L’organo più grande del corpo potrebbe sembrare a malapena più della carta da imballaggio cellulare, ma la pelle ha ruoli che vanno dalla difesa dei microrganismi alla regolazione della temperatura corporea. Ha anche un notevole difetto: la pelle gravemente danneggiata può guarire, ma non può rigenerarsi. Invece, forma cicatrici. Questi segni non sono solo difetti estetici. Il tessuto cicatriziale può inibire il movimento di una persona e, poiché manca delle ghiandole sudoripare, impedisce al corpo di raffreddarsi. Anche se le cicatrici sembrano essere più spessa della pelle normale, il tessuto è in realtà più debole.

Le cicatrici sembrano essere una parte inevitabile dell’essere umano. Ma tre decenni fa, è diventato chiaro che i pazienti più giovani non cicatrice. Quando Michael Harrison, un chirurgo pediatrico dell’Università della California, San Francisco, iniziò a eseguire i primi interventi chirurgici sui feti, notò qualcosa di curioso sui bambini sopravvissuti. Le incisioni che aveva fatto in loro nel grembo materno sembravano guarire senza cicatrici.

Harrison chiese a Michael Longaker, un ricercatore post-dottorato nel suo laboratorio, di indagare sul fenomeno. Longaker era scettico. Poiché il suo capo era l’unico medico che stava eseguendo interventi chirurgici fetali, dice: “La mia prima reazione è stata:” Accidenti, non sembra un grosso problema sanitario perché sei l’unico a fare ferite.”Ma non ci volle molto per Longaker per capire le potenziali implicazioni: decifrando ciò che spinge questo in utero healing, potrebbe scoprire modi per sollecitare la guarigione senza cicatrici al di fuori dell’utero. ” Il mio riluttante un anno in laboratorio è diventato quattro”, dice Longaker. “Sono diventato ossessionato dalle cicatrici.”

Longaker, ora un chirurgo plastico con un focus sulla medicina rigenerativa presso la Stanford University in California, non ha ancora svelato completamente il mistero. Né hanno altri ricercatori. Sebbene molti studi abbiano fornito informazioni preziose su come si verificano le cicatrici, hanno prodotto pochi trattamenti clinicamente utili. ” C’è stato qualche miglioramento”, afferma Stephen Badylak, vice direttore del McGowan Institute for Regenerative Medicine presso l’Università di Pittsburgh in Pennsylvania. Ma è ancora lontano dalle aspettative sollevate dall’hype del lavoro iniziato negli 1980.

Tuttavia, molti ricercatori sono cautamente ottimisti sul fatto che una migliore comprensione dei meccanismi che portano alla cicatrizzazione aprirà la strada a strategie innovative per ridurre la formazione di tessuto cicatriziale. A settembre, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato il primo trattamento per coinvolgere una pelle “spray-on” e numerosi altri prodotti per la guarigione della pelle sono in studi clinici. Il campo della rigenerazione della pelle si sta muovendo in una direzione diversa, dice Badylak. Piuttosto che crescere la pelle in capsule di Petri in laboratorio, e poi trapiantarlo sulle persone, i ricercatori stanno usando il corpo come un bioreattore e incoraggiando la pelle a fare quello che ha fatto durante lo sviluppo fetale — rigenerare. Vogliono saperne di più su come cicatrici si verifica, così come come potrebbe essere fermato.

Vantaggio evolutivo

Taglia la pelle e sanguina. E poi guarirà. Inizialmente, si forma un coagulo per mantenere il flusso sanguigno, che dà il via a una massiccia risposta infiammatoria. Le cellule immunitarie inondano la regione per eliminare batteri e detriti, mentre le cellule chiamate cheratinociti nello strato esterno della pelle si dividono rapidamente in una corsa per chiudere la ferita e prevenire l’infezione. Successivamente, la ferita inizia a riempirsi. Le cellule a forma di fuso note come fibroblasti migrano verso l’area danneggiata e sfornano collagene e altre proteine che forniscono struttura al tessuto. Entro tre settimane dalla lesione, la ferita è guarita.

Ma una guarigione così rapida ha un grosso svantaggio. Queste riparazioni rapide spesso provocano cicatrici, in particolare quando la ferita è profonda. Nella pelle sana, le fibre di collagene formano un reticolo. Ma durante la guarigione delle ferite, i fibroblasti depongono le fibre di collagene parallele l’una all’altra, creando un tessuto rigido e debole. Questo perché l’evoluzione ha selezionato la velocità rispetto alla perfezione: prima della scoperta degli antibiotici, la guarigione lenta avrebbe probabilmente significato l’acquisizione di un’infezione o l’esperienza di sanguinamento prolungato. ” È davvero una questione di sopravvivenza rispetto all’estetica”, afferma Jeff Biernaskie, biologo delle cellule staminali presso l’Università di Calgary in Alberta, Canada.

