Sintesi e secrezione di insulina

L’insulina è una piccola proteina, con un peso molecolare di circa 6000 Dalton. È composto da due catene tenute insieme da legami disolfuro. La figura a destra mostra un modello molecolare di insulina bovina, con la catena A colorata di blu e la catena B più grande di verde. È possibile ottenere un migliore apprezzamento per la struttura dell’insulina manipolando un tale modello da soli.

La sequenza aminoacidica è altamente conservata tra i vertebrati e l’insulina di un mammifero è quasi certamente biologicamente attiva in un altro. Ancora oggi, molti pazienti diabetici sono trattati con insulina estratta dal pancreas di maiale.

Biosintesi dell’insulina

L’insulina viene sintetizzata in quantità significative solo nelle cellule beta del pancreas. L’mRNA di insulina è tradotto come un precursore a catena singola chiamato preproinsulina e la rimozione del suo peptide di segnale durante l’inserimento nel reticolo endoplasmatico genera proinsulina.

La proinsulina è costituita da tre domini: una catena amino-terminale B, una catena carbossi-terminale A e un peptide di collegamento nel mezzo noto come peptide C. All’interno del reticolo endoplasmatico, la proinsulina è esposta a diverse endopeptidasi specifiche che accendono il peptide C, generando così la forma matura di insulina. L’insulina e il peptide C libero sono confezionati nel Golgi in granuli secretori che si accumulano nel citoplasma.

Quando la cellula beta viene opportunamente stimolata, l’insulina viene secreta dalla cellula per esocitosi e si diffonde nel sangue capillare dell’isolotto. Il peptide di C egualmente è secernuto in sangue, ma non ha attività biologica conosciuta.

Controllo della secrezione di insulina

L ‘ insulina viene secreta principalmente in risposta ad elevate concentrazioni ematiche di glucosio. Questo ha senso perché l’insulina è “responsabile” di facilitare l’ingresso di glucosio nelle cellule. Alcuni stimoli neurali (ad es. vista e gusto del cibo) e l’aumento delle concentrazioni ematiche di altre molecole di carburante, inclusi aminoacidi e acidi grassi, promuovono anche la secrezione di insulina.

La nostra comprensione dei meccanismi alla base della secrezione di insulina rimane alquanto frammentaria. Tuttavia, alcune caratteristiche di questo processo sono state chiaramente e ripetutamente dimostrate, ottenendo il seguente modello:

• Il glucosio viene trasportato nella cellula beta per diffusione facilitata attraverso un trasportatore di glucosio; concentrazioni elevate di glucosio nel liquido extracellulare portano a concentrazioni elevate di glucosio all’interno della cellula beta.
• Concentrazioni elevate di glucosio all’interno della cellula beta alla fine portano alla depolarizzazione della membrana e ad un afflusso di calcio extracellulare. Si ritiene che il conseguente aumento del calcio intracellulare sia uno dei fattori scatenanti primari dell’esocitosi dei granuli secretori contenenti insulina. I meccanismi con cui livelli elevati di glucosio all’interno della cellula beta causano la depolarizzazione non sono chiaramente stabiliti, ma sembra derivare dal metabolismo del glucosio e di altre molecole di combustibile all’interno della cellula, forse percepito come un’alterazione del rapporto ATP:ADP e trasdotto in alterazioni della conduttanza di membrana.
• L’aumento dei livelli di glucosio all’interno delle cellule beta sembra anche attivare vie indipendenti dal calcio che partecipano alla secrezione di insulina.

La stimolazione del rilascio di insulina è facilmente osservata negli animali interi o nelle persone. La normale concentrazione di glucosio nel sangue a digiuno nell’uomo e nella maggior parte dei mammiferi è compresa tra 80 e 90 mg per 100 ml, associata a livelli molto bassi di secrezione di insulina.

La figura a destra raffigura gli effetti sulla secrezione di insulina quando viene infuso abbastanza glucosio per mantenere i livelli ematici da due a tre volte il livello di digiuno per un’ora. Quasi immediatamente dopo l’inizio dell’infusione, i livelli di insulina plasmatica aumentano drasticamente. Questo aumento iniziale è dovuto alla secrezione di insulina preformata, che è presto significativamente esaurita. L’aumento secondario dell’insulina riflette la notevole quantità di insulina appena sintetizzata che viene rilasciata immediatamente. Chiaramente, il glucosio elevato non solo simula la secrezione di insulina, ma anche la trascrizione del gene dell’insulina e la traduzione del suo mRNA.

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