presente rapporto, i contorni uterini, le dimensioni e l’ecogenicità non erano chiaramente definiti dai primi Stati Uniti; quindi, dato che la risonanza magnetica non era disponibile presso il nostro dipartimento in quel momento, non è stato possibile stabilire se il caso riguardasse il mioma o un tumore annessiale. Le valutazioni del gene NR5A1 sono rilevanti per la consulenza genetica nei casi con una storia familiare rilevante . Nel caso in esame, la storia familiare era indicativa della sindrome di Swyer, ma non ha fornito prove conclusive per questa sindrome.

Nei casi di sindrome di Swyer, dopo il trattamento chirurgico, è indicata la terapia ormonale sostitutiva per indurre la pubertà e lo sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie . La terapia estrogenica deve essere somministrata il più rapidamente possibile per garantire un’adeguata formazione di massa ossea e prevenire riduzioni della densità minerale ossea che portano a osteopenia e osteoporosi. La sostituzione ciclica di estrogeni e progesterone è indicata fino a 50 anni di età, quando la terapia ormonale può essere interrotta . Nel caso descritto in questo rapporto, il trattamento ormonale è iniziato relativamente tardi rispetto alla formazione ossea; questa tempistica potrebbe spiegare la comparsa di osteopenia nel paziente esaminato.

I pazienti con sindrome di Swyer devono essere sottoposti a un intervento chirurgico per la rimozione delle gonadi non appena è stata stabilita la diagnosi a causa del loro alto rischio di tumori come i disgerminomi, che sono il tipo più comune di tumore trovato tra questi pazienti . L’obiettivo di questo intervento è quello di diagnosticare contemporaneamente, stadio e trattare il paziente. Per i pazienti in fase iniziale, la procedura raccomandata è salpingo-ooforectomia unilaterale perché questa chirurgia preserva la fertilità di un paziente . Sfortunatamente, nel caso descritto in questo rapporto, la chirurgia di rimozione delle gonadi è stata eseguita solo dopo che un tumore maligno era progredito in uno stadio avanzato; quindi, era necessaria un’isterectomia. Questo requisito di isterectomia ha rappresentato un sacrificio significativo per il paziente; sebbene l’utero dei pazienti con sindrome di Swyer sia piccolo , queste donne possono rimanere incinte tramite donazione di ovuli. Infatti, diversi casi di gravidanza tra i pazienti con sindrome di Swyer sono stati descritti dal 1988; la prognosi per queste gravidanze è simile alla prognosi per le gravidanze di 46, XX pazienti con insufficienza ovarica . La chemioterapia adiuvante è particolarmente necessaria negli stadi più avanzati della malattia. I disgerminomi sono altamente sensibili alla chemioterapia; pertanto, l’uso della chemioterapia è stato associato a un notevole aumento della sopravvivenza del paziente, in particolare dopo l’introduzione di regimi a base di platino .

I tassi di sopravvivenza dei pazienti con disgenesia gonadica XY e disgerminoma sono simili ai tassi di sopravvivenza degli individui XX con tumori maligni delle cellule germinali ovariche; in entrambi i tipi di pazienti, i tassi di sopravvivenza dipendono in gran parte dallo stadio tumorale . In particolare, i tassi di sopravvivenza sono più bassi tra i pazienti con tumori più avanzati (stadi 2-4; 53,9%) rispetto ai pazienti con tumori allo stadio 1 (96,9%) . I rapporti riguardanti questi pazienti riflettono in gran parte 5 anni di follow-up, ma raramente hanno esaminato la sopravvivenza a 10 anni . Il paziente con sindrome di Swyer con disgerminoma avanzato che è stato descritto in questo rapporto ha mostrato un tempo di sopravvivenza estremamente lungo di 23 anni, senza recidiva della malattia.

In sintesi, l’attuale case report è rilevante perché richiama l’attenzione sulla necessità di sottoporre le donne con amenorrea primaria a un’indagine approfondita per escludere la sindrome di Swyer e altre anomalie cromosomiche associate ad alti tassi di incidenza di tumori gonadici maligni. La diagnosi accurata e precoce di queste anomalie consentirebbe un trattamento conservativo, che può garantire la conservazione della fertilità, ridurre il trauma emotivo e migliorare la sopravvivenza del paziente .

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