Quando tali riparazioni alla pelle sono piccole, non pongono molto di un problema. Ma le grandi cicatrici possono cambiare la vita. Tessuto cicatriziale ” non ha l’allungamento e la mobilità e la gamma di movimento che la pelle normale fa,” dice Angela Gibson, un chirurgo ustione che studia la guarigione delle ferite presso l’Università del Wisconsin School of Medicine and Public Health a Madison. Ciò può essere particolarmente problematico quando le cicatrici coprono le articolazioni. Immagina, dice Gibson, di non essere in grado di tenere una forchetta o di alzare le braccia per lavare i capelli.

Ma le cicatrici potrebbero non essere inevitabili. La pelle fetale inizia a cicatrizzare solo tardi nella gestazione, il che suggerisce che la pelle umana possiede almeno alcune capacità rigenerative. Tutti i ricercatori devono fare è capire come sbloccarli.

Fantastici fibroblasti

Le ferite fetali non sono le uniche ferite resistenti alle cicatrici. Thomas Leung, dermatologo presso la Perelman School of Medicine presso l’Università della Pennsylvania a Philadelphia, ha notato che le persone anziane spesso sviluppano cicatrici più sottili rispetto agli adulti più giovani. Per capire perché, Leung si rivolse ai topi. Lui e i suoi colleghi hanno confrontato la guarigione delle ferite nei topi giovani e vecchi perforando i fori nelle orecchie dei roditori1. Negli animali di un mese, tali ferite guarivano con una cicatrice spessa e non si chiudevano mai completamente — simili ai buchi degli orecchini nelle persone, dice Leung. Nei topi di 18 mesi, che sono approssimativamente equivalenti alle persone di 65 anni, la guarigione ha richiesto più tempo, ma i fori si sono chiusi completamente e con meno cicatrici. Le stesse osservazioni tenute per le ferite sul dorso dei topi.

Leung e i suoi colleghi si chiedevano se un componente del sangue di giovani topi promuovesse la formazione di cicatrici. Per testare l’idea, hanno unito topi vecchi e giovani, dando loro un sistema circolatorio condiviso attraverso una tecnica chirurgica chiamata parabiosi. Il team ha scoperto che l’esposizione al sangue di animali giovani ha causato ferite in topi anziani a scar1. Ulteriori esperimenti hanno rivelato il probabile colpevole: Cxcl12, un gene che codifica una proteina chiamata fattore derivato dalle cellule stromali 1 (SDF1). Quando la squadra ha eliminato SDF1, anche le ferite negli animali giovani sono guarite con cicatrici minime. Questa scoperta suggerisce un percorso verso la guarigione delle ferite senza cicatrici nelle persone: sopprimere l’attività di CXCL12.

In effetti, c’è già un farmaco sul mercato che interferisce con il percorso SDF1 — plerixafor. Il farmaco viene utilizzato per mobilitare le cellule staminali dal midollo osseo in persone con determinati tipi di cancro. Leung ei suoi colleghi sperano di verificare se plerixafor può ridurre al minimo la ricorrenza di cheloidi-spessore, cicatrici sollevate che tendono a continuare a crescere — in uno studio clinico. Il team sta anche esaminando come SDF1 promuove la formazione iniziale della cicatrice.

Cicatrici è un processo complesso, e SDF1 è solo una parte della storia. I fibroblasti sono un altro giocatore importante. Queste cellule sono state a lungo accusate di tessuto cicatriziale. ” Abbiamo avuto questa ipotesi che i fibroblasti sono tutti uguali”, dice Biernaskie. Ma la ricerca negli ultimi cinque anni ha rivelato che i fibroblasti comprendono un gruppo eterogeneo di cellule e che alcuni sembrano avere un ruolo più grande nella formazione della cicatrice rispetto ad altri.

Nel 2015, Longaker ei suoi colleghi hanno condotto un inventario dei fibroblasti sulla pelle della schiena di un muro2. Quando hanno creato una ferita sulla schiena, hanno scoperto che solo uno dei due lignaggi di fibroblasti che esprimono la proteina homeobox engrailed — 1-era responsabile della formazione della maggior parte del tessuto cicatriziale. E quando il team ha disabilitato quelle cellule nei topi, le ferite sono guarite più lentamente ma hanno anche formato meno tessuto cicatriziale, simile a quello che è successo nei topi privi di SDF1. Longaker pensa che se lui e altri ricercatori possono trovare un modo per identificare e bloccare gli stessi fibroblasti nelle persone, potrebbe essere possibile richiedere la guarigione delle ferite per seguire un percorso più rigenerativo. “Sarei deluso se non stiamo facendo qualcosa di simile negli esseri umani nei prossimi cinque o sette anni”, dice.

Sebbene alcuni fibroblasti siano chiari driver della formazione della cicatrice, altre ricerche suggeriscono che i fibroblasti contribuiscono anche alla guarigione rigenerativa. Circa un decennio fa, George Cotsarelis, un dermatologo presso la Perelman School of Medicine, ei suoi colleghi stavano cercando di sviluppare un modello murino per capire il ruolo delle cellule staminali nei follicoli piliferi. Gli scienziati avevano a lungo pensato che quando un follicolo pilifero adulto è perso, è andato per sempre. Ma poi la squadra ha notato qualcosa di strano: quando hanno fatto una grande ferita sul retro di un topo geneticamente normale, i capelli si sono rimpiccioliti nel mezzo della ferita3.

Ancora più stranamente, la pelle intorno ai follicoli piliferi sembrava essere normale e uno strato di grasso si formava sotto — qualcosa che di solito non si verifica sotto il tessuto cicatriziale. Nel 2017, un team guidato da Cotsarelis ha mostrato nei topi che i nuovi follicoli piliferi secernono fattori di crescita chiamati proteine morfogenetiche ossee (BMPs)che possono trasformare i fibroblasti in cellule adipose4. ” La parte davvero interessante”, dice Costarelis, è che”una volta che si ottiene un follicolo pilifero, si normalizza la pelle”.

I fibroblasti umani sembrano anche in grado di fare il salto dal fibroblasto al grasso. Quando il team ha preso tali cellule da una cicatrice cheloide e le ha esposte a un BMP, o le ha posizionate vicino a un follicolo pilifero secernente BMP, anche loro si sono trasformate in cellule adipose. Questi risultati suggeriscono che potrebbe essere possibile spingere la pelle ferita verso la rigenerazione piuttosto che la formazione di cicatrici. Ma tradurre il lavoro in un protocollo di trattamento pone notevoli difficoltà, Cotsarelis dice. La rigenerazione della pelle richiederà che i segnali giusti siano consegnati al momento giusto e alla giusta dose. Ad esempio,” Quando si formano i follicoli piliferi, la loro spaziatura è determinata dai gradienti dei fattori di crescita”, dice. Alterare quei gradienti, anche leggermente, potrebbe alterare il modello del follicolo o persino la funzione. ” La precisione è davvero necessaria”, dice.

Un modello più perfetto

I topi in cui viene eseguita la maggior parte delle ricerche sulla guarigione delle ferite differiscono dalle persone in modi importanti. La loro pelle è sciolta, mentre quella degli umani è stretta. Inoltre, le ferite del topo guariscono per contrazione: tali ferite si uniscono piuttosto che riempire. ” Non capisco come si possa anche cominciare a pensare di poter testare qualcosa lì e poi tradurlo agli esseri umani”, dice Gibson.

Alla ricerca di un modello migliore, nel 2009, Ashley Seifert, una biologa dello sviluppo e della rigenerazione presso l’Università del Kentucky a Lexington, si è recata in Kenya e ha iniziato a studiare topi spinosi africani (Acomys kempi e Acomys percivali) — specie con un meccanismo di difesa unico. Poiché la loro pelle si strappa facilmente, questi topi possono sfuggire alle fauci dei predatori. Seifert si aspettava di scoprire che tali topi avevano processi rapidi di riparazione della ferita o modi per prevenire l’infezione. Ma quello che lui ei suoi colleghi hanno trovato era molto più intrigante: le ferite del topo spinoso guariscono relativamente cicatrice libera5.

Il topo spinoso è uno dei pochi modelli di rigenerazione della pelle dei mammiferi. Ma tali topi forniscono un quadro comparativo. Seifert può perforare un foro nell’orecchio di un topo spinoso, che rigenera, e un altro nell’orecchio di un topo da laboratorio convenzionale, che non lo fa, e quindi valutare come il processo di guarigione differisce. La sua squadra sta ora iniziando a definire queste differenze.

Alcuni sembrano coinvolgere il sistema immunitario. I ricercatori tendono a vedere l’infiammazione come un ostacolo alla guarigione rigenerativa. Di conseguenza, la differenza tra la formazione di cicatrici negli adulti e il feto potrebbe essere che gli adulti montano una forte risposta infiammatoria dopo l’infortunio, mentre un feto non lo fa. Ma una connessione tra infiammazione e rigenerazione è stata difficile da stabilire. Gli sforzi per prevenire la formazione di cicatrici sopprimendo l’infiammazione non sono svaniti, dice Seifert. E lui ei suoi colleghi hanno scoperto, almeno nei topi spinosi, che l’infiammazione non preclude la guarigione rigenerativa. In natura, questi topi montano una forte risposta infiammatoria ma riescono ancora a rigenerare la pelle.

“Sappiamo che troppa infiammazione è cattiva. E sappiamo che nessuna infiammazione non è utile neanche”, dice Seifert. In 2017, lui ei suoi colleghi hanno dimostrato che i macrofagi, le cellule immunitarie che sono un orchestratore chiave dell’infiammazione che è tipicamente associata a cicatrici, sono necessari anche per la guarigione rigenerativa in mice6 spinoso. Ora, il team sta cercando di determinare quali fattori potrebbero spingere i macrofagi e altre cellule immunitarie lontano dai percorsi cicatriziali e verso la rigenerazione.

Un mammifero molto più grande — la renna (Rangifer tarandus) — sta anche fornendo informazioni sul potenziale rigenerativo della pelle. Sia gli animali maschi che le femmine spuntano nuove corna ogni anno. Il velluto lanuginoso che copre le corna mentre crescono è notevolmente simile alla pelle umana-spessa con vasi sanguigni, follicoli piliferi e ghiandole sebacee. Ma differisce in un modo importante. ” Se avvolgiamo il velluto, si rigenera perfettamente”, dice Biernaskie. “È davvero un modello bello e potente per la guarigione della pelle.”

Quella capacità di rigenerazione sembra essere inerente al velluto. Biernaskie ei suoi colleghi stanno ora confrontando i cambiamenti nell’espressione genica durante la guarigione delle ferite in due aree anatomiche di pelle di renna sulla schiena, che non si rigenera, e antler velvet, che lo fa. Sperano che il confronto li aiuti a capire meglio i segnali che spingono velvet a rigenerarsi, e forse li portano a trattamenti che promuovono la rigenerazione e prevengono le cicatrici. ” Potremmo iniziare a sviluppare cocktail di farmaci in cui potremmo imitare quei segnali”, dice Biernaskie.

Bench to bedside

La rigenerazione della pelle è ancora un obiettivo lontano, ma diverse aziende stanno lavorando per portare sul mercato terapie di guarigione delle ferite. Il sistema spray-on skin approvato dalla Food and Drug Administration all’inizio di quest’anno, e commercializzato come ReCell dalla società biotecnologica Avita Medical di Valencia, in California, è un esempio di un successo precoce.

Per preparare il trattamento, i chirurghi rimuovono un pezzo di pelle delle dimensioni di un francobollo dal paziente e lo spengono con un enzima che libera le cellule componenti della pelle: fibroblasti, cheratinociti e melanociti produttori di pigmenti. Queste cellule vengono poi caricate in una siringa nozzled e spruzzate sulla ferita del paziente. Le persone con ustioni che richiedono innesti cutanei in genere ricevono pezzi di pelle che vengono raccolti da parti inalterate del loro corpo. Chirurghi prendono solo gli strati superiori della pelle per creare questi innesti, che sono noti come innesti split-spessore. Uno studio clinico ha dimostrato che nelle persone con ustioni di secondo grado, che colpiscono gli strati epidermici e dermici della pelle, la terapia ReCell funziona così come gli innesti convenzionali, ma richiede molto meno pelle donatore7. Sebbene gli innesti a spessore diviso possano essere tagliati in una rete che copre un’area di circa tre volte la loro dimensione, ReCell può trattare ferite cutanee che sono 80 volte più grandi del pezzo di pelle del donatore. ReCell può anche essere combinato con innesti a maglie per trattare ustioni più profonde.

Gibson sta testando un trattamento alternativo per le ustioni, un sostituto della pelle chiamato StrataGraft. Comprende due strati di collagene: uno strato inferiore che viene seminato con fibroblasti umani e uno strato superiore che viene seminato con cellule che danno origine ai cheratinociti. La terapia ha avuto origine presso l’Università del Wisconsin, ma è ora in fase di sviluppo da Mallinckrodt Pharmaceuticals a Staines-upon-Thames, Regno Unito. Uno dei primi studi clinici su StrataGraft, pubblicato nel 2011, ha dimostrato che non induceva una risposta immunitaria acuta8, e il sostituto è ora in fase di test in uno studio di fase III.

Tali terapie potrebbero essere un vantaggio per le persone con ustioni. Altre aziende stanno lavorando su trattamenti per le ferite difficili da guarire, come le ulcere nelle persone con diabete o piaghe da decubito. ” La dimensione del mercato è semplicemente gigantesca”, dice Badylak. Ma l’obiettivo principale di questi trattamenti è quello di promuovere una migliore guarigione, piuttosto che per sollecitare la pelle a rigenerarsi. Il raggiungimento di quel prossimo passo – guarigione senza cicatrici-è “un compito arduo da riempire”, Gibson dice. Tuttavia, è ottimista sul fatto che se i medici che curano le ferite della pelle collaborano strettamente con i ricercatori che stanno lavorando per capire le cicatrici, il problema può essere risolto. “Questo è quando la scienza andrà avanti”, dice.