La Doppia Terapia Antiaggregante (DAPT)1 studio era uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controlled trial che rispetto trattamento antiaggregante per 30 mesi rispetto a 12 mesi dopo intervento coronarico percutaneo e il posizionamento di uno stent medicati. Dopo posizionamento di stent, i pazienti hanno ricevuto 12 mesi di doppia terapia antiaggregante, composto di aspirina più clopidogrel (Plavix) o prasugrel (Effient) e quindi sono stati randomizzati per il trattamento continuato per ulteriori 18 mesi di doppia terapia antiaggregante (aspirina più clopidogrel o prasugrel) o aspirina più placebo. I ricercatori hanno selezionato gli agenti antipiastrinici ricevuti dai pazienti, con circa due terzi trattati con clopidogrel e un terzo con prasugrel. La sindrome coronarica acuta è stata l’indicazione per lo stent in circa il 46% dei pazienti.
Lo studio DAPT ha mostrato che la terapia antipiastrinica prolungata di 30 mesi con clopidogrel o prasugrel ha ridotto il rischio di trombosi dello stent e attacchi cardiaci, ma ha aumentato il rischio di sanguinamento e il rischio complessivo di morte rispetto al gruppo di 12 mesi. Il più alto tasso di morte era dovuto principalmente a un maggior numero di decessi per cause non cardiovascolari, principalmente cancro e traumi. L ‘ aumento del tasso di mortalità è stato evidente nei pazienti trattati con clopidogrel ma non con prasugrel.
Al fine di studiare i segnali di aumento del rischio di morte e di morte correlata al cancro dallo studio DAPT, la FDA ha valutato lo studio DAPT ed eseguito meta-analisi a livello di prova di altri grandi studi a lungo termine che avevano dati disponibili su tassi di morte, tassi di morte per cancro o tassi di eventi avversi del cancro. Gli studi inclusi nelle meta-analisi hanno avuto un braccio con clopidogrel più aspirina (a lungo termine è stato di 12 mesi o più), un braccio di confronto con aspirina da sola o clopidogrel più aspirina a breve termine (6 mesi o meno) e hanno avuto un follow-up pianificato di almeno un anno. Abbiamo focalizzato la nostra indagine su clopidogrel perché i risultati dello studio DAPT hanno suggerito un aumento del rischio di morte e morte per cancro in quel gruppo; i dati su prasugrel sono anche presentati come contesto per i risultati di clopidogrel.
Studio del segnale di aumento della morte per tutte le cause
Nello studio DAPT, l’uso prolungato di clopidogrel più aspirina è stato associato ad un rischio di morte significativamente aumentato (2,2% per 30 mesi vs 1,5% per 12 mesi), mentre non è stato osservato alcun aumento del rischio per prasugrel più aspirina (1,6% per 30 mesi vs 1,6% per 12 mesi).
La meta-analisi a livello di studio FDA ha incluso 12 studi2-13 (56.799 pazienti) per esplorare l’effetto di clopidogrel sulla mortalità per tutte le cause. L’incidenza di mortalità per tutte le cause è stata del 6,7% per il braccio a lungo termine clopidogrel più aspirina e del 6,6% per il comparatore con conseguente Differenza di rischio Mantel Haenszel (MH RD) = 0,04%, intervallo di confidenza (IC) del 95% (-0,35%, 0,44%).
Una meta-analisi simile che si è concentrata sul sottoinsieme di 9 di questi studi (45.374 pazienti) che ha arruolato pazienti con malattia coronarica o pazienti a rischio di malattia coronarica ha anche suggerito alcuna differenza nel rischio di mortalità per tutte le cause:.
Studio del segnale di aumento del rischio di morte per cancro
Nello studio DAPT, il rischio di cancro riportato come evento avverso non è stato diverso tra i gruppi di 30 mesi (2,4% ) e 12 mesi (2,3%) trattati con clopidogrel quando si consideravano i tumori riportati dopo l’arruolamento (dal mese 0 al 33 dello studio). Abbiamo eseguito diverse analisi dei dati sugli eventi avversi del cancro, inclusi “nuovi” tumori in pazienti senza storia di cancro o una storia di cancro in una posizione diversa dall’evento avverso riportato e dal sito del cancro. Il rischio relativo di cancro per il braccio a 30 mesi rispetto a 12 mesi nel gruppo trattato con clopidogrel variava da 0,95 a 1,2, a seconda dell’analisi. Le analisi del tempo al primo evento avverso oncologico riportato hanno dimostrato un hazard ratio di 1,06, 95% IC (0,80, 1,41) per tutti i tumori e di 0,95, 95% IC (0,70, 1,28) per i nuovi tumori. Analisi simili per il gruppo prasugrel hanno evidenziato rischi relativi di eventi avversi correlati al cancro compresi tra 1,4 e 1,6 e hazard ratio di 1,51, 95% IC (0,97; 2,36) per tutti i tumori e di 1,51, 95% IC (0,96; 2,40) per i nuovi tumori. I modelli dei siti tumorali riportati non hanno suggerito effetti site-specific.
Nonostante non sia aumentato il rischio di eventi avversi correlati al cancro per clopidogrel nel braccio a 30 mesi dello studio DAPT, il rischio di morte correlata al cancro è aumentato rispetto al braccio a 12 mesi (0,7% per 30 mesi contro 0,2% per 12 mesi). Al contrario, per prasugrel c’è stata una tendenza verso un rischio più elevato di eventi avversi tumorali nel braccio a 30 mesi rispetto al braccio a 12 mesi (vedere sopra), ma il rischio di morte per cancro era identico in entrambi i bracci dello studio (0,4% vs 0,4%). Questi risultati sono difficili da conciliare.
Per esplorare il segnale oncologico per clopidogrel in studi clinici diversi dallo studio DAPT, la FDA ha eseguito due meta-analisi a livello di studio. La prima è stata un’analisi di eventi avversi correlati al cancro da quattro studi con informazioni su eventi avversi oncologici2 – 5 (37.835 pazienti) che hanno confrontato l’uso a lungo termine di clopidogrel e aspirina con l’uso di aspirina da sola o clopidogrel a breve termine più aspirina. L’incidenza di eventi avversi oncologici è stata del 4,2% per il clopidogrel a lungo termine più aspirina rispetto al 4,0% per il farmaco di confronto. Non è stata osservata alcuna differenza apparente nell’incidenza di eventi avversi oncologici tra i pazienti trattati a lungo termine con clopidogrel più aspirina e i pazienti di controllo nei quattro studi .
La seconda meta-analisi a livello di studio è stata eseguita per valutare la morte correlata al cancro e ha incluso cinque studi con informazioni sulle morti oncologiche2-6 (40.855 pazienti). L’incidenza di decessi per cancro è stata dello 0,9% per il gruppo a lungo termine clopidogrel più aspirina rispetto all ‘ 1,1% per il gruppo di confronto. Non è stata osservata alcuna differenza apparente nell’incidenza di decessi per cancro tra i gruppi a lungo termine clopidogrel più aspirina e i gruppi di controllo nei cinque studi .
I risultati dello studio DAPT per quanto riguarda gli eventi avversi correlati al cancro (aumento per prasugrel, ma non per clopidogrel) e la morte correlata al cancro (aumento per clopidogrel, ma non per prasugrel) non sono stati osservati nelle nostre analisi di altri studi clinici randomizzati controllati. Le meta-analisi a livello di prova della FDA di altri studi eseguiti per valutare il potenziale segnale da DAPT non suggeriscono un aumento del rischio di eventi avversi del cancro o morte correlata al cancro associata alla terapia a lungo termine con clopidogrel.
Conclusione
Le nostre recensioni non hanno trovato alcuna prova di un effetto dannoso o benefico di clopidogrel sulla mortalità complessiva in una popolazione con, o a rischio di, malattia coronarica, e nessun effetto sul cancro